Рев-Эрба бета
| НР1Д2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NR1D2 , BD73, EAR-1R, RVR, член 2 группы D подсемейства ядерных рецепторов 1, REVERBB, REVERBbeta | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 602304 ; МГИ : 2449205 ; Гомологен : 3763 ; Генные карты : NR1D2 ; ОМА : NR1D2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Rev-Erb бета (Rev-Erbβ) , также известный как член 2 группы D подсемейства 1 ядерных рецепторов (NR1D2), является членом Rev-Erb семейства белков . Rev-Erbβ, как и Rev-Erbα , принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов транскрипционных факторов и может модулировать экспрессию генов посредством связывания с промоторами генов. [5] Вместе с Rev-Erbα Rev-Erbβ действует как основной регулятор циркадных часов . Эти два белка частично избыточны. [6] Текущие исследования показывают, что Rev-Erbβ менее важен для поддержания циркадных часов, чем Rev-Erbα; Нокаутные исследования Rev-Erbα приводят к значительным нарушениям циркадных ритмов, но в случае Rev-Erbβ того же не обнаружено. Компенсация Rev-Erbβ за Rev-Erbα варьируется в разных тканях, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения отдельной роли Rev-Erbβ. [7]
Этот ген экспрессируется в центральной и периферической нервной системе , селезенке , отростках нижней челюсти и островках крови . Rev-Erbβ играет важную роль в проведении индуктивных сигналов, помогая контролировать дифференцирующиеся нейроны . [5]
Открытие
[ редактировать ]Rev-Erbβ был открыт в 1994 г., когда Б. Дюма с соавт. выделил его кДНК , назвав новый рецептор BD73. [5] Название Rev-Erbβ было придумано несколько месяцев спустя в статье Евы Энмарк, Томми Кайну, Маркку Тапио Пелто-Хуикко и Яна Оке Густавссона, где они выделили Rev-Erb альфа- кДНК в мозге крысы. [8]
Новая изоформа Rev-Erbβ, названная Rev-Erbβ 2, была обнаружена с использованием кДНК крысы несколько месяцев спустя, в 1995 году, Н. Джамбиаджи и его коллегами. [7] Они обнаружили, что он идентичен Rev-Erbβ 1, за исключением того, что белок Rev-Erbβ 1 на 195 аминокислот длиннее, чем Rev-Erbβ 2. Однако дальнейшие исследования показали, что обнаруженная кДНК Rev-Erbβ 2 , вероятно, была сплайсинговым вариантом. гена Nr1d2, возникшего в результате альтернативного сплайсинга и использования другого сайта полиаденилирования .
Генетика и эволюция
[ редактировать ]У млекопитающих ген NR1D2 (член 2 группы D подсемейства ядерных рецепторов 1) кодирует белок Rev-Erbβ. В отличие от NR1D1 , цепь, противоположная NR1D2, не имеет каких-либо значимых рамок считывания, и ген расположен на передней цепи хромосомы 3. [9] Несмотря на разное расположение, гены NR1D1 и NR1D2 в высокой степени гомологичны и являются паралогами внутри генома . [5] У человека сам ген NR1D2 содержит 10 экзонов, которые образуют 5 вариантов сплайсинга ( NR1D2-201 - NR1D2-205 ) с длиной от 5231 пары оснований ( NR1D2-201 ) до 600 пар оснований ( NR1D2-204 ). Однако только NR1D2-201 производит функциональный белок. У млекопитающих NR1D2 (Rev-Erbβ) экспрессируется по всему телу и имеет высокую экспрессию в нескольких тканях, включая мозг , печень , скелетные мышцы и жировую ткань . [9]
Сравнение последовательности NR1D2 человека с другими видами указывает на высокий уровень консервативности у животных: обнаружено 472 ортолога, в том числе у мышей , кур , ящериц и рыбок данио . Подобно NR1D1 , это предполагает, что NR1D2 присутствовал у самого недавнего общего предка животных . NR1D2 имеет только один паралог У человека — ген NR1D1 , который расположен на хромосоме 17, но он тесно связан с другими членами семейства ядерных рецепторов и функционально связан с другими генами ядерных рецепторов, такими как бета-рецептор тиреоидного гормона ( THRB). ), дельта-рецептор, активирующий пролифератор пероксисом ( PPARD ), и бета-рецептор ретиноевой кислоты ( RARB ). Анализ сцепления показывает, что NR1D2 и THRB тесно связаны из-за близости на хромосоме 3 и что они оба связаны с RARB . В сочетании со связью между локусом NR1D1/THRA и геном RARA это позволяет предположить, что эти два кластера генов возникли в результате дупликации. [10]
