урокиназа
| УДОВОЛЬСТВИЕ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PLAU , ATF, BDPLT5, QPD, UPA, URK, u-PA, активатор плазминогена, урокиназа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 191840 ; МГИ : 97611 ; Гомологен : 55670 ; GeneCards : PLAU ; ОМА : ПЛАУ – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 1376 Ч 2145 Н 383 О 406 С 18 |
| Молярная масса | 31 126 .65 g·mol −1 |
  (что это?) (проверять) | |
Урокиназа , также известная как активатор плазминогена урокиназного типа ( uPA ), представляет собой сериновую протеазу, присутствующую в организме человека и других животных. Человеческий белок урокиназа был открыт, но не назван Макфарлейном и Пиллингом в 1947 году. [ 5 ] Урокиназа была первоначально выделена из мочи человека , а также присутствует в крови и во внеклеточном матриксе многих тканей. Первичным физиологическим субстратом этого фермента является плазминоген , который представляет собой неактивную форму ( зимоген ) сериновой протеазы плазмина . Активация плазмина запускает протеолитический каскад, который в зависимости от физиологической среды участвует в тромболизисе или деградации внеклеточного матрикса. Этот каскад был вовлечен в сосудистые заболевания и прогрессирование рака. [ 6 ]
Урокиназа кодируется у человека геном PLAU , что означает «активатор плазминогена, урокиназа». [ 7 ] Тот же символ обозначает ген у других видов животных.
Функция
[ редактировать ]Ген PLAU кодирует сериновую протеазу ( EC 3.4.21.73 ), участвующую в деградации внеклеточного матрикса и, возможно, миграции и пролиферации опухолевых клеток. Специфический полиморфизм в этом гене может быть связан с поздним началом болезни Альцгеймера, а также со снижением сродства к связыванию фибрина. Белок, кодируемый этим геном, превращает плазминоген в плазмин путем специфического расщепления связи Arg-Val в плазминогене. Пропротеин этого гена расщепляется плазмином по связи Lys-Ile с образованием двухцепочечного производного, в котором одна дисульфидная связь соединяет аминоконцевую А-цепь с каталитически активной карбоксиконцевой В-цепью. Это двухцепочечное производное также называют HMW-uPA (высокомолекулярный uPA). HMW-uPA может быть дополнительно переработан в LMW-uPA (низкомолекулярный uPA) путем расщепления цепи А на короткую цепь А (А1) и аминоконцевой фрагмент. LMW-uPA протеолитически активен, но не связывается с рецептором uPA. [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]Урокиназа представляет собой , состоящий из 411 остатков белок , состоящий из трех доменов : домена сериновой протеазы (состоящего из остатков 159–411), домена крингла (состоящего из остатков 50–131) и EGF-подобного домена (состоящего из остатков 1–131) . 49). Домен крингла и домен сериновой протеазы соединены междоменным линкером или соединительным пептидом (состоящим из остатков 132–158). Урокиназа синтезируется в виде ферментогенной формы (проурокиназа или одноцепочечная урокиназа) и активируется путем протеолитического расщепления между Lys158 и Ile159. Две образовавшиеся цепи удерживаются вместе дисульфидной связью между Cys148 и Cys279. [ 9 ]
По сравнению с системой млекопитающих, рыбки данио (Danio rerio) содержат два ортолога урокиназы, которые были охарактеризованы как zfuPA-a и zfuPA-b. zfuPA-a отличается от uPA млекопитающих отсутствием последовательности экзона, кодирующей домен связывания uPAR (рецептор урокиназы); в то время как в zfuPA-b отсутствуют два цистеина домена, подобного эпидермальному фактору роста. zfuPA-b также не обладает связывающей активностью в лейкоцитах рыб или клеточных линиях рыб. Связывание uPAR в системе млекопитающих важно для активности урокиназы и uPAR, поскольку он также действует как рецептор адгезии из-за его сродства к витронектину , интегринам и другим протеазам, таким как PAI-1 . Отсутствие области связывания uPAR у uPA рыбок данио предполагает, что uPA рыбок данио функционирует без связывания uPAR. [ 10 ]
Партнеры по взаимодействию
[ редактировать ]Наиболее важными ингибиторами урокиназы являются серпины , ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), которые необратимо ингибируют активность протеазы. Во внеклеточном матриксе урокиназа связывается с клеточной мембраной за счет взаимодействия с рецептором урокиназы .
