Тромбоксан

Тромбоксан является членом семейства липидов, известных как эйкозаноиды . Двумя основными тромбоксанами являются тромбоксан А2 и тромбоксан В2 . Отличительной особенностью тромбоксанов является 6-членное эфирсодержащее кольцо.

Тромбоксан назван в честь его роли в образовании тромбов ( тромбозах ).

Производство

Тромбоксан-А-синтаза , фермент, обнаруженный в тромбоцитах , превращает арахидоновой кислоты производное простагландин H ₂ в тромбоксан.

У людей, страдающих астмой, наблюдается повышенная выработка тромбоксана, а аналоги тромбоксана действуют как бронхоконстрикторы у пациентов с астмой. ^{[ 1 ]}

Механизм

Тромбоксан действует путем связывания с любым из рецепторов тромбоксана , связанных с G-белком, связанных с G-белком Gq _{рецепторов ,} . ^{[ 2 ]}

Функции

Тромбоксан является сосудосуживающим и сильным гипертензивным средством, а также способствует агрегации тромбоцитов.

Он находится в гомеостатическом балансе в системе кровообращения с простациклином , родственным соединением. Механизм секреции тромбоксанов тромбоцитами до сих пор неясен. Они способствуют образованию тромбов и уменьшают приток крови к месту образования тромба.

Если крышка уязвимой бляшки разрушается или разрывается, как при инфаркте миокарда , тромбоциты прилипают к поврежденной оболочке сосуда и друг к другу в течение нескольких секунд и образуют пробку. Эти «липкие тромбоциты» выделяют несколько химических веществ, в том числе тромбоксан А2, которые стимулируют вазоконстрикцию, уменьшая приток крови в этом месте.

Роль А2 в агрегации тромбоцитов

Тромбоксан А ₂ (ТХА ₂ ), продуцируемый активированными тромбоцитами, обладает протромботическими свойствами, стимулируя активацию новых тромбоцитов, а также увеличивая агрегацию тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов достигается за счет экспрессии гликопротеинового комплекса GP IIb/IIIa в клеточной мембране тромбоцитов. Циркулирующий фибриноген связывает эти рецепторы на соседних тромбоцитах, еще больше укрепляя тромб .

Патология

Считается, что в возникновении стенокардии Принцметала играет роль вазоконстрикция, вызванная тромбоксанами . Жирные кислоты омега-3 метаболизируются с образованием более высоких уровней TxA ₃ , который относительно менее эффективен, чем TxA ₂ и PGI ₃ ; следовательно, происходит сдвиг баланса в сторону ингибирования вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Считается, что этот сдвиг баланса снижает частоту инфаркта миокарда (сердечного приступа) и инсульта. Вазоконстрикция и, возможно, различные провоспалительные эффекты, оказываемые ТхА на микроциркуляторное русло тканей, являются вероятной причиной патогенности ТхА при различных заболеваниях, таких как ишемически-реперфузионное повреждение. ^{[ 3 ]} воспалительные процессы печени, ^{[ 4 ]} острая гепатотоксичность ^{[ 5 ]} и т. д. TxB2, стабильный продукт деградации TxA2, играет роль в острой гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Ингибиторы тромбоксана

Ингибиторы тромбоксана в широком смысле классифицируются как те, которые ингибируют синтез тромбоксана, или те, которые ингибируют целевой его эффект.

Ингибиторы синтеза тромбоксана, в свою очередь, можно классифицировать в зависимости от того, какую стадию синтеза они ингибируют:

Широко используемый препарат аспирин действует путем ингибирования способности фермента ЦОГ синтезировать предшественники тромбоксана в тромбоцитах. Длительное применение низких доз аспирина необратимо блокирует образование тромбоксана А ₂ в тромбоцитах , оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов . Это антикоагулянтное свойство делает аспирин полезным для снижения частоты сердечных приступов. ^{[ 8 ]} 40 мг аспирина в день способны ингибировать большую часть максимального выброса тромбоксана А2, _{вызванного} остро, при этом синтез простагландина I2 практически не затрагивается; однако для дальнейшего ингибирования необходимы более высокие дозы аспирина. ^{[ 9 ]}
Ингибиторы тромбоксансинтазы ингибируют конечный фермент ( тромбоксансинтазу ) в синтезе тромбоксана. Ифетробан — мощный и селективный антагонист рецепторов тромбоксана. ^{[ 10 ]} Дипиридамол также является антагонистом этого рецептора, но обладает и другими механизмами антитромбоцитарной активности.
Высокие дозы напроксена могут вызывать почти полное подавление тромбоцитарного тромбоксана на протяжении всего интервала дозирования и, по-видимому, не увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тогда как другие схемы лечения высокими дозами НПВП (нестероидных противовоспалительных средств) оказывают лишь временное воздействие на тромбоцитов ЦОГ-1 и было обнаружено, что они связаны «с небольшой, но определенной сосудистой опасностью». ^{[ 11 ]}

Ингибиторами целевого действия тромбоксана являются антагонисты рецепторов тромбоксана , в том числе терутробан .