Структура
[ редактировать ]
Ген NR1D2 человека продуцирует белковый продукт (REV-ERBβ) из 579 аминокислот . Rev-Erbβ подобен Rev-Erbα как по структуре, так и по механизму репрессии транскрипции . Как и Rev-Erbα, Rev-Erbβ имеет 3 основных функциональных домена, которые являются общими для белков ядерных рецепторов, включая ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD) на С-конце , которые высоко консервативны в Ортологи Rev-Erb и N-концевой домен, который позволяет модулировать активность. [11]
Как и Rev-Erbα, Rev-Erbβ может связываться с двумя классами элементов ответа ДНК через свой DBD, который содержит два цинковых пальца типа C4. [12] Эти два класса включают последовательность ДНК, обычно называемую RORE из-за ее взаимодействия с активатором транскрипции, орфанным рецептором, связанным с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), и элементом прямого повтора 2 RORE, известным как RevDR2. [13] Белки Rev-Erb уникальны среди других ядерных рецепторов тем, что они не имеют спирали на С-конце, которая необходима для рекрутирования и активации коактиватора ядерными рецепторами через их LBD. Вместо этого Rev-Erbs могут подавлять транскрипцию в виде мономера посредством конкурентного связывания с отдельными элементами RORE, предотвращая связывание конститутивного активатора транскрипции ROR, или в виде гомодимера посредством связывания с сайтами RevDR2. [14] Rev-Erb Гомодимер необходим для его взаимодействия с ко-репрессором ядерного рецептора (NCoR) или, в более слабой степени, с медиатором молчания ретиноидных и тироидных рецепторов (SMRT). Взаимодействие с NCoR стабилизируется взаимодействием с гемом , который связывает [ нужны разъяснения ] в лигандсвязывающий карман Rev-Erb. Rev-Erbβ претерпевает конформационные изменения при образовании комплекса с гемом, поскольку его структура показывает, что спирали 3,7 и 11 перемещаются, увеличивая лигандсвязывающий карман для размещения гема . Репрессия белками Rev-Erb также требует взаимодействия деацетилазы гистонов 3 класса I (HDAC3) с NCoR, что приводит к репрессии генов посредством деацетилирования гистонов. [12]
Функция
[ редактировать ]Циркадный осциллятор
[ редактировать ]Rev-Erbβ связывается с геномными Rev-Erbα сайтами связывания , которые имеют суточный профиль, идентичный или подобный Rev-Erbα. Этот белок также помогает поддерживать синхронизацию и регуляцию метаболических генов , а также защищает функционирование системы при отсутствии Rev-Erbα. Rev-Erbβ компенсирует потерю функции из-за метаболического расстройства в случае потери Rev-Erbα. Печень и метаболические процессы все еще могут работать , когда Rev-Erbα отсутствует и присутствует Rev-Erbβ. Потеря Rev-Erbα и Rev-Erbβ приводит к аритмии клеток. [15]
Когда Rev-Erbβ отсутствует, могут произойти значительные изменения в метаболической активности с радикальными последствиями. Например:
- Дефицит Rev-Erbβ вызывает резкое различие в совместном формировании циркадных сетей экспрессии генов, в то время как экспрессия генов основных часов остается колебательной .
- Отсутствие ни Rev-Erbα, ни Rev-Erbβ не влияет на ритмы экспрессии основных часовых генов, но влияет на другие ритмически экспрессируемые выходные гены.
