НКХ3-1
| НКХ3-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NKX3-1 , BAPX2, NKX3, NKX3.1, NKX3A, NK3 гомеобокс 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 602041 ; МГИ : 97352 ; Гомологен : 4494 ; Генные карты : NKX3-1 ; ОМА : NKX3-1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гомеобоксный белок Nkx-3.1 , также известный как NKX3-1, NKX3, BAPX2, NKX3A и NKX3.1, представляет собой белок , который у человека кодируется NKX3-1 геном , расположенным на хромосоме 8p. [5] NKX3-1 — ген- супрессор опухоли предстательной железы .
NKX3-1 представляет собой андроген -регулируемый, специфичный для простаты гомеобоксный ген, экспрессия которого преимущественно локализована в эпителии предстательной железы. Он действует как фактор транскрипции , который играет решающую роль в развитии простаты и подавлении опухоли. Это негативный регулятор роста эпителиальных клеток в ткани предстательной железы. гомеобокса NKX3-1 Белок кодируется NKX3-1 геном . [5]
Функция
[ редактировать ]Гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор NKX3A является предполагаемым супрессором опухоли простаты, который экспрессируется в значительной степени простатоспецифичным и андроген-регулируемым образом. Потеря экспрессии белка NKX3A является частой находкой при карциноме предстательной железы человека и интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. [6]
Ген
[ редактировать ]У человека ген NKX3-1 расположен на хромосоме 8p21.2 с 4 экзонами. [7] Хромосома 8p представляет собой область, о которой часто сообщается о потере гетерозиготности (LOH), связанной с дедифференцировкой тканей и потерей чувствительности к андрогенам во время прогрессирования рака простаты . Сообщается, что LOH наблюдается в 12–89% случаев интраэпителиальной неоплазии предстательной железы (ПИН) высокой степени злокачественности и в 35–86% аденокарцином простаты. Видно, что частота потери гетерозиготности по хромосоме 8p увеличивается с увеличением степени и стадии рака предстательной железы. [8]
Структура
[ редактировать ]NKX3-1 содержит два экзона, кодирующие белок из 234 аминокислот, включая гомеодомен. 234 аминокислоты имеют массу 35-38 кДа. Присутствуют один N-концевой домен, один гомеодомен и один С-концевой домен. Наблюдаемое взаимодействие между NKX3-1 и сывороточным фактором ответа (SRF) указывает на то, что во взаимодействии участвуют аминоконцевые домены. Синергическая активация транскрипции требует как взаимодействий на множественных межбелковых границах, так и взаимодействий белок-ДНК. Это указывает на то, что один из механизмов NKX3-1-зависимой активации транскрипции в эпителии предстательной железы требует комбинаторных взаимодействий с другими факторами, экспрессируемыми внутри этих клеток. [9]
В 2000 году полноразмерная кДНК NKX3-1 была получена из библиотеки кДНК простаты человека. Коркмаз и др. [10] идентифицировали 3 варианта сплайсинга с делециями в N-концевой области, а также вариант в положении 137 в гомеобоксном домене. Экспрессию NKX3-1 визуализировали с помощью флуоресцентной микроскопии с использованием GFP-NKX3-1 в ядре.
Функция
[ редактировать ]Экспрессия NKX3-1 действует как фактор транскрипции, который, как было обнаружено, играет основную роль в развитии простаты и подавлении опухоли. Потеря экспрессии NKX3-1 часто наблюдается при онкогенезе предстательной железы и, как считается, является результатом потери аллелей, метилирования и посттранскрипционного молчания. [11] Экспрессия NKX3-1 наблюдается в эпителии предстательной железы, семенниках, мочеточниках и слизистых железах легочных бронхов.
