✖


Jump to content

Митохондриальный биогенез

Митохондриальный биогенез — это процесс, посредством которого клетки увеличивают митохондрий . количество [1] [2] Впервые он был описан Джоном Холлоши в 1960-х годах, когда было обнаружено, что тренировки на физическую выносливость вызывают более высокий уровень содержания митохондрий, что приводит к большему поглощению глюкозы мышцами. [3] Биогенез митохондрий активируется множеством различных сигналов во время клеточного стресса или в ответ на стимулы окружающей среды, такие как аэробные упражнения . [1] [2] [4]

Фон

[ редактировать ]

Способность митохондрии к самовоспроизведению уходит корнями в ее эволюционную историю. Принято считать, что митохондрии происходят от клеток, сформировавших эндосимбиотические отношения с α-протобактериями ; у них есть собственный геном для репликации. [5] Однако недавние данные свидетельствуют о том, что митохондрии могли возникнуть без симбиоза. [6] Митохондрия является ключевым регулятором метаболической активности клетки, а также важной органеллой как в производстве, так и в деградации свободных радикалов. [7] Предполагается, что более высокое число копий митохондрий (или более высокая митохондриальная масса) защищает клетку.

Митохондрии образуются в результате транскрипции и трансляции генов как в ядерном, так и в митохондриальном геноме . Большая часть митохондриального белка происходит из ядерного генома, тогда как митохондриальный геном кодирует части цепи переноса электронов наряду с митохондриальными рРНК и тРНК . Митохондриальный биогенез увеличивает количество метаболических ферментов гликолиза, окислительного фосфорилирования и, в конечном итоге, увеличивает метаболическую способность митохондрий. Однако в зависимости от доступных энергетических субстратов и окислительно-восстановительного состояния клетки клетка может увеличивать или уменьшать количество и размер митохондрий. [8] Крайне важно, что количество и морфология митохондрий варьируются в зависимости от типа клеток и требований, специфичных для контекста, при этом баланс между слиянием / делением митохондрий регулирует распределение, морфологию и функцию митохондрий. [9] [8]

Импорт белка

[ редактировать ]
Митохондриальные белки, кодируемые ядерным геномом, должны быть нацелены и надлежащим образом транспортированы в митохондрии.

Поскольку большая часть митохондриального белка поступает из ядерного генома, белки необходимо правильно нацеливать и транспортировать в митохондрии для выполнения своих функций. [8] [10] [11] Сначала мРНК транслируется в цитозоле клетки. [10] [11] Полученные в результате развернутые белки-предшественники смогут достичь соответствующих митохондриальных компартментов. [11] [10] Белки-предшественники будут транспортироваться в одну из четырех областей митохондрий, которые включают внешнюю мембрану, внутреннюю мембрану, межмембранное пространство и матрикс. [10] [11] Все белки попадают в митохондрии посредством транслоказы на внешней митохондриальной мембране (ТОМ). [11] [10] [5] Некоторые белки будут иметь сигнал нацеливания на N-конец, и эти белки будут обнаружены и транспортированы в матрикс, где они затем будут расщеплены и свернуты. [12] [11] [10] Другие белки могут иметь информацию о нацеливании в своих последовательностях и не будут включать N-концевой сигнал. [11] [10] За последние два десятилетия исследователи обнаружили более тридцати белков, которые участвуют в импорте митохондриальных белков. [11] По мере того, как исследователи узнают больше об этих белках и о том, как они достигают соответствующих митохондриальных компартментов, которые их используют, становится очевидным, что существует множество процессов, которые работают вместе в клетке, обеспечивая митохондриальный биогенез. [11] [8]

Синтез и деление

[ редактировать ]

Митохондрии очень универсальны и способны менять свою форму в результате деления и слияния. [9] [8] Определенно, деление — это событие распада одного объекта, тогда как слияние — это событие объединения двух или более объектов в единое целое. [8] Процессы деления и слияния противостоят друг другу и позволяют митохондриальной сети постоянно реконструироваться. [9] [8] Если стимул вызывает изменение баланса деления и слияния в клетке, это может существенно изменить митохондриальную сеть. [9] [13] Например, усиление деления митохондрий приведет к созданию множества фрагментированных митохондрий, что, как было показано, полезно для устранения поврежденных митохондрий и создания более мелких митохондрий для эффективной транспортировки в энергозатратные области. [13] [14] Следовательно, достижение баланса между этими механизмами позволяет клетке иметь правильную организацию своей митохондриальной сети во время биогенеза и может играть важную роль в адаптации мышц к физиологическому стрессу. [13]

Процессы слияния и деления способствуют реорганизации митохондрий.