- Дефицит Rev-Erbβ не меняет циркадные ритмы экспрессии PER2 . [15]
Метаболизм
[ редактировать ]Rev-Erbβ играет роль в блокировании трансактивации орфанного рецептора-α, связанного с ретиноевой кислотой (RORα). RORα участвует в регуляции липопротеинов холестерина , липидном гомеостазе и воспалении . Rev-Erbβ и RORα экспрессируются в схожих тканях, таких как скелетные мышцы . Они имеют схожие паттерны экспрессии, гены-мишени и родственные последовательности в скелетных мышцах. нескольких генов, участвующих в абсорбции липидов Rev-Erbβ вызывает снижение экспрессии . Rev-Erbβ контролирует липидный и энергетический гомеостаз в скелетных мышцах . Rev-Erbβ может быть полезен при терапевтическом лечении дислипидемии и регуляции мышечного роста. [16]
Rev-Erbβ также является геном, регулируемым циркадными ритмами; его мРНК демонстрирует ритмическую экспрессию in vivo и в синхронизированных с сывороткой клеточных культурах. Однако в настоящее время неизвестно, в какой степени Rev-Erbβ способствует колебаниям основных циркадных часов. Однако было показано, что гем подавляет генов печени экспрессию глюконеогенных и выход глюкозы через родственный рецептор Rev-Erbα, который опосредует репрессию генов. Rev-Erba Следовательно, рецептор обнаруживает гем и тем самым координирует клеточные часы, глюкозы гомеостаз и энергетический метаболизм . [17]
Rev-Erbβ играет роль в скелетных мышц биогенезе митохондрий . Первоначально считалось, что Rev-Erbβ функционально дублирует Rev-Erbα, но недавние результаты доказывают, что существуют тонкие различия. Rev-Erbβ Лиганды могут использоваться при лечении метаболических нарушений, таких как метаболический синдром . Он контролирует метаболизм и энергию скелетных мышц , что может быть полезно при лечении. [18]
Ген Rev-Erbβ способствует последующей регуляции генов тактового выхода путем генерации специфических KO- мутантов . До сих пор неизвестны все функции Rev-Erbβ в основных циркадных часах и чем именно они отличаются от Rev-Erbα.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000174738 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021775 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д Дюма Б., Хардинг Х.П., Чой Х.С., Леманн К.А., Чанг М., Лазар М.А., Мур Д.Д. (август 1994 г.). «Новый осиротевший член суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, тесно связанный с Рев-Эрбом» . Молекулярная эндокринология . 8 (8): 996–1005. дои : 10.1210/mend.8.8.7997240 . ПМИД 7997240 .
- ^ Ко Ю.С., Мур Д.Д. (апрель 1999 г.). «Связь генов рецепторов ядерных гормонов NR1D2, THRB и RARB: свидетельства древней крупномасштабной дупликации». Геномика . 57 (2): 289–92. дои : 10.1006/geno.1998.5683 . ПМИД 10198169 .
- ^ Jump up to: а б Джамбиаджи Н., Кассия Р., Петропулос I, Часть D, Черегини С., Закин М.М., Очоа А. (декабрь 1995 г.). «Rev-erb бета 2, новая изоформа семейства сиротских ядерных рецепторов Rev-erb». Международная биохимия и молекулярная биология . 37 (6): 1091–1102. ПМИД 8747539 .
- ^ Энмарк Э., Кайну Т., Пелто-Хуикко М., Густафссон Дж.А. (октябрь 1994 г.). «Идентификация нового члена суперсемейства ядерных рецепторов, тесно связанного с Rev-ErbA». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 204 (1): 49–56. дои : 10.1006/bbrc.1994.2424 . ПМИД 7945391 .
- ^ Jump up to: а б Йейтс А.Д., Ачутан П., Аканни В., Аллен Дж., Аллен Дж., Альварес-Харрета Дж. и др. (январь 2020 г.). «Ансамбль 2020» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (Д1): Д682–Д688. дои : 10.1093/nar/gkz966 . ПМК 7145704 . ПМИД 31691826 .