NKX3-1 связывается с ДНК, подавляя транскрипцию, а также взаимодействует с факторами транскрипции, такими как фактор ответа сыворотки, для усиления активации транскрипции. Ван и др. [12] продемонстрировали, что NKX3-1 маркирует популяцию стволовых клеток, которая функционирует во время регенерации простаты. Генетическая маркировка линий продемонстрировала, что редкие клетки просвета, которые экспрессируют NKX3-1 в отсутствие тестикулярных андрогенов, являются бипотенциальными и могут самообновляться in vivo. Анализы трансплантации отдельных клеток показали, что устойчивые к кастрации клетки, экспрессирующие NKX3-1 (CARN), могут восстанавливать протоки простаты в почечных трансплантатах. Функциональные анализы мутантных мышей NKX3-1 при серийной регенерации простаты показали, что NKX3-1 необходим для поддержания стволовых клеток. Более того, целенаправленное удаление гена PTEN в CARN привело к быстрому образованию карциномы после андроген-опосредованной регенерации. Это указывает на то, что CARN представляют собой новую популяцию люминальных стволовых клеток, которая является эффективной мишенью для онкогенной трансформации при раке простаты.
Также было обнаружено, что он важен для плюрипотентности стволовых клеток с использованием факторов Яманаки . [13]
Регулирование
[ редактировать ]В 2010 г. было показано, что NKX3-1 контролируется ERG и ESE3 как напрямую, так и посредством индукции EZH2 (группа Polycomb pcg). [14]
Открытие
[ редактировать ]Используя метод случайного секвенирования кДНК, He et al. [15] клонировали новый специфичный для простаты ген, который кодировал белок, содержащий гомеобокс. Ген, который они символизировали NKX3-1, кодировал полипептид из 234 аминокислот, имеющий наибольшую гомологию с геном NK3 дрозофилы. Нозерн-блот-анализ показал, что NKX3.1 имеет уникальный характер ограниченной тканевой экспрессии: мРНК присутствует в изобилии в предстательной железе, более низкие уровни в семенниках и отсутствуют во всех других протестированных тканях. Экспрессия белка NKX3-1 была обнаружена в гормонально-чувствительной, андроген-позитивной линии клеток рака простаты, но отсутствовала в линиях клеток рака простаты, отрицательных по андрогенным рецепторам, а также в других клеточных линиях различного происхождения. Связь между андрогенной стимуляцией и NKX3-1 была обнаружена при использовании линии андрогензависимой карциномы. Исследователи предположили, что ген NKX3-1 играет роль в андроген-зависимой дифференцировке ткани предстательной железы, а также в потере дифференцировки во время прогрессирования рака простаты.
Роль в болезни
[ редактировать ]Рак простаты является наиболее часто диагностируемым раком у американских мужчин и второй по значимости причиной смертности от рака. [16] Рак предстательной железы преимущественно встречается в периферической зоне простаты человека, при этом менее 10% случаев обнаруживаются в центральной зоне. Заболевание развивается в результате временной и пространственной утраты базального эпителиального компартмента, а также повышенной пролиферации и дедифференцировки люминальных (секреторных) эпителиальных клеток. Рак простаты обычно встречается у мужчин старше 60 лет, и его заболеваемость увеличивается с возрастом.
NKX3-1 играет важную роль в нормальном развитии предстательной железы мышей. Потеря функции NKX3-1 приводит к дефектам секреции белка простаты, а также к морфогенезу протоков. Потеря функции также способствует канцерогенезу простаты.
Кроме того, иммуногистохимия с использованием антител против NKX3-1 обеспечивает чувствительный и специфичный метод диагностики метастатической аденокарциномы предстательной железы в отдаленных местах. [17]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что NKX3-1 взаимодействует с SPDEF . [18]
Было показано, что стабильность белка NKX3-1 регулируется фосфорилированием. [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000167034 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022061 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б He WW, Sciavolino PJ, Wing J, Augustus M, Hudson P, Meissner PS, Curtis RT, Shell BK, Bostwick DG, Tindall DJ, Gelmann EP, Abate-Shen C, Carter KC (июль 1997 г.). «Новый человеческий простатоспецифичный, андроген-регулируемый гомеобоксный ген (NKX3.1), который картируется с 8p21, областью, которая часто удаляется при раке простаты» . Геномика . 43 (1): 69–77. дои : 10.1006/geno.1997.4715 . ПМИД 9226374 .