У млекопитающих слияние и деление митохондрий контролируются ГТФазами семейства динаминов . [8] [13] Процессом деления митохондрий управляет Drp1 , член семейства цитозольных динаминов. [8] [9] Этот белок образует спираль вокруг митохондрий и сжимается, разрывая как внешнюю, так и внутреннюю мембраны органеллы. [14] С другой стороны, процессом слияния управляют разные мембранно-заякоренные белки-динамины на разных уровнях митохондрий. [13] Слияние на уровне внешней мембраны митохондрий опосредуется Mfn1 и Mfn2 (митофузины 1 и 2), [15] и слияние на уровне внутренней митохондриальной мембраны опосредуется Opa1 . [8] [12] [13] Многочисленные исследования показали корреляционное увеличение дыхательной способности митохондрий с экспрессией генов Mfn1, Mnf2 и Drp1 после упражнений на выносливость. [14] [15] Таким образом, считается, что реорганизация митохондриальной сети в мышечных клетках играет важную роль в ответ на физическую нагрузку. [4] [13] [15]

Регулирование

[ редактировать ]

PGC-1α , член семейства транскрипционных коактиваторов рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PGC) , является главным регулятором митохондриального биогенеза. [1] [2] [16] Известно, что он коактивирует ядерный респираторный фактор 2 (NRF2/GABPA) и вместе с NRF-2 коактивирует ядерный респираторный фактор 1 ( NRF1 ). [15] [16] NRF, в свою очередь, активируют митохондриальный фактор транскрипции А (tfam) , который непосредственно отвечает за транскрипцию кодируемых в ядре митохондриальных белков. [15] [16] Сюда входят как структурные митохондриальные белки, так и те, которые участвуют в транскрипции, трансляции и репарации мтДНК . [16] PGC-1β, белок, который структурно похож на PGC-1α , также участвует в регуляции биогенеза митохондрий, но отличается тем, что его уровень не увеличивается в ответ на физическую нагрузку. [5] [17] [16] Хотя в тканях, где PGC-1α сверхэкспрессируется, наблюдается значительное увеличение количества митохондрий, поскольку кофактор взаимодействует с этими ключевыми факторами транскрипции, нокаутные мыши с нарушенным PGC-1α все еще жизнеспособны и демонстрируют нормальное количество митохондрий. [17] [5] [16] Таким образом, PGC-1α не требуется для нормального развития митохондрий у мышей, но при физиологическом стрессе у этих мышей наблюдается пониженная толерантность по сравнению с мышами с нормальными уровнями PGC-1α. [5] [16] [17] Аналогично, у нокаутных мышей с нарушенным PGC-1β мыши демонстрировали в основном нормальный уровень митохондриальной функции со сниженной способностью адаптироваться к физиологическому стрессу. [18] [5] Однако в эксперименте по двойному нокауту PGC-1α/β были созданы мыши, которые умерли в основном в течение 24 часов из-за дефектов митохондриального созревания сердечной ткани. [19] Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя и PGC-1α, и PGC-1β каждый не обеспечивает исключительно способность клетки выполнять митохондриальный биогенез, вместе они способны дополнять друг друга для оптимального созревания и функционирования митохондрий в периоды физиологического стресса. [19] [5] [17]

AMP-активируемая киназа (AMPK) также регулирует биогенез митохондрий путем фосфорилирования и активации PGC-1α при ощущении дефицита энергии в мышцах. [5] [16] Было показано, что у мышей со сниженным соотношением АТФ/АМФ, которое происходит во время физических упражнений, истощение энергии коррелирует с активацией AMPK. [5] [18] [16] Активация AMPK затем продолжала активировать PGC-1α и NRF у этих мышей, и биогенез митохондрий стимулировался. [5] [18] [16]