uPa также взаимодействует с ингибитором протеина C. [ 11 ] [ 12 ]
человека zfuPA-a и zfuPA-b являются плохими активаторами плазминогена , тогда как uPA человека является плохим активатором плазминогена лосося . Основное различие между uPA рыбки данио и uPA человека находится в домене EGF. [ 10 ]
Урокиназа и рак
[ редактировать ]Обнаружено, что повышенные уровни экспрессии урокиназы и некоторых других компонентов системы активации плазминогена коррелируют со опухоли злокачественностью . Считается, что деградация тканей после активации плазминогена облегчает инвазию в ткани и, таким образом, способствует метастазированию . [ 13 ] Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) чаще связан с прогрессированием рака, чем тканевой активатор плазминогена (tPA). [ 14 ] Это делает uPA привлекательной мишенью для лекарств , и поэтому ингибиторы для использования в качестве противораковых средств. стали искать [ 15 ] [ 16 ] Однако несовместимость между человеческими и мышиными системами затрудняет клиническую оценку этих агентов. Более того, урокиназа используется нормальными клетками для ремоделирования тканей и роста сосудов, что требует различения свойств урокиназы, связанных с раком, для специфического нацеливания. [ 13 ]
Распад uPA внеклеточного матрикса имеет решающее значение для инициации ангиогенеза , который связан с ростом рака. [ 14 ]
uPA Уровень антигена повышен в тканях рака молочной железы, что коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы. [ 14 ] По этой причине uPA можно использовать в качестве диагностического биомаркера при раке молочной железы. [ 14 ]
Благодаря взаимодействию с рецептором урокиназы урокиназа влияет на некоторые другие аспекты биологии рака, такие как клеточная адгезия, миграция и клеточные митотические пути.
По состоянию на 7 декабря 2012 года месупрон ( упамостат ), низкомолекулярный ингибитор сериновой протеазы, разработанный фармацевтической компанией WILEX, завершил II фазу испытаний. [ 17 ] Месупрон, по-видимому, безопасен в сочетании с химиотерапевтическим препаратом капецитабином для обеспечения выживаемости без прогрессирования рака молочной железы человека. [ 18 ]
Клинические применения
[ редактировать ]Урокиназа эффективна для восстановления кровотока во внутривенных катетерах, заблокированных свернувшейся кровью или фибрином (клиренс катетера). Катетеры широко используются для проведения лечения пациентов в таких целях, как диализ, питание, лечение антибиотиками и лечение рака. Примерно 25% катетеров блокируются, а это означает, что пострадавшие пациенты не могут получать лечение до тех пор, пока катетер не будет очищен или заменен. Урокиназа также используется клинически в качестве тромболитического агента при лечении тяжелого или массивного тромбоза глубоких вен , окклюзионного заболевания периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии , острого инфаркта миокарда (ОИМ, сердечный приступ) и окклюзированных диализных канюлей (клиренс катетера). Его также вводят внутриплеврально для улучшения дренирования осложненных плевральных выпотов и эмпием. Урокиназа продается как Кинлитик (ранее Аббокиназа) и конкурирует с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (например, альтеплазой) в качестве тромболитического препарата.
Все активаторы плазминогена (урокиназы, tPA) катализируют продукцию плазмина, что, в свою очередь, приводит к разрушению структуры фибриновой сетки в тромбах. Хотя в способах действия урокиназы и tPA есть сходство, урокиназа имеет некоторые преимущества при лечении периферических тромбов (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, окклюзионное заболевание периферических артерий).
В отличие от tPA, который активируется путем связывания с фибрином внутри сгустков, урокиназа не секвестрируется фибрином и, следовательно, не воздействует специфически на гемостатические сгустки. Это снижает вероятность того, что урокиназа разрушит такие гемостатические сгустки, которые необходимы для постоянного восстановления кровеносных сосудов по всему телу. Растворение этих «хороших» сгустков может привести к серьезным нежелательным явлениям в виде геморрагического кровотечения. Годы клинических исследований подтвердили преимущества безопасности использования урокиназы. [ 19 ] [ 20 ] Следовательно, урокиназа предпочтительно используется при тромбозе глубоких вен и окклюзионном заболевании периферических артерий, когда ее вводят непосредственно в место сгустка, тогда как tPA предпочтительнее при ОИМ, где периферическое кровотечение является второстепенным.