- ^ «Ген Энтрез: NKX3-1, связанный с транскрипционным фактором NK3, локус 1 (дрозофила)» .
- ^ «NCBI — Диагностика заблокированной ошибки WWW» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Гурель Б., Али Т.З., Монтгомери Э.А., Бегум С., Хикс Дж., Гоггинс М., Эберхарт К.Г., Кларк Д.П., Биберих С.Дж., Эпштейн Дж.И., Де Марзо А.М. (август 2010 г.). «NKX3.1 как маркер простатического происхождения при метастатических опухолях» . Американский журнал хирургической патологии . 34 (8): 1097–1105. дои : 10.1097/PAS.0b013e3181e6cbf3 . ПМК 3072223 . ПМИД 20588175 .
- ^ Чжан Ю, Филлмор Р.А., Циммер ВЕ (март 2008 г.). «Структурный и функциональный анализ доменов, опосредующих взаимодействие между гомологом волынки, Nkx3.1 и фактором ответа сыворотки». Экспериментальная биология и медицина . 233 (3): 297–309. дои : 10.3181/0709-RM-236 . ПМИД 18296735 . S2CID 9377426 .
- ^ Коркмаз К.С., Коркмаз К.Г., Рагнхильдствейт Е, Кизилдаг С., Претлоу Т.Г., Саатчиоглу Ф (декабрь 2000 г.). «Полноразмерная последовательность кДНК и геномная организация человеческого NKX3A - альтернативные формы и регуляция как андрогенами, так и эстрогенами». Джин . 260 (1–2): 25–36. дои : 10.1016/S0378-1119(00)00453-4 . ПМИД 11137288 .
- ^ Абате-Шен С., Шен М.М., Гельманн Э. (июль 2008 г.). «Интеграция дифференциации и рака: гомеобоксный ген Nkx3.1 в органогенезе и канцерогенезе простаты» . Дифференциация; Исследования биологического разнообразия . 76 (6): 717–727. дои : 10.1111/j.1432-0436.2008.00292.x . ПМЦ 3683569 . ПМИД 18557759 .
- ^ Ван X, Круитхоф-де Хулио М., Экономидес К.Д., Уокер Д., Ю Х., Халили М.В., Ху Ю.П., Прайс С.М., Абате-Шен С., Шен М.М. (сентябрь 2009 г.). «Люминальные эпителиальные стволовые клетки, которые являются клеткой происхождения рака простаты» . Природа . 461 (7263): 495–500. Бибкод : 2009Natur.461..495W . дои : 10.1038/nature08361 . ПМЦ 2800362 . ПМИД 19741607 .
- ^ «Исследователи идентифицируют белок, необходимый для создания стволовых клеток» . 9 сентября 2013 г.
- ^ Кундерфранко П., Мелло-Гранд М., Канжеми Р., Пеллини С., Менса А., Альбертини В., Малек А., Чиорино Г., Катапано К.В., Карбоне Г.М. (2010). «Факторы транскрипции ETS контролируют транскрипцию EZH2 и эпигенетическое молчание гена-супрессора опухоли Nkx3.1 при раке простаты» . ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10547. Бибкод : 2010PLoSO...510547K . дои : 10.1371/journal.pone.0010547 . ПМЦ 2866657 . ПМИД 20479932 .
- ^ He WW, Sciavolino PJ, Wing J, Augustus M, Hudson P, Meissner PS, Curtis RT, Shell BK, Bostwick DG, Tindall DJ, Gelmann EP, Abate-Shen C, Carter KC (июль 1997 г.). «Новый человеческий простатоспецифичный, андроген-регулируемый гомеобоксный ген (NKX3.1), который картируется с 8p21, областью, которая часто удаляется при раке простаты» . Геномика . 43 (1): 69–77. дои : 10.1006/geno.1997.4715 . ПМИД 9226374 .