Пикотамид обладает активностью как ингибитора тромбоксансинтазы, так и антагониста рецепторов тромбоксана. ^{[ 12 ]}

Ридогрел – еще один пример. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Чунг, Киан Фан; Барнс, Питер Дж. (2009). «Медиаторы-антагонисты» . Астма и ХОБЛ : 655–662. дои : 10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3 . ISBN 9780123740014 . Проверено 20 января 2023 г.
^ Рецептор тромбоксана в почках крысы: молекулярное клонирование, сигнал...
^ Ито Ю (2003). «Влияние селективных ингибиторов циклооксигеназы на микроциркуляторную дисфункцию печени, вызванную ишемией / реперфузией, у мышей». Eur Surg Res . 35 (5): 408–16. дои : 10.1159/000072174 . ПМИД 12928598 . S2CID 40932766 .
^ Катагири Х (2004). «Роль тромбоксана, полученного из ЦОГ-1 и -2, в микроциркуляторной дисфункции печени во время эндотоксемии у мышей». Гепатология . 39 (1): 139–150. дои : 10.1002/геп.20000 . ПМИД 14752832 . S2CID 27252438 .
^ Ёкояма Ю. (2005). «Роль тромбоксана в повреждении печени во время стрессового расстройства печени» . Арх. Сург . 140 (8): 801–7. дои : 10.1001/archsurg.140.8.801 . ПМИД 16103291 .
^ Кавар I (2011). «Антитела к тромбоксану B2 защищают от повреждения печени у мышей, вызванного ацетаминофеном» . Журнал ксенобиотиков . 1 (1): 38–44. дои : 10.4081/xeno.2011.e8 .
^ Кавар I (2010). «Роль простагландина Е2 в острой гепатотоксичности ацетаминофена у мышей». Гистол Гистопатол . 25 (7): 819–830. ПМИД 20503171 .
^ [1] Американская кардиологическая ассоциация: Аспирин в профилактике сердечного приступа и инсульта «Американская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать аспирин пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (сердечный приступ), нестабильную стенокардию, ишемический инсульт (вызванный тромбом) или преходящий ишемические атаки (ТИА или «малые инсульты»), если они не противопоказаны. Эта рекомендация основана на достоверных данных клинических исследований, показывающих, что аспирин помогает предотвратить повторение таких событий. такие как сердечный приступ, госпитализация по поводу рецидивирующей стенокардии, повторный инсульт и т. д. (исследования показывают, что аспирин также помогает предотвратить возникновение этих событий у людей из группы высокого риска (первичная профилактика)». [2]
^ Тоги, Х; С Конно; К Тамура; Б Кимура; К. Кавано (1992). «Влияние низких и высоких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов и метаболиты тромбоксана А2 и простациклина». Гладить . 23 (10): 14:00–1403. дои : 10.1161/01.STR.23.10.1400 . ПМИД 1412574 . S2CID 14177039 .
^ Докенс, Р.К.; Сантоне, Канзас; Митрока, Дж.Г.; Моррисон, РА; Джемаль, М; Грин, Д.С.; Барбхайя, Р.Х. (август 2000 г.). «Утилизация ифетробана, меченного радиоактивным изотопом, у крыс, собак, обезьян и людей». Метаболизм и распределение лекарств . 28 (8): 973–80. ПМИД 10901709 .
^ Сотрудничество коксиба и специалистов по испытанию традиционных НПВП (CNT) (30 мая 2013 г.). «Эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов на сосуды и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований» . Ланцет . 382 (9894): 769–79. дои : 10.1016/S0140-6736(13)60900-9 . ПМЦ 3778977 . ПМИД 23726390 .
^ Ратти, С; Куарато, П; Касагранде, К; Фумагалли, Р; Корсини, А (1998). «Пикотамид, антитромбоксановое средство, ингибирует миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». Европейский журнал фармакологии . 355 (1): 77–83. дои : 10.1016/S0014-2999(98)00467-1 . ПМИД 9754941 .
^ Ди Перри, Т.; Нотари, М.; Ассонья, Г. (октябрь 1991 г.). «[Ридогрел, новая молекула-антиагрегант тромбоцитов с двойным механизмом действия. Фармакологический и клинический профиль]» . Последние достижения в медицине . 82 (10): 533–540. ISSN 0034-1193 . ПМИД 1759039 .