Революционный метод производства урокиназы был запатентован Эвелин Никол в 1976 году (патент США № 3930944). Николь считалась первой афроамериканкой, получившей патент в области молекулярной биологии. [ 21 ]
Общество и культура
[ редактировать ]О присутствии фибринолитического фермента в моче человека было сообщено в 1947 году, но название такого фермента, стоящего за его действием, не было дано. [ 22 ] В 1952 году очищенная форма фермента была извлечена из мочи человека и названа «урокиназой» (от «мочевая киназа»). [ 23 ] Полный текст этой статьи утерян, и единственная ссылка указывает на аннотацию списка статей, прочитанных на конференции в том же журнале. [ 24 ] Примерно в то же время независимо друг от друга были опубликованы еще несколько статей по очистке. ли активация плазминогена К 1960 году все еще было неясно , связана киназа играет определенную роль, несмотря ни на что. с протеазой, но считается, что [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000122861 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021822 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Дегрызе Б (1 июня 2011 г.). «Система рецепторов урокиназы как стратегическая терапевтическая цель: проблемы 21 века». Текущий фармацевтический дизайн . 17 (19): 1872–1873. дои : 10.2174/138161211796718161 . ПМИД 21711231 .
- ^ Тан Л., Хань Х (март 2013 г.). «Система активатора урокиназы плазминогена при инвазии и метастазировании рака молочной железы». Биомедицина и фармакотерапия . 67 (2): 179–182. дои : 10.1016/j.biopha.2012.10.003 . ПМИД 23201006 .
- ^ Нагай М., Хирамацу Р., Канеда Т., Хаясуке Н., Аримура Х., Нисида М., Суяма Т. (декабрь 1985 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей препроурокиназу человека». Джин . 36 (1–2): 183–188. дои : 10.1016/0378-1119(85) 90084-8 ПМИД 2415429 .
- ^ «Ген Энтрез: активатор плазминогена PLAU, урокиназа» .
- ^ Винченца Карьеро М., Франко П., Вокка И., Альфано Д., Лонганези-Каттани I., Бифулько К. и др. (январь 2009 г.). «Структура, функции и антагонисты активатора плазминогена урокиназного типа» . Границы бионауки . 14 (10): 3782–3794. дои : 10.2741/3488 . ПМИД 19273310 .
- ^ Jump up to: а б Багер Р., Кристенсен Т.К., Йенсен Дж.К., Щур А., Кристенсен А., Андерсен Л.М. и др. (август 2012 г.). «Протеазы, подобные активатору плазминогена урокиназного типа, у костистых рыб лишены настоящих рецептор-связывающих доменов, подобных эпидермальному фактору роста» . Журнал биологической химии . 287 (33): 27526–27536. дои : 10.1074/jbc.M112.369207 . ПМЦ 3431643 . ПМИД 22733817 .
- ^ Гейгер М., Хубер К., Войта Дж., Стингл Л., Эспана Ф., Гриффин Дж. Х., Биндер Б. Р. (август 1989 г.). «Образование комплекса между урокиназой и ингибитором протеина С плазмы in vitro и in vivo» . Кровь . 74 (2): 722–728. дои : 10.1182/blood.V74.2.722.722 . ПМИД 2752144 .
- ^ Испания Ф, Берреттини М, Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора белка С плазмы». Исследование тромбоза . 55 (3): 369–384. дои : 10.1016/0049-3848(89)90069-8 . ПМИД 2551064 .
- ^ Jump up to: а б Мадунич Дж. (декабрь 2018 г.). «Система активатора урокиназы плазминогена при раке человека: обзор ее прогностической и прогностической роли» . Тромбоз и гемостаз . 118 (12): 2020–2036. дои : 10.1055/s-0038-1675399 . ПМИД 30419600 .
- ^ Jump up to: а б с д Махмуд Н., Михальчиоу С., Раббани С.А. (2018). «Многогранная роль активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и его рецептора (uPAR): диагностическое, прогностическое и терапевтическое применение» . Границы онкологии . 8:24 . doi : 10.3389/fonc.2018.00024 . ПМЦ 5816037 . ПМИД 29484286 .
- ^ Янкун Дж, Скшипчак-Янкун Э (июль 1999 г.). «Молекулярные основы специфического ингибирования урокиназного активатора плазминогена амилоридом». Рак Биохимия Биофизика . 17 (1–2): 109–123. ПМИД 10738907 .