- ^ «Рак простаты | Информация и обзор рака простаты» . www.cancer.org .
- ^ Чуанг А.Ю., ДеМарзо А.М., Велтри Р.В., Шарма Р.Б., Биберих С.Дж., Эпштейн Дж.И. (август 2007 г.). «Иммуногистохимическая дифференциация рака предстательной железы высокой степени злокачественности от уротелиального рака». Американский журнал хирургической патологии . 31 (8): 1246–1255. дои : 10.1097/PAS.0b013e31802f5d33 . ПМИД 17667550 . S2CID 11535862 .
- ^ Чен Х., Нанди А.К., Ли Икс, Биберих С.Дж. (январь 2002 г.). «NKX-3.1 взаимодействует с Ets-фактором простаты и регулирует активность промотора PSA» . Исследования рака . 62 (2): 338–40. ПМИД 11809674 .
- ^ Падманабхан А., Госк Э.Б., Биберих С.Дж. (май 2013 г.). «Стабилизация специфического для простаты супрессора опухоли NKX3.1 онкогенной протеинкиназой Pim-1 в клетках рака простаты». Журнал клеточной биохимии . 114 (5): 1050–7. дои : 10.1002/jcb.24444 . ПМИД 23129228 . S2CID 29814674 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шен М.М., Абате-Шен С. (декабрь 2003 г.). «Роль гомеобоксного гена Nkx3.1 в органогенезе и канцерогенезе простаты». Динамика развития . 228 (4): 767–78. дои : 10.1002/dvdy.10397 . PMID 14648854 . S2CID 6303940 .
- Абдулкадир С.А. (ноябрь 2005 г.). «Механизмы онкогенеза простаты: роль факторов транскрипции Nkx3.1 и Egr1». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1059 (1): 33–40. Бибкод : 2005NYASA1059...33A . дои : 10.1196/анналы.1339.018 . ПМИД 16382041 . S2CID 6774788 .
- Фоллер Х.Дж., Огастус М., Мадике В., Бова Г.С., Картер К.К., Гельманн Э.П. (октябрь 1997 г.). «Кодирующая область NKX3.1, специфического для простаты гомеобоксного гена на 8p21, не мутирует при раке простаты человека». Исследования рака . 57 (20): 4455–9. ПМИД 9377551 .
- Прескотт Дж.Л., Блок Л., Тиндалл DJ (апрель 1998 г.). «Выделение и андрогенная регуляция кДНК гомеобокса человека, NKX3.1». Простата . 35 (1): 71–80. doi : 10.1002/(SICI)1097-0045(19980401)35:1<71::AID-PROS10>3.0.CO;2-H . ПМИД 9537602 . S2CID 22993115 .
- Чхве С.И., Ким Ю.Х., Квон Х.Дж., Ким Ю. (ноябрь 1999 г.). «Гомеодоменный белок NK-3 привлекает Граучо и комплекс гистондеацетилазы для подавления транскрипции» . Журнал биологической химии . 274 (47): 33194–7. дои : 10.1074/jbc.274.47.33194 . ПМИД 10559189 .
- Карсон Дж.А., Филлмор Р.А., Шварц Р.Дж., Циммер В.Е. (декабрь 2000 г.). «Промотор гена гамма-актина гладких мышц является молекулярной мишенью для гомолога мышиной волынки, mNkx3-1, и сывороточного фактора ответа» . Журнал биологической химии . 275 (50): 39061–72. дои : 10.1074/jbc.M006532200 . ПМИД 10993896 .