Внешние ссылки

Тромбоксаны Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[1] Чунг, Киан Фан; Барнс, Питер Дж. (2009). «Медиаторы-антагонисты» . Астма и ХОБЛ : 655–662. дои : 10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3 . ISBN 9780123740014 . Проверено 20 января 2023 г.

[2] Рецептор тромбоксана в почках крысы: молекулярное клонирование, сигнал...

[3] Ито Ю (2003). «Влияние селективных ингибиторов циклооксигеназы на микроциркуляторную дисфункцию печени, вызванную ишемией / реперфузией, у мышей». Eur Surg Res . 35 (5): 408–16. дои : 10.1159/000072174 . ПМИД 12928598 . S2CID 40932766 .

[4] Катагири Х (2004). «Роль тромбоксана, полученного из ЦОГ-1 и -2, в микроциркуляторной дисфункции печени во время эндотоксемии у мышей». Гепатология . 39 (1): 139–150. дои : 10.1002/геп.20000 . ПМИД 14752832 . S2CID 27252438 .

[5] Ёкояма Ю. (2005). «Роль тромбоксана в повреждении печени во время стрессового расстройства печени» . Арх. Сург . 140 (8): 801–7. дои : 10.1001/archsurg.140.8.801 . ПМИД 16103291 .

[6] Кавар I (2011). «Антитела к тромбоксану B2 защищают от повреждения печени у мышей, вызванного ацетаминофеном» . Журнал ксенобиотиков . 1 (1): 38–44. дои : 10.4081/xeno.2011.e8 .

[7] Кавар I (2010). «Роль простагландина Е2 в острой гепатотоксичности ацетаминофена у мышей». Гистол Гистопатол . 25 (7): 819–830. ПМИД 20503171 .

[8] [1] Американская кардиологическая ассоциация: Аспирин в профилактике сердечного приступа и инсульта «Американская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать аспирин пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (сердечный приступ), нестабильную стенокардию, ишемический инсульт (вызванный тромбом) или преходящий ишемические атаки (ТИА или «малые инсульты»), если они не противопоказаны. Эта рекомендация основана на достоверных данных клинических исследований, показывающих, что аспирин помогает предотвратить повторение таких событий. такие как сердечный приступ, госпитализация по поводу рецидивирующей стенокардии, повторный инсульт и т. д. (исследования показывают, что аспирин также помогает предотвратить возникновение этих событий у людей из группы высокого риска (первичная профилактика)». [2]

[9] Тоги, Х; С Конно; К Тамура; Б Кимура; К. Кавано (1992). «Влияние низких и высоких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов и метаболиты тромбоксана А2 и простациклина». Гладить . 23 (10): 14:00–1403. дои : 10.1161/01.STR.23.10.1400 . ПМИД 1412574 . S2CID 14177039 .

[pmid10901709-10] Докенс, Р.К.; Сантоне, Канзас; Митрока, Дж.Г.; Моррисон, РА; Джемаль, М; Грин, Д.С.; Барбхайя, Р.Х. (август 2000 г.). «Утилизация ифетробана, меченного радиоактивным изотопом, у крыс, собак, обезьян и людей». Метаболизм и распределение лекарств . 28 (8): 973–80. ПМИД 10901709 .

[11] Сотрудничество коксиба и специалистов по испытанию традиционных НПВП (CNT) (30 мая 2013 г.). «Эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов на сосуды и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований» . Ланцет . 382 (9894): 769–79. дои : 10.1016/S0140-6736(13)60900-9 . ПМЦ 3778977 . ПМИД 23726390 .

[12] Ратти, С; Куарато, П; Касагранде, К; Фумагалли, Р; Корсини, А (1998). «Пикотамид, антитромбоксановое средство, ингибирует миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». Европейский журнал фармакологии . 355 (1): 77–83. дои : 10.1016/S0014-2999(98)00467-1 . ПМИД 9754941 .

[13] Ди Перри, Т.; Нотари, М.; Ассонья, Г. (октябрь 1991 г.). «[Ридогрел, новая молекула-антиагрегант тромбоцитов с двойным механизмом действия. Фармакологический и клинический профиль]» . Последние достижения в медицине . 82 (10): 533–540. ISSN 0034-1193 . ПМИД 1759039 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]