Старение

[ редактировать ]

Было показано, что способность к биогенезу митохондрий снижается с возрастом, и такое снижение функции митохондрий связано с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. [20] [21] [22] Старение и болезни могут вызывать изменения в уровнях экспрессии белков, участвующих в механизмах деления и слияния митохондрий, создавая тем самым дисфункциональные митохондрии. [23] [24] Одна из гипотез пагубных последствий старения связана с потерей теломер — концевых сегментов хромосом, которые защищают генетическую информацию от деградации. [21] [24] Потеря теломер также связана со снижением функции митохондрий. [24] [21] Дефицит обратной транскриптазы теломеразы (TERT) , фермента, который играет роль в сохранении теломер, коррелирует с активированным р53, белком, который подавляет PGC-1α. [24] [23] [21] Следовательно, потеря теломер и TERT, сопровождающая старение, связана с нарушением биогенеза митохондрий. [21] [23] [24] Также было показано, что экспрессия AMPK снижается с возрастом, что также может способствовать подавлению митохондриального биогенеза. [5] [24]

Клиническое применение направленного митохондриального биогенеза

[ редактировать ]

Митохондриальный биогенез можно нацелить на предотвращение пролиферации рака. В частности, два регулятора биогенеза — PGC1α и c-Myc — могут быть нацелены на предотвращение пролиферации рака. PGC1α является ключевым компонентом митохондриального биогенеза — как коактиватор транскрипции, он нацелен на несколько факторов транскрипции и эстроген-связанный рецептор альфа (ERRα). [25] что соединения, воздействующие на путь между PGC1α и ERRα, такие как обратный агонист ERRα, XCT-790 , значительно снижают биогенез митохондрий, тем самым значительно снижая пролиферацию раковых клеток и повышая их чувствительность к химиотерапевтическим агентам. Было обнаружено, [26] c-Myc, фактор транскрипции, может ингибироваться во время его димеризации с белком Max такими молекулами, как IIA6B17. [27] и омомик. [28] Ингибирование комплекса c-Myc-Max может блокировать клеточный цикл и вызывать апоптоз раковых клеток.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Валеро Т (2014). «Редакционная статья (Тематический выпуск: Митохондриальный биогенез: фармакологические подходы)». Текущий фармацевтический дизайн . 20 (35): 5507–5509. дои : 10.2174/138161282035140911142118 . hdl : 10454/13341 . ПМИД   24606795 .
  2. ^ Jump up to: а б с Санчис-Гомар Ф, Гарсиа-Хименес ХЛ, Гомес-Кабрера МК, Паллардо ФВ (2014). «Митохондриальный биогенез в здоровье и болезни. Молекулярные и терапевтические подходы». Текущий фармацевтический дизайн . 20 (35): 5619–33. дои : 10.2174/1381612820666140306095106 . ПМИД   24606801 .
  3. ^ Холлоши Ю.О. (апрель 2011 г.). «Регуляция митохондриального биогенеза и экспрессии GLUT4 с помощью упражнений». Комплексная физиология . 1 (2): 921–40. дои : 10.1002/cphy.c100052 . ISBN  9780470650714 . ПМИД   23737207 .
  4. ^ Jump up to: а б Бушель Р., Лундби С., Квортруп К., Сахлин К. (октябрь 2014 г.). «Митохондриальная пластичность при физических нагрузках и экстремальных условиях» . Обзоры физических упражнений и спортивных наук . 42 (4): 169–74. doi : 10.1249/JES.0000000000000025 . ПМИД   25062000 . S2CID   39267910 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Йорнайваз Ф.Р., Шульман Г.И. (2010). «Регуляция биогенеза митохондрий» . Очерки по биохимии . 47 : 69–84. дои : 10.1042/bse0470069 . ПМЦ   3883043 . ПМИД   20533901 .
  6. ^ Хариш А., Kurland CG (декабрь 2017 г.). «Митохондрии не являются пленными бактериями». Журнал теоретической биологии . 434 : 88–98. дои : 10.1016/j.jtbi.2017.07.011 . ПМИД   28754286 .
