Сигнальный комплекс, вызывающий смерть
 | Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . ( сентябрь 2019 г. ) |
Сигнальный комплекс , индуцирующий смерть , или DISC представляет собой мультибелковый комплекс , образованный членами семейства смерти рецепторов клеточных рецепторов, индуцирующих апоптоз . [ 1 ] Типичным примером является FasR , который образует DISC при тримеризации в результате связывания его лиганда ( FasL ). DISC состоит из рецептора смерти FADD и каспазы 8 . Он преобразует нижестоящий сигнальный каскад, приводящий к апоптозу.
Описание
[ редактировать ]Лиганды Fas или зависимые от цитотоксичности белки, связанные с APO-1, физически связаны с APO-1 (также известным как рецептор Fas или CD95), фактором некроза опухоли , содержащим домен функциональной смерти . Эта ассоциация приводит к образованию DISC, тем самым индуцируя апоптоз. [ 2 ] Весь процесс инициируется, когда клетка регистрирует присутствие CD95L, родственного лиганда APO-1. [ 3 ] При связывании белки CAP и прокаспаза-8 (состоящие из FLICE, MACH и Mch5) связываются с CD95 посредством взаимодействия домена смерти и эффекторного домена смерти . Считается, что активация прокаспазы-8 происходит в результате процесса димеризации с другими молекулами прокаспазы-8, известного как модель индуцированной близости.
Формирующий комплекс
[ редактировать ]Белки CAP связываются только с олигомеризованной версией APO-1 при формировании комплекса. CAP1 — это белки CAP2, также известные как FADD/MORT1, адапторная молекула с доменом смерти. CAP4 также называют FLICE, цистеиновой протеазой с двумя эффекторными доменами смерти. [ 4 ] CAP3 представляет собой продомен FLICE, образующийся во время протеолитической активации. [ 5 ] Как только DISC собирается, он позволяет передавать сигналы APO-1, что запускает гибель клеток. Для этого нижестоящие цели, такие как FLICE необходимо активировать . Считается, что в неактивном состоянии два домена смерти FLICE связываются вместе и предотвращают его активацию. Как только APO-1 агрегирует в цитозоле, он привлекает к рецептору FADD, CAP3 и FLICE, где FLICE модифицируется в несколько активных субъединиц, которые обладают способностью расщеплять различные субстраты. Эта протеолитическая активность затем приводит к каскаду активации каспаз и, в конечном итоге, к гибели клеток. Эта апоптотическая активность имеет решающее значение для тканевого гомеостаза и иммунной функции.
Тормозящие факторы
[ редактировать ]АПО-1-опосредованный апоптоз может ингибироваться множеством факторов, включая ингибиторы вирусных каспаз CrmA и p35 , а также вирусные FLICE-ингибирующие белки, известные как v-FLIP. В присутствии APO-1 v-FLIP преимущественно связываются и предотвращают рекрутирование прокаспазы-8; таким образом, апоптоз останавливается. У людей есть гомолог v-FLIP, известный как c-FLIP, который встречается в двух эндогенных формах (c-FLIPL (длинный) и c-FLIPS (короткий)). По структуре они похожи на прокаспазу-8, но не содержат аминокислот, необходимых для каталитической активности каспазы-8. Считается, что c-FLIP может участвовать в модуляции иммунной системы, поскольку c-FLIPS активируется при стимуляции рецептора Т-клеток. Более того, поскольку известно, что высокая экспрессия FLIP способствует росту опухоли, эти молекулы-ингибиторы играют роль в пролиферации рака.
DISC рассматривается как возможная цель разработки лекарств от различных видов рака, включая лейкемию, глиому и рак толстой кишки. в клетках глиомы эффекты TRAIL Было показано, что (лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли) индуцируют DISC-опосредованный апоптоз. В частности, TRAIL работает путем активации двух рецепторов смерти, DR4 и DR5 ; они связываются с FADD, который затем взаимодействует с каспазой-8, собирая DISC. Опухолевые клетки демонстрируют различную чувствительность к апоптозу, модулированному TRAIL, в зависимости от присутствия антиапоптотических белков FLIP. [ 6 ] Кроме того, исследования лейкемии показали, что ингибитор гистондеацетилазы LAQ824 увеличивает апоптоз за счет снижения уровня экспрессии c-FLIP. [ 7 ] Таким образом, эти ингибиторы являются многообещающими мишенями для противораковой терапии.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кишкель, ФК; Хеллбардт, С; Берманн, Я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, Мэн (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1 (Fas/CD95), образуют с рецептором сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC) . Журнал ЭМБО . 14 (22): 5579–88. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x . ПМЦ 394672 . ПМИД 8521815 .
- ^ Кишкель, ФК; Хеллбардт, С; Берманн, Я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, Мэн (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1 (Fas/CD95), образуют с рецептором сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC) . Журнал ЭМБО . 14 (22): 5579–88. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x . ПМЦ 394672 . ПМИД 8521815 .
- ^ Крюгер, А; Шмитц, Дж; Бауманн, С; Краммер, П; Кирхофф, С. (8 июня 2001 г.). «Варианты сплайсинга клеточных FLICE-ингибирующих белков ингибируют различные этапы активации каспазы-8 в сигнальном комплексе, индуцирующем смерть CD95» . Журнал биологической химии . 276 (23): 20633–40. дои : 10.1074/jbc.M101780200 . ПМИД 11279218 .
- ^ Медема, Япония; Скаффиди, К; Кишкель, Ф; Шевенчо, А; Манн, М; Краммер, П; Питер, Мэн (15 мая 1997 г.). «FLICE активируется путем ассоциации с сигнальным комплексом, вызывающим смерть CD95 (DISC)» . Журнал ЭМБО . 16 (10): 2794–2804. дои : 10.1093/emboj/16.10.2794 . ПМЦ 1169888 . ПМИД 9184224 .
- ^ Музио, М; Чиннайян, А; Кишкель, Ф; О'Рурк, К; Шевченко А; Ни, Дж; Диксит, В. (14 июня 1996 г.). «FLICE, новая FADD-гомологичная ICE/CED-3-подобная протеаза, рекрутируется в сигнальный комплекс, индуцирующий смерть CD95 (Fas/APO-1)» . Клетка . 85 (6): 817–27. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81266-0 . ПМИД 8681377 .
- ^ Сяо, К; Ян, Б; Асади, Н; Бегино, Ф; Хао, К. (25 апреля 2002 г.). «Связанный с фактором некроза опухоли сигнальный комплекс, индуцирующий апоптоз, индуцирующий смерть, и его модуляция с помощью c-FLIP и PED/PEA-15 в клетках глиомы» . Журнал биологической химии . 277 (28): 25020–25. дои : 10.1074/jbc.M202946200 . ПМИД 11976344 .
- ^ Куо, С; Сигуа, К; Тао, Дж; Бали, П; Джордж, П; Ли, Ю; Бхалла, К. (1 апреля 2004 г.). «Совместное лечение ингибитором гистондеацетилазы LAQ824 усиливает апоптоз, связанный с апо-2L/фактором некроза опухоли, индуцирующий лиганд-индуцированную смерть, индуцирующую активность сигнального комплекса, и апоптоз клеток острого лейкоза человека». Исследования рака . 64 (7): 2580–9. дои : 10.1158/0008-5472.can-03-2629 . ПМИД 15059915 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- DISC+ (Смерть+индуцирование+сигнальный+комплекс) в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)