Напроксинод

Напроксинод
Клинические данные
Другие имена	АЗД-3582, HCT-3012
код АТС	M01AE18 ( ВОЗ ) ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	163133-43-5 ;
ПабХим CID	9884642 ;
ХимическийПаук	8060316 ;
НЕКОТОРЫЙ	В24ГР4ЛИ3И ;
КЕГГ	D09568 ;
КЭБ	ЧЕБИ:76254 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID20167523 ;
Химические и физические данные
Формула	С 18 Н 21 Н О 6
Молярная масса	347.367 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Напроксинод ( нитронапроксен ) — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), разработанный французской фармацевтической компанией NicOx . Это производное напроксена , с нитроксибутиловым эфиром что позволяет ему также действовать как донор оксида азота (NO). Этот второй механизм действия делает напроксинод первым в новом классе препаратов, донаторов оксида азота, ингибирующих циклооксигеназу (ЦИНОД), которые, как ожидается, будут оказывать анальгетическую эффективность, аналогичную традиционным НПВП, но с меньшими побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

В декабре 2006 года журнал Scientific American назвал напроксинод одним из десяти наиболее многообещающих средств лечения крупнейших мировых угроз здоровью; ^{[ 3 ]} однако в 2010 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США определило, что для получения одобрения потребуются дальнейшие клинические испытания. ^{[ 4 ]}

Текущая ситуация в лечении боли

Многие люди в настоящее время полагаются на традиционные НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ) для лечения хронической боли и воспаления . Ингибиторы ЦОГ-2 связаны с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как инсульты или сердечные приступы . ^{[ 5 ]} Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в более безопасных лекарствах. Эта потребность особенно остра среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, с гипертонией, на которую приходится 50% больных остеоартритом. ^{[ нужна ссылка ]}

Показания

III фазы Три клинических исследования под руководством компании NicOx показали, что напроксