✖


Jump to content

Фактор дифференциации роста-9

(Перенаправлено с GDF9 )
GDF9
Идентификаторы
Псевдонимы GDF9 , энтрез:2661, фактор дифференциации роста 9, POF14
Внешние идентификаторы Опустить : 601918 ; МГИ : 95692 ; Гомологен : 3851 ; Генные карты : GDF9 ; ОМА : GDF9 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2661

14566

Вместе

ENSG00000164404

ENSMUSG00000018238

ЮниПрот

О60383

Q07105

RefSeq (мРНК)

НМ_008110

RefSeq (белок)

НП_032136

Местоположение (UCSC) Chr 5: 132,86 – 132,87 Мб Чр 11: 53,32 – 53,33 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор роста/дифференциации 9 представляет собой белок , который у человека кодируется GDF9 геном . [ 5 ] [ 6 ]

Факторы роста, синтезируемые соматическими клетками яичников, напрямую влияют на ооцитов рост и функцию . Фактор дифференциации роста-9 (GDF9) экспрессируется в ооцитах и ​​считается необходимым для фолликулогенеза яичников. GDF9 является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) . [ 6 ]

Фактор дифференциации роста 9 (GDF9)

[ редактировать ]

Фактор дифференциации роста 9 (GDF9) представляет собой фактор роста, полученный из ооцитов, из суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGF-β). [ 7 ] Он высоко экспрессируется в ооците и оказывает решающее влияние на окружающие соматические клетки, особенно на гранулезные, кумулюсные и тека-клетки. [ 7 ] Паракринные взаимодействия между развивающимся ооцитом и окружающими его фолликулярными клетками необходимы для правильного развития как фолликула, так и ооцита. [ 8 ] GDF9 необходим для общего процесса фолликулогенеза , оогенеза и овуляции и, таким образом, играет важную роль в женской фертильности. [ 8 ]

Сигнальный путь

[ редактировать ]

GDF9 действует через два рецептора на клетки, окружающие ооцит, он связывается с рецептором костного морфогенного белка 2 (BMPRII) и ниже него использует рецептор TGF-β типа 1 (ALK5). [ 9 ] Активация рецептора лиганда обеспечивает дальнейшее фосфорилирование и активацию белков SMAD. [ 8 ] Белки SMAD представляют собой факторы транскрипции, обнаруженные у позвоночных, насекомых и нематод, и являются межклеточными субстратами всех молекул TGF-β. [ 10 ] GDF9 специфически активирует SMAD2 и SMAD3, которые образуют комплекс с SMAD4, общим партнером всех белков SMAD, который затем способен перемещаться в ядро ​​для регулирования экспрессии генов. [ 9 ]

Роль в фолликулогенезе

[ редактировать ]

Раннее развитие фолликула

[ редактировать ]

У многих видов млекопитающих GDF9 необходим для раннего развития фолликулов благодаря его прямому действию на гранулезные клетки, способствующему пролиферации и дифференцировке. [ 7 ] Делеция «Gdf9» приводит к уменьшению размера яичников, остановке развития фолликулов на стадии первичного фолликула и отсутствию желтого тела. [ 11 ] Пролиферативная способность гранулезных клеток значительно снижается, в результате чего не более одного слоя гранулезных клеток может окружать и, таким образом, поддерживать развивающийся ооцит. [ 7 ] Любое образование соматических клеток после первичного слоя является атипичным и асимметричным. [ 11 ] Обычно фолликул становится атретическим и дегенерирует, хотя этого не происходит, подчеркивая аномалию этих поддерживающих клеток. [ 11 ] Дефицит GDF9 также связан с усилением регуляции ингибина. [ 7 ] Нормальная экспрессия GDF9 позволяет подавлять ингибин а и, таким образом, способствует способности фолликула пройти первичную стадию развития. [ 12 ]

in vitro способствует прогрессированию первичного фолликула. Воздействие GDF9 на ткань яичников млекопитающих [ 13 ] [ 14 ] GDF9 стимулирует рост преантральных фолликулов, предотвращая апоптоз гранулезных клеток. [ 15 ] Это может происходить за счет увеличения экспрессии рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или быть результатом пострецепторной передачи сигналов. [ 7 ]

Некоторые породы овец демонстрируют ряд фенотипов фертильности из-за восьми однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в кодирующей области GDF9. [ 16 ] Был идентифицирован SNP в гене Gdf9 , приводящий к неконсервативной аминокислотной замене, в результате чего овцы, гомозиготные по SNP, были бесплодны и полностью отсутствовали какой-либо рост фолликулов. [ 17 ]

Позднее развитие фолликула

[ редактировать ]

Типичным для более поздних стадий развития фолликула является появление кумулюсных клеток . [ 18 ] GDF9 вызывает расширение кумулюсных клеток, что является характерным процессом при нормальном развитии фолликулов. [ 8 ] GDF9 индуцирует гиалуронансинтазу 2 (Has2) и подавляет синтез мРНК урокиназного активатора плазминогена (uPA) в гранулезных клетках. [ 18 ] Это позволяет создать внеклеточный матрикс, богатый гиалуроновой кислотой, что позволяет расширять кумулюсные клетки. [ 19 ] Замалчивание экспрессии GDF9 приводит к отсутствию экспансии кумулюсных клеток, это подчеркивает важную роль передачи сигналов GDF9 в изменении ферментов гранулезных клеток и, следовательно, делает возможным экспансию кумулюсных клеток на поздних стадиях фолликулогенеза. [ 18 ] [ 20 ]

Роль в оогенезе и овуляции

[ редактировать ]

Роль в оогенезе

[ редактировать ]

Отсутствие GDF9 вызывает патофизиологические изменения в самом ооците в дополнение к тяжелым фолликулярным аномалиям. Ооциты достигают нормальных размеров и образуют пеллюцидную зону, хотя органеллы группируются и кортикальные гранулы не образуются. [ 11 ] В ооцитах с дефицитом GDF9 мейотическая способность значительно изменена, при этом менее половины из них переходят в метафазу 1 или 2, а большой процент ооцитов имеет аномальный распад зародышевых пузырьков. [ 11 ] Поскольку кумулюсные клетки окружают ооцит во время развития и остаются с ним после овуляции, экспрессия GDF9 в кумулюсных клетках важна для создания идеального микроокружения ооцита. [ 18 ] Измененный фенотип, наблюдаемый в ооцитах с дефицитом GDF9, вероятно, является результатом отсутствия поступления соматических клеток на более поздних стадиях фолликулогенеза. [ 11 ]

Роль в овуляции

[ редактировать ]

GDF9 необходим непосредственно перед всплеском лютеинизирующего гормона (ЛГ), ключевым событием, ответственным за овуляцию. [ 7 ] До всплеска ЛГ GDF9 поддерживает метаболическую функцию кумулюсных клеток, обеспечивая гликолиз и биосинтез холестерина. [ 21 ] Холестерин является предшественником многих важных стероидных гормонов, таких как прогестерон . Уровень прогестерона значительно повышается после овуляции, поддерживая ранние стадии эмбриогенеза. [ 7 ] В преовуляторных фолликулах GDF9 способствует выработке прогестерона посредством стимуляции сигнального пути рецептора простагландина-EP2. [ 22 ]

Измененная экспрессия GDF9 у людей

[ редактировать ]

Мутации в GDF9

[ редактировать ]

Мутации GDF9 присутствуют у женщин с преждевременной недостаточностью яичников, а также у матерей дизиготных близнецов. [ 7 ] [ 23 ] Три специфические миссенс-мутации GDF9 P103S , ГДФ9 P374L и GDF9 Р454С были обнаружены, хотя GDF9 P103S присутствует у женщин с дизиготными близнецами, а также у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. [ 7 ] Учитывая, что одна и та же мутация связана с полиовуляторным фенотипом и отсутствием овуляции, считается, что эти мутации изменяют скорость овуляции, а не конкретно увеличивают или уменьшают ее. [ 7 ] Большинство этих мутаций расположены в прообласти гена, кодирующего GDF9, области, необходимой для димеризации и, следовательно, активации кодируемого белка. [ 24 ] [ 25 ]

[ редактировать ]

СПКЯ составляет примерно 90% ановуляционного бесплодия, от которого страдают 5-10% женщин репродуктивного возраста. [ 26 ] У женщин с СПКЯ мРНК GDF9 снижается на всех стадиях развития фолликула по сравнению с женщинами без СПКЯ. [ 7 ] В частности, уровни GDF9 повышаются по мере развития фолликула от примордиальных стадий к более зрелым. [ 27 ] Женщины с СПКЯ имеют значительно более низкую экспрессию GDF9 на первичной, первичной и вторичной стадиях фолликулогенеза. [ 27 ] Экспрессия GDF9 не только снижается у женщин с СПКЯ, но и задерживается. [ 27 ] Несмотря на эти факты, точная связь GDF9 с СПКЯ не установлена. [ 7 ]

Синергетическое взаимодействие

[ редактировать ]

Костный морфогенный белок 15 (BMP15) высоко экспрессируется в ооците и окружающих фолликулярных клетках, внося значительный вклад в фолликулогенез и оогенез. [ 7 ] Как и GDF9, BMP15 принадлежит к суперсемейству TGF-β. [ 7 ] Различия в синергическом действии BMP15 и GDF9, по-видимому, зависят от вида. [ 7 ] BMP15 и GDF9 действуют аддитивно, увеличивая митотическую пролиферацию в клетках гранулезы овцы, хотя тот же эффект не наблюдается в клетках гранулезы крупного рогатого скота. [ 28 ] Замалчивание «Bmp15» у мышей приводит к частичной фертильности, но нормальному гистологическому виду яичника. [ 23 ] Хотя, когда это сочетается с подавлением одного аллеля «Gdf9», мыши становятся полностью бесплодными из-за недостаточного фолликулогенеза и изменения морфологии кумулюсных клеток. [ 23 ] Мыши с этим геномом также не могут высвободить ооциты, в результате чего ооциты задерживаются в желтом теле. [ 23 ] Этот фенотип отсутствует у мышей с молчанием «Gdf9» и присутствует только в небольшой популяции мышей с молчанием «Bmp15». [ 23 ] Это показывает синергетическое взаимодействие GDF9 и BMP15, при котором подавление обоих генов приводит к более тяжелому исходу, чем действие любого из генов по отдельности. Считается, что любые совместные эффекты GDF9 и BMP15 модулируются через рецептор BMPRII. [ 29 ]

GDF9 играет важную роль в развитии первичных фолликулов в яичнике . [ 30 ] Он играет решающую роль в росте гранулезных и тека-клеток , а также в дифференцировке и созревании ооцита. [ 13 ] [ 31 ]

GDF9 связан с различиями в овуляции частоте [ 32 ] [ 33 ] и при преждевременном прекращении функции яичников, [ 34 ] поэтому имеет значительную роль в рождаемости .

Рецептор клеточной поверхности, через который GDF9 генерирует сигнал, представляет собой рецептор костного морфогенетического белка типа II ( BMPR2 ). [ 35 ] [ 36 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164404 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018238 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ МакГрат С.А., Эскела А.Ф., Ли С.Дж. (июнь 1995 г.). «Специфическая для ооцитов экспрессия фактора роста/дифференцировки-9» . Мол Эндокринол . 9 (1): 131–6. дои : 10.1210/mend.9.1.7760846 . ПМИД   7760846 . S2CID   27734495 .
  6. ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: фактор дифференциации роста GDF9 9» .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Оцука Ф., Мактавиш К. и Симасаки С. (2011). Интегральная роль GDF-9 и BMP-15 в функции яичников. Мол. Репродукция. Дев., 78(1), стр.9-21.
  8. ^ Jump up to: а б с д Кастро Ф., Круз М. и Лил К. (2015). Роль фактора дифференциации роста 9 и костного морфогенетического белка 15 в функции яичников и их значение для женской фертильности млекопитающих — обзор. Азиатская Австралия. Дж. Аним. Sci, 29(8), стр.1065-1074.
  9. ^ Jump up to: а б Гилкрист Р., Лейн М. и Томпсон Дж. (2008). Факторы, секретируемые ооцитами: регуляторы функции кумулюсных клеток и качества ооцитов. Обновление репродукции человека, 14(2), стр.159-177.
  10. ^ Хуанг, К., Чунг, А., Чжан, Ю., Хуанг, Х., Ауэрсперг, Н. и Люнг, П. (2009). Влияние фактора дифференцировки роста 9 на регуляторы клеточного цикла и ERK42/44 на пролиферацию гранулезных клеток человека. AJP: Эндокринология и обмен веществ, 296(6), стр.E1344-E1353.
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж Донг Дж., Альбертини Д., Нисимори К., Кумар Т., Лу Н. и Мацук М. (1996). Фактор дифференциации роста-9 необходим во время раннего фолликулогенеза яичников. Природа, 383(6600), стр.531-535.
  12. ^ Элвин Дж., Ян К., Ван П., Нишимори К. и Мацук М. (1999). Молекулярная характеристика дефектов фолликулов в яичниках с дефицитом фактора дифференцировки роста 9. Молекулярная эндокринология, 13(6), стр.1018-1034.
  13. ^ Jump up to: а б Хрейнссон Дж., Скотт Дж., Расмуссен К., Сван М., Сюэ А. и Оватта О. (2002). Фактор дифференциации роста-9 способствует росту, развитию и выживанию фолликулов яичников человека в органной культуре. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, 87 (1), стр. 316-321.
  14. ^ Нильссон, Э. (2002). Фактор роста и дифференциации-9 стимулирует прогрессирование раннего первичного, но не первичного развития фолликула яичников крыс. Биология репродукции, 67(3), стр.1018-1024.
  15. ^ Орисака М., Орисака С., Цзян Дж., Крейг Дж., Ван Ю., Коцуджи Ф. и Цанг Б. (2006). Фактор дифференциации роста 9 является антиапоптотическим во время развития фолликулов от преантральной до ранней антральной стадии. Молекулярная эндокринология, 20(10), стр.2456-2468.
  16. ^ Ханрахан, Дж. (2003). Мутации в генах факторов роста, полученных из ооцитов GDF9 и BMP15, связаны как с увеличением частоты овуляции, так и с бесплодием у овец Кембриджа и Белклера (Ovis aries). Биология репродукции, 70(4), стр.900-909.
  17. ^ Никол, Л., Бишоп, С., Понг-Вонг, Р., Бендиксен, К., Холм, Л., Райнд, С. и Макнилли, А. (2009). Гомозиготность по мутации одной пары оснований в специфичном для ооцитов гене GDF9 приводит к бесплодию у овец Тока. Репродукция, 138(6), стр.921-933.
  18. ^ Jump up to: а б с д Элвин Дж., Кларк А., Ван П., Вольфман Н. и Мацук М. (1999). Паракринные действия фактора дифференциации роста-9 в яичниках млекопитающих. Молекулярная эндокринология, 13(6), стр.1035-1048.
  19. ^ Чжао Х., Цинь Ю., Кованчи Э., Симпсон Дж., Чен З. и Райкович А. (2007). Анализ мутации GDF9 у 100 китайских женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Фертильность и бесплодие, 88(5), стр.1474-1476.
  20. ^ Гуй, Л. (2005). Доказательства интерференции РНК того, что фактор дифференцировки роста-9 опосредует регуляцию расширения кумулюсов ооцитов у мышей. Биология репродукции, 72(1), стр.195-199.
  21. ^ Сугиура К., Пендола Ф. и Эппиг Дж. (2005). Ооцитный контроль метаболического сотрудничества между ооцитами и сопутствующими гранулезными клетками: энергетический метаболизм. Биология развития, 279(1), стр.20-30.
  22. ^ Элвин Дж., Ян К. и Мацук М. (2000). Фактор дифференцировки роста-9 стимулирует синтез прогестерона в гранулезных клетках через путь рецептора простагландина E2/EP2. Труды Национальной академии наук, 97 (18), стр. 10288-10293.