  7. ^ Бевилаква Л., Рэмси Дж.Дж., Хагопиан К., Вайндрух Р., Харпер М.Е. (май 2004 г.). «Влияние кратковременного и среднесрочного ограничения калорий на утечку протонов митохондрий мышц и выработку активных форм кислорода». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 286 (5): Е852-61. дои : 10.1152/ajpendo.00367.2003 . ПМИД   14736705 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Мишра П., Чан, округ Колумбия (февраль 2016 г.). «Метаболическая регуляция митохондриальной динамики» . Журнал клеточной биологии . 212 (4): 379–87. дои : 10.1083/jcb.201511036 . ПМЦ   4754720 . ПМИД   26858267 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и Бертоле А.М., Делерю Т., Милле А.М., Мулис М.Ф., Дэвид С., Далояу М. и др. (июнь 2016 г.). «Динамика митохондриального слияния/деления при нейродегенерации и пластичности нейронов». Нейробиология болезней . 90 : 3–19. дои : 10.1016/j.nbd.2015.10.011 . ПМИД   26494254 . S2CID   12627451 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г Дудек Дж., Релинг П., ван дер Лаан М. (февраль 2013 г.). «Импорт митохондриальных белков: общие принципы и физиологические сети» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (2): 274–85. дои : 10.1016/j.bbamcr.2012.05.028 . hdl : 11858/00-001M-0000-000E-CAAB-9 . ПМИД   22683763 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Бейкер М.Дж., Фрейзер А.Е., Гулбис Дж.М., Райан М.Т. (сентябрь 2007 г.). «Механизм импорта митохондриальных белков: корреляция структуры с функцией». Тенденции в клеточной биологии . 17 (9): 456–64. дои : 10.1016/j.tcb.2007.07.010 . ПМИД   17825565 .
  12. ^ Jump up to: а б Вентура-Клапье Р., Гарнье А., Векслер В. (июль 2008 г.). «Транкрипционный контроль биогенеза митохондрий: центральная роль PGC-1альфа» . Сердечно-сосудистые исследования . 79 (2): 208–17. дои : 10.1093/cvr/cvn098 . ПМИД   18430751 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г Юл Р.Дж., ван дер Блик А.М. (август 2012 г.). «Деление, слияние и стресс митохондрий» . Наука . 337 (6098): 1062–5. дои : 10.1126/science.1219855 . ПМК   4762028 . ПМИД   22936770 .
  14. ^ Jump up to: а б с Бо Х, Чжан Ю, Цзи Л.Л. (июль 2010 г.). «Переопределение роли митохондрий в упражнениях: динамическое ремоделирование». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1201 : 121–8. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05618.x . ПМИД   20649548 . S2CID   33936266 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и Картони Р., Леже Б., Хок М.Б., Праз М., Креттенанд А., Пич С. и др. (август 2005 г.). «Экспрессия митофузинов 1/2 и ERRalpha увеличивается в скелетных мышцах человека после физических упражнений» . Журнал физиологии . 567 (Часть 1): 349–58. дои : 10.1113/jphysicalol.2005.092031 . ПМЦ   1474174 . ПМИД   15961417 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Джохри А., Чандра А., Флинт Бил М. (сентябрь 2013 г.). «PGC-1α, митохондриальная дисфункция и болезнь Хантингтона» . Свободно-радикальная биология и медицина . 62 : 37–46. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.016 . ПМЦ   3722269 . ПМИД   23602910 .
  17. ^ Jump up to: а б с д Лин Дж., Ву П.Х., Тарр П.Т., Линденберг К.С., Сен-Пьер Дж., Чжан С.И. и др. (октябрь 2004 г.). «Дефекты адаптивного энергетического метаболизма с гиперактивностью, связанной с ЦНС, у мышей PGC-1alpha null» . Клетка . 119 (1): 121–35. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.013 . ПМИД   15454086 .