- ^ Мэтьюз Х., Рэнсон М., Келсо М.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Противоопухолевые/метастазирующие эффекты калийсберегающего диуретика амилорида: перорально активный противораковый препарат, ожидающий своего часа?». Международный журнал рака . 129 (9): 2051–2061. дои : 10.1002/ijc.26156 . ПМИД 21544803 . S2CID 205943879 .
- ^ «Гемцитабин с WX-671 или без него при лечении пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы, который невозможно удалить хирургическим путем» . ClinicalTrials.gov. 28 марта 2012 г.
- ^ «Онкологический центр Фокса Чейза: новый низкомолекулярный ингибитор может стать безопасным средством первой линии лечения метастатического рака молочной железы» . Пресс-релиз . Система здравоохранения Университета Темпл.
- ^ Уриэл К., Грей Б., Клер Д.Г., Олин Дж. (март 2000 г.). «Осложнения, связанные с применением урокиназы и рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для катетер-направленного периферического артериального и венозного тромболизиса». Журнал сосудистой и интервенционной радиологии . 11 (3): 295–298. дои : 10.1016/S1051-0443(07)61420-1 . ПМИД 10735422 .
- ^ Сина CS, Го Р.Х., Чан Дж., Кенни Б., Эванс Дж., Роулинсон Дж., Гилл Дж. (ноябрь 1999 г.). «Внутриартериальный катетер-направленный тромболизис: урокиназа против тканевого активатора плазминогена». Анналы сосудистой хирургии . 13 (6): 571–575. дои : 10.1007/s100169900300 . ПМИД 10541608 . S2CID 470599 .
- ^ «Эвелин Никол 1930–2020 — Некролог» . www.legacy.com . Проверено 28 августа 2020 г.
- ^ Макфарлейн Р.Г., Пиллинг Дж. (июнь 1947 г.). «Фибринолитическая активность нормальной мочи» . Природа . 159 (4049): 779. Бибкод : 1947Natur.159Q.779M . дои : 10.1038/159779a0 . ПМИД 20241608 . S2CID 4125748 .
- ^ Собель Г.В., Молер С.Р., Джонс Н.В., Дауди ABC, Гость MM. Урокиназа: активатор профибринолизина плазмы, экстрагируемый из мочи. Am J Physiol, 1952; 171: 768-69.
- ^ «Прочитанные тезисы докладов». Американский журнал физиологии. Устаревший контент . 171 (3): 704–781. 30 ноября 1952 г. doi : 10.1152/ajplegacy.1952.171.3.704 .
Нормальная моча человека и собаки содержит фибринолизин (плазмин) и мощный активатор профибринолизина (плазминоген). Активатор, который мы обозначили урокиназой, можно концентрировать и частично очищать методами фракционирования ацетоном или спиртом.
- ^ Селандер ДР, гость ММ (август 1960 г.). «Биохимия и физиология урокиназы». Американский журнал кардиологии . 6 (2): 409–419. дои : 10.1016/0002-9149(60)90333-7 . ПМИД 13808740 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Плуг М., Гордсволл Х., Йоргенсен Т.Дж., Лёнборг Хансен Л., Данё К. (апрель 2002 г.). «Структурный анализ взаимодействия между активатором плазминогена урокиназного типа и его рецептором: потенциальная мишень для противоинвазивной терапии рака». Труды Биохимического общества . 30 (2): 177–183. дои : 10.1042/BST0300177 . ПМИД 12023847 .
- Альфано М., Сидениус Н., Блази Ф., Поли Дж. (ноябрь 2003 г.). «Роль активатора плазминогена урокиназного типа (uPA)/uPA-рецептора в инфекции ВИЧ-1». Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 750–756. дои : 10.1189/jlb.0403176 . ПМИД 12960238 . S2CID 8526093 .
- Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гогер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим воздействием при раке молочной железы». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 450–456. дои : 10.1160/TH03-12-0798 . ПМИД 14983219 . S2CID 19904733 .
- Гилаберт-Эстельес Дж., Рамон Л.А., Испания Ф., Гилаберт Дж., Кастелло Р., Эстельес А. (2006). «Экспрессия фибринолитических компонентов при эндометриозе». Патофизиология гемостаза и тромбоза . 35 (1–2): 136–140. дои : 10.1159/000093556 . ПМИД 16855359 . S2CID 29270171 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00749 (активатор плазминогена типа урокиназы человека) на PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P06869 (Активатор плазминогена типа урокиназы мыши) на PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