- ^ Беррис Т.П. (июль 2008 г.). «Ядерные гормональные рецепторы гема: REV-ERBalpha и REV-ERBbeta являются лиганд-регулируемыми компонентами часов млекопитающих» . Молекулярная эндокринология . 22 (7): 1509–20. дои : 10.1210/me.2007-0519 . ПМК 5419435 . ПМИД 18218725 .
- ^ У Э.Дж., Чон Д.Г., Лим М.И., Джун Ким С., Ким К.Дж., Юн СМ и др. (октябрь 2007 г.). «Структурное понимание конститутивной репрессивной функции ядерного рецептора Rev-erbbeta». Журнал молекулярной биологии . 373 (3): 735–44. дои : 10.1016/j.jmb.2007.08.037 . ПМИД 17870090 .
- ^ Jump up to: а б Парди К.И., Сюй X, Рейнкинг Дж., Шуец А., Донг А., Лю С. и др. (февраль 2009 г.). «Структурная основа газозависимой транскрипции рецептором ядерного гормона человека REV-ERBbeta» . ПЛОС Биология . 7 (2): е43. дои : 10.1371/journal.pbio.1000043 . ПМЦ 2652392 . ПМИД 19243223 .
- ^ «Ген NR1D1 | Белок NR1D1 | Антитело NR1D1» . Генные карты . Проверено 06 мая 2021 г.
- ^ Чжао К., Хорасанизаде С., Миёши Ю., Лазар М.А., Растинеджад Ф. (май 1998 г.). «Структурные элементы комплекса орфанный ядерный рецептор-ДНК» . Молекулярная клетка . 1 (6): 849–61. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80084-2 . ПМИД 9660968 .
- ^ Jump up to: а б Багге А., Фенг Д., Эверетт Л.Дж., Бриггс Э.Р., Малликан С.Э., Ван Ф. и др. (апрель 2012 г.). «Rev-erbα и Rev-erbβ координально защищают циркадные часы и нормальную метаболическую функцию» . Гены и развитие . 26 (7): 657–67. дои : 10.1101/gad.186858.112 . ПМЦ 3323877 . ПМИД 22474260 .
- ^ Jump up to: а б Икеда Р., Цучия Ю., Койке Н., Умемура Ю., Инокава Х., Оно Р. и др. (июль 2019 г.). «REV-ERBα и REV-ERBβ действуют как ключевые факторы, регулирующие циркадный ритм млекопитающих» . Научные отчеты . 9 (1): 10171. Бибкод : 2019НатСР...910171И . дои : 10.1038/s41598-019-46656-0 . ПМК 6629614 . ПМИД 31308426 .
- ^ Рамакришнан С.Н., Лау П., Берк Л.Дж., Маскат Дж.Е. (март 2005 г.). «Rev-erbbeta регулирует экспрессию генов, участвующих в абсорбции липидов в клетках скелетных мышц: доказательства перекрестных взаимодействий между сиротскими ядерными рецепторами и миокинами» . Журнал биологической химии . 280 (10): 8651–9. дои : 10.1074/jbc.M413949200 . ПМИД 15623503 .
- ^ Инь Л., Ву Н., Кертин Дж.К., Катанани М., Швергольд Н.Р., Рид Р.А. и др. (декабрь 2007 г.). «Ревербальфа, гемовый сенсор, который координирует метаболические и циркадные пути» . Наука . 318 (5857): 1786–9. Бибкод : 2007Sci...318.1786Y . дои : 10.1126/science.1150179 . ПМИД 18006707 . S2CID 84073753 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Рамакришнан С.Н., Лау П., Кроутер Л.М., Клисби М.Е., Миллард С., Леонг Г.М., Куни Дж.Дж., Маскат Г.Е. (октябрь 2009 г.). «Rev-erb beta регулирует промотор Srebp-1c и экспрессию мРНК в клетках скелетных мышц» (PDF) . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 388 (4): 654–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.08.045 . ПМИД 19682428 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- NR1D2+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