- Боуэн С., Бубендорф Л., Фёллер Х.Дж., Слэк Р., Вилли Н., Заутер Г., Гассер Т.К., Койвисто П., Лак Э.Э., Кононен Дж., Каллиониеми О.П., Гельманн Э.П. (ноябрь 2000 г.). «Потеря экспрессии NKX3.1 при раке простаты человека коррелирует с прогрессированием опухоли». Исследования рака . 60 (21): 6111–5. ПМИД 11085535 .
- Коркмаз К.С., Коркмаз К.Г., Рагнхильдствейт Е, Кизилдаг С., Претлоу Т.Г., Саатчиоглу Ф (декабрь 2000 г.). «Полноразмерная последовательность кДНК и геномная организация человеческого NKX3A - альтернативные формы и регуляция как андрогенами, так и эстрогенами». Джин . 260 (1–2): 25–36. дои : 10.1016/S0378-1119(00)00453-4 . ПМИД 11137288 .
- Чен Х., Нанди А.К., Ли Икс, Биберих С.Дж. (январь 2002 г.). «NKX-3.1 взаимодействует с фактором Ets, полученным из простаты, и регулирует активность промотора PSA». Исследования рака . 62 (2): 338–40. ПМИД 11809674 .
- Филмор Р.А., Дин Д.А., Циммер МЫ (2003). «Ген гладкомышечного гамма-актина в эпителии простаты чувствителен к андрогенам» . Экспрессия генов . 10 (5–6): 201–11. doi : 10.3727/000000002783992424 (неактивен 6 апреля 2024 г.). ПМЦ 5977519 . ПМИД 12450213 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ) - Гельманн Е.П., Боуэн С., Бубендорф Л. (май 2003 г.). «Экспрессия NKX3.1 в нормальных и злокачественных тканях». Простата . 55 (2): 111–7. дои : 10.1002/pros.10210 . ПМИД 12661036 . S2CID 24920337 .
- Скотхайм Р.И., Коркмаз К.С., Клокк Т.И., Абелер В.М., Коркмаз К.Г., Несланд Дж.М., Фоссо С.Д., Лоте Р.А., Саатчиоглу Ф. (декабрь 2003 г.). «Экспрессия NKX3.1 теряется в опухолях зародышевых клеток яичек» . Американский журнал патологии . 163 (6): 2149–54. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63571-7 . ЧВК 1892359 . ПМИД 14633588 .
- Коркмаз К.Г., Коркмаз К.С., Манола Дж., Си З., Рисберг Б., Даниэльсен Х., Кунг Дж., Селлерс В.Р., Лода М., Саатчиоглу Ф (сентябрь 2004 г.). «Анализ андрогенно-регулируемого гомеобоксного гена NKX3.1 во время канцерогенеза простаты». Журнал урологии . 172 (3): 1134–9. дои : 10.1097/01.ju.0000136526.78535.b8 . ПМИД 15311057 .
- Чен Х, Биберих CJ (январь 2005 г.). «Структурный и функциональный анализ доменов, опосредующих взаимодействие между NKX-3.1 и PDEF». Журнал клеточной биохимии . 94 (1): 168–77. дои : 10.1002/jcb.20297 . ПМИД 15523673 . S2CID 46494570 .
- Линд Г.Е., Скотхайм Р.И., Фрага М.Ф., Абелер В.М., Энрике Р., Саатчиоглу Ф., Эстеллер М., Тейшейра М.Р., Лоте Р.А. (февраль 2005 г.). «Потеря экспрессии NKX3.1 при раке яичек и простаты не вызвана гиперметилированием промотора» . Молекулярный рак . 4 (1): 8. дои : 10.1186/1476-4598-4-8 . ПМК 548671 . ПМИД 15691383 .
- Асатиани Э., Хуанг В.Х., Ван А., Родригес Ортнер Э., Кавалли Л.Р., Хаддад Б.Р., Гельманн Э.П. (февраль 2005 г.). «Делекция, метилирование и экспрессия гена-супрессора NKX3.1 при первичном раке простаты человека» . Исследования рака . 65 (4): 1164–73. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2688 . ПМИД 15734999 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- NKX3-1+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .