КЛФ1
КЛФ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | KLF1 , CDAN4, EKLF, HBFQTL6, INLU, Круппелеподобный фактор 1 (эритроид), Круппелеподобный фактор 1, EKLF/KLF1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 600599 ; МГИ : 1342771 ; Гомологен : 4785 ; Генные карты : KLF1 ; ОМА : KLF1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Круппелеподобный фактор 1 — это белок , который у человека кодируется геном KLF1 . Ген KLF1 находится на хромосоме 19 человека и хромосоме 8 мыши. Фактор Круппеля 1 представляет собой фактор транскрипции , который необходим для правильного созревания эритроидных (красных кровяных) клеток.
Структура
[ редактировать ]Молекула имеет два домена; домен трансактивации и домен ремоделирования хроматина . Карбоксильный (C)-конец состоит из трех цинковых пальцев C2H2 , которые связываются с ДНК, а амино-конец (N) богат пролином и кислый. [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]Исследования на мышах впервые продемонстрировали критическую функцию KLF1 в развитии кроветворения. Эмбрионы мышей с дефицитом KLF1 (нокаут) демонстрируют летальный анемический фенотип, не способствуют транскрипции взрослого β-глобина и умирают к 15-му эмбриональному дню. [ 6 ] Сверхэкспрессия KLF1 приводит к уменьшению количества циркулирующих тромбоцитов и ускоряет появление гена β-глобина. [ 7 ]
KLF1 координирует регуляцию шести клеточных путей, которые необходимы для терминальной дифференцировки эритроидов: [ 8 ]
- Клеточная мембрана и цитоскелет
- Апоптоз
- Синтез и транспорт гема
- Клеточная езда на велосипеде
- Железные закупки
- Производство цепей глобина
Он также связан с тремя основными процессами, которые необходимы для транскрипции гена β-глобина:
- Ремоделирование хроматина
- гамма-глобина на бета-глобин Модуляция переключения
- Транскрипционная активация
KLF1 специфически связывается с мотивом «CACCC» промотора гена β-глобина. [ 6 ] Когда в промоторе происходят естественные мутации, у человека может возникнуть β+ -талассемия . Распространенность талассемии (2 миллиона человек во всем мире являются носителями этого признака) делает KLF1 клинически значимым.
Клиническое значение
[ редактировать ]Усилия по секвенированию следующего поколения выявили удивительно высокую распространенность мутаций в человеческом KLF1. [ 9 ] Вероятность зачатия ребенка с нулевым KLF1 составляет примерно 1:24 000 в Южном Китае. [ 10 ] При внутриутробном переливании крови и трансплантации костного мозга можно родиться без KLF1. [ 11 ] Большинство мутаций в KLF1 приводят к рецессивному фенотипу потери функции. [ 10 ] однако у людей были выявлены полудоминантные мутации. [ 12 ] и мыши [ 13 ] как причина редкой наследственной анемии CDA IV типа . Дополнительные семейные исследования и клинические исследования [ 14 ] представили молекулярную генетику состояния, связанного с HPFH KLF1, и установили KLF1 как новый локус количественных признаков для HbF (HBFQTL6). [ 15 ] О разрешительном характере роли KLF1 в экспрессии нескольких антигенов эритроцитов свидетельствует ряд известных мутаций KLF1, названных в честь его гена-модификатора, влияющего на лютеранскую группу крови In(Lu), т.е. «Ингибитор лютеранской крови». Интересно, что не известны примеры гомозиготных живых людей, что подтверждает эмбриональную летальность гомозиготных мышей KLF1. Таким образом, мутанты In(Lu) значительно гетеронедостаточны для функции KLF1, так что образуются эритроциты, но существует очевидный доминантный отрицательный эффект на экспрессию лютеранского антигена (молекулы базальноклеточной адгезии), в честь которого он был назван, но также значительный, но несколько вариабельный. степень ингибирования экспрессии Колтона (Аквапорин1), Ок (CD147, т.е. EMMPRIN), Индиана (CD44), Даффи (антиген Даффи/хемокинового рецептора или Fy), Сцианны (ERMAP), MN (гликофорин А), Диего (полоса 3) , P1, i, AnWj (CD44) и т. д. Антигены на мембране эритроцитов, [ 16 ] и некоторые из которых могут перекрываться с мутациями KLF1, вызывающими долю наследственной персистенции фетального гемоглобина с CDA типа IV .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000105610 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Браун Р.К., Паттисон С., ван Ри Дж., Когхилл Э., Перкинс А., Джейн С.М., Каннингем Дж.М. (январь 2002 г.). «Отдельные домены эритроидного фактора Круппеля модулируют ремоделирование и трансактивацию хроматина на эндогенном промоторе гена бета-глобина» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (1): 161–70. дои : 10.1128/mcb.22.1.161-170.2002 . ПМЦ 134232 . ПМИД 11739731 .
- ^ Jump up to: а б Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Летальная бета-талассемия у мышей, у которых отсутствует эритроидный фактор транскрипции CACCC EKLF». Природа . 375 (6529): 318–22. Бибкод : 1995Natur.375..318P . дои : 10.1038/375318a0 . ПМИД 7753195 . S2CID 4300395 .
- ^ Тевари Р., Гиллеманс Н., Вейгерде М., Нуэс Б., фон Линдерн М., Гросвельд Ф., Филипсен С. (апрель 1998 г.). «Эритроидный фактор Круппеля (EKLF) активен в примитивных и дефинитивных эритроидных клетках и необходим для функции 5'HS3 контрольной области локуса бета-глобина» . Журнал ЭМБО . 17 (8): 2334–41. дои : 10.1093/emboj/17.8.2334 . ПМК 1170576 . ПМИД 9545245 .
- ^ Таллак М.Р., Перкинс AC (декабрь 2010 г.). «KLF1 напрямую координирует почти все аспекты терминальной дифференцировки эритроидов». ИУБМБ Жизнь . 62 (12): 886–90. дои : 10.1002/iub.404 . ПМИД 21190291 . S2CID 10762358 .
- ^ Гиллиндер К., Магор Дж., Перкинс А. (май 2018 г.). «Вариабельные серологические и другие фенотипы, обусловленные мутациями KLF1». Переливание . 58 (5): 1324–1325. дои : 10.1111/trf.14529 . ПМИД 29683509 . S2CID 5062082 .
- ^ Jump up to: а б Перкинс А., Сюй Х, Хиггс Д.Р., Патринос Г.П., Арно Л., Бикер Дж.Дж., Филипсен С. (апрель 2016 г.). «Круппелинговый эритропоэз: неожиданно широкий спектр нарушений эритроцитов человека, вызванных вариантами KLF1» . Кровь . 127 (15): 1856–62. doi : 10.1182/blood-2016-01-694331 . ПМЦ 4832505 . ПМИД 26903544 .
- ^ Магор Г.В., Таллак М.Р., Гиллиндер К.Р., Белл CC, МакКаллум Н., Уильямс Б., Перкинс AC (апрель 2015 г.). «У новорожденных с нулевым уровнем KLF1 наблюдается водянка плода и нарушенный эритроидный транскриптом» . Кровь . 125 (15): 2405–17. дои : 10.1182/blood-2014-08-590968 . ПМЦ 4521397 . ПМИД 25724378 .
- ^ Арно Л, Сезон С, Гелиас В, Люсьен Н, Стещенко Д, Джарратана МС, Прею С, Фолиге Б, Монту Л, де Бреверн А.Г., Франсина А, Рипош П., Феннето О, Да Коста Л, Пейрар Т, Коглан Г, Иллум Н., Биргенс Х., Тамари Х., Иоласкон А., Делоне Дж., Черня Г., Картрон Дж.П. (ноябрь 2010 г.). «Доминантная мутация в гене, кодирующем эритроидный транскрипционный фактор KLF1, вызывает врожденную дизэритропоэтическую анемию» . Американский журнал генетики человека . 87 (5): 721–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.10.010 . ПМЦ 2978953 . ПМИД 21055716 .
- ^ Гиллиндер К.Р., Илсли МД, Небор Д., Сачиданандам Р., Ладжуа М., Магор Г.В., Таллак М.Р., Бэйли Т., Ландсберг М.Дж., Маккей Дж.П., Паркер М.В., Майлз Л.А., Грабер Дж.Х., Питерс Л.Л., Бикер Дж.Дж., Перкинс AC (февраль 2017 г.) ). «Беспорядочное связывание ДНК мутантного белка цинкового пальца повреждает транскриптом и снижает жизнеспособность клеток» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (3): 1130–1143. дои : 10.1093/nar/gkw1014 . ПМЦ 5388391 . ПМИД 28180284 .
- ^ Борг Дж, Пападопулос П, Георгитси М, Гутьеррес Л, Греч Г, Фанис П, Филактидес М, Веркерк А.Дж., ван дер Спек П.Дж., Скерри К.А., Кассар В., Галдиес Р., ван Эйкен В., Озгюр З., Гиллеманс Н., Хоу Дж. , Бугея М, Гросвельд ФГ, фон Линдерн М, Феличе А.Е., Патринос Врач общей практики, Филипсен С. (сентябрь 2010 г.). «Гаплонедостаточность эритроидного транскрипционного фактора KLF1 вызывает наследственную персистенцию фетального гемоглобина» . Природная генетика . 42 (9): 801–5. дои : 10.1038/ng.630 . ПМЦ 2930131 . ПМИД 20676099 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): HBFQTL6 - 613566
- ^ Дэниелс, Джефф (15 апреля 2013 г.). Группы крови человека (3-е изд.). Джон Уайли и сыновья. стр. 267–270. ISBN 978-1-4443-3324-4 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13351 (фактор Круппеля 1) в PDBe-KB .