  18. ^ Jump up to: а б с Скарпулла RC (июль 2011 г.). «Метаболический контроль биогенеза митохондрий через регуляторную сеть семейства PGC-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1813 (7): 1269–78. дои : 10.1016/j.bbamcr.2010.09.019 . ПМК   3035754 . ПМИД   20933024 .
  19. ^ Jump up to: а б Лай Л., Леоне Т.С., Зехнер С., Шеффер П.Дж., Келли С.М., Фланаган Д.П. и др. (июль 2008 г.). «Коактиваторы транскрипции PGC-1alpha и PGC-lbeta контролируют перекрывающиеся программы, необходимые для перинатального созревания сердца» . Гены и развитие . 22 (14): 1948–61. дои : 10.1101/gad.1661708 . ПМЦ   2492740 . ПМИД   18628400 .
  20. ^ Хэнди Д.Э., Лоскальсо Дж. (июнь 2012 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция функции митохондрий» . Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 16 (11): 1323–67. дои : 10.1089/ars.2011.4123 . ПМЦ   3324814 . ПМИД   22146081 .
  21. ^ Jump up to: а б с д и Дэвид Р. (апрель 2011 г.). «Старение: митохондрии и теломеры объединяются» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 12 (4): 204. дои : 10.1038/nrm3082 . ПМИД   21407239 .
  22. ^ Хаген ТМ, Вер КМ, Эймс БН (ноябрь 1998 г.). «Митохондриальный распад при старении. Обращение вспять за счет добавления ацетил-L-карнитина и N-трет-бутил-альфа-фенилнитрона». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 854 : 214–23. дои : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb09904.x . ПМИД   9928432 . S2CID   25332524 .
  23. ^ Jump up to: а б с Шахин Э., Колла С., Лиза М., Мослехи Дж., Мюллер Ф.Л., Го М. и др. (февраль 2011 г.). «Дисфункция теломер вызывает метаболический и митохондриальный компромисс» . Природа . 470 (7334): 359–65. дои : 10.1038/nature09787 . ПМЦ   3741661 . ПМИД   21307849 .
  24. ^ Jump up to: а б с д и ж Сахин Э., ДеПиньо Р.А. (май 2012 г.). «Ось старения: теломеры, р53 и митохондрии» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (6): 397–404. дои : 10.1038/nrm3352 . ПМЦ   3718675 . ПМИД   22588366 .
  25. ^ Скарпулла, Ричард (2011). «Метаболический контроль биогенеза митохондрий через регуляторную сеть семейства PGC-1» . Биохим Биофиз Акта . 1813 (7): 1269–1278. дои : 10.1016/j.bbamcr.2010.09.019 . ПМК   3035754 . ПМИД   20933024 .
  26. ^ Кокабу, Мори, Тайсуке; Мацушима, Ёрики, Каори; Катаока, Хисаши, Йосуке; Китаваки, Джо (2019). 42 Cell Oncol (Дордр) / ( 2): 223–235. : 10.1007 s13402-019-00423-5 . PMID   30706380. . S2CID   256111946 doi
  27. ^ Лу, Сяохун; Фогт, Питер; Богер, Дейл; Лунек, Джон (2008). «Нарушение транскрипционной функции MYC низкомолекулярным антагонистом димеризации MYC/MAX». Онкол. Представитель . Медицинская радиология. 19 (3): 825–830. дои : 10.1007/978-3-540-77385-6 . ISBN  978-3-540-77384-9 . ПМИД   18288422 .
  28. ^ Демма, Марк; Мапелли, Клаудио; Сан, Энджи; Бодеа, Смаранда; Рупрехт, Бенджамин; Джавайд, Сара; Уисвелл, Дерек; Муиз, Эрик; Чен, Шиянг; Зелина, Джон; Орвието, Федерика; Сантопрете, Алессия; Альтецца, Симона; Туччи, Федерика; Эскандон, Энрике; Холл, Брайан; Рэй, Каллол; Вальджи, Аббас; О'Нил, Дженнифер (2019). «Omomyc раскрывает новые механизмы ингибирования онкогена MYC» . Мол Клеточная Биол . 39 (22): e00248-19. дои : 10.1128/MCB.00248-19 . ПМК   6817756 . ПМИД   31501275 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitochondrial_biogenesis&oldid=1222544832"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6b2bc426145069b9bfe08326eebd59e9__1714998300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/6b/e9/6b2bc426145069b9bfe08326eebd59e9.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Mitochondrial biogenesis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)