  23. ^ Jump up to: а б с д и Ян, К., Ван, П., ДеМайо, Дж., ДеМайо, Ф., Элвин, Дж., Карино, К., Прасад, С., Скиннер, С., Данбар, Б., Дубе, Дж., Селеста А. и Мацук М. (2001). Синергическая роль костного морфогенетического белка 15 и фактора дифференциации роста 9 в функции яичников. Молекулярная эндокринология, 15(6), стр.854-866.
  24. ^ Лаиссу, П. (2006). Мутации и варианты последовательностей GDF9 и BMP15 у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Европейский журнал эндокринологии, 154(5), стр.739-744.
  25. ^ Симасаки С., Мур Р., Оцука Ф. и Эриксон Г. (2004). Костная морфогенетическая белковая система в репродукции млекопитающих. Эндокринные обзоры, 25(1), стр.72-101.
  26. ^ де Резенде Л., Виреке А., Сантана Л., Морено Д., де Са Роза и Силва А., Ферриани Р., Скридели К. и Рейс Р. (2012). Анализ одноклеточной экспрессии BMP15 и GDF9 в зрелых ооцитах и ​​BMPR2 в кумулюсных клетках женщин с синдромом поликистозных яичников, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников. Журнал вспомогательной репродукции и генетики, 29 (10), стр. 1057-1065.
  27. ^ Jump up to: а б с Вэй Л., Хуан Р., Ли Л., Фанг К., Ли Ю. и Лян Х. (2014). Снижение и задержка экспрессии GDF9 и BMP15 в тканях яичников у женщин с синдромом поликистозных яичников. Журнал вспомогательной репродукции и генетики, 31 (11), стр. 1483-1490.
  28. ^ МакНэтти, К., Юнгель, Дж. , Ридер, К., Лун, С., Миллимаа, С., Лоуренс, С., Вестерн, А., Мирасахиб, М., Моттерсхед, Д., Грум, Н. , Ритвос О. и Лайтинен М. (2005). Костный морфогенетический белок 15 и фактор дифференцировки роста 9 совместно регулируют функцию гранулезных клеток у жвачных животных. Репродукция, 129(4), стр.481-487.
  29. ^ Эдвардс, С., Ридер, К., Лун, С., Вестерн, А., Лоуренс, С., МакНэтти, К. и Юнгель, Дж. (2008). Совместное влияние фактора роста и дифференциации-9 и костного морфогенетического белка (BMP)-15 ​​на функцию гранулезных клеток модулируется преимущественно через рецептор BMP II. Эндокринология, 149(3), стр.1026-1030.
  30. ^ Юнгель Дж., Боденштайнер К., Хит Д., Хадсон Н., Мёллер С., Смит П., Галлоуэй С., Дэвис Г., Сойер Х., МакНэтти К. (2004). «Физиология сигнальных молекул GDF9 и BMP15». Аним Репродукция Sci . 82–83: 447–60. doi : 10.1016/j.anireprosci.2004.04.021 . ПМИД   15271472 .
  31. ^ Су Ю, Ву Х, О'Брайен М, Пендола Ф, Денегре Дж, Мацук М, Эппиг Дж (2004). «Синергетическая роль BMP15 и GDF9 в развитии и функционировании клеточного комплекса ооцит-кумулюс у мышей: генетические доказательства регуляторной петли ооцитов-гранулезных клеток» . Дев Биол . 276 (1): 64–73. дои : 10.1016/j.ydbio.2004.08.020 . ПМИД   15531364 .
  32. ^ МакНэтти К., Хадсон Н., Уайтинг Л., Ридер К., Лун С., Вестерн А., Хит Д., Смит П., Мур Л., Джунгель Дж. (2007). «Влияние иммунизации овец различными пептидными последовательностями BMP15 или GDF9 на фолликулярную активность яичников и частоту овуляции» . Биол Репрод . 76 (4): 552–60. дои : 10.1095/biolreprod.106.054361 . ПМИД   17093201 .
  33. ^ Джуэнгель Дж., Хадсон Н., Уайтинг Л., МакНэтти К. (2004). «Влияние иммунизации против костного морфогенетического белка 15 и фактора дифференцировки роста 9 на частоту овуляции, оплодотворение и беременность у овец» . Биол Репрод . 70 (3): 557–61. дои : 10.1095/biolreprod.103.023333 . ПМИД   14585806 .
  34. ^ Кованчи Э., Рогозински Дж., Симпсон Дж., Херд М., Бишоп С., Карсон С. (2007). «Мутации дифференцирующего фактора роста-9 могут быть связаны с преждевременной недостаточностью яичников» . Фертильная стерилизация . 87 (1): 143–6. doi : 10.1016/j.fertnstert.2006.05.079 . ПМИД   17156781 .
  35. ^ Мазербург С., Сюэ А. (2006). «Геномный анализ облегчает идентификацию рецепторов и сигнальных путей для фактора дифференцировки роста 9 и связанных с ним морфогенетических белков орфанной кости/лигандов фактора дифференцировки роста» . Обновление воспроизведения гула . 12 (4): 373–83. дои : 10.1093/humupd/dml014 . ПМИД   16603567 .
  36. ^ Витт У, Мазербург С, Кляйн С, Сюэ А (2002). «Костный морфогенетический белковый рецептор типа II является рецептором фактора дифференцировки роста-9» . Биол Репрод . 67 (2): 473–80. дои : 10.1095/biolreprod67.2.473 . ПМИД   12135884 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Growth_differentiation_factor-9&oldid=1136209546"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: cc784d1b686153e56e056fd7bf942146__1674966720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/cc/46/cc784d1b686153e56e056fd7bf942146.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Growth differentiation factor-9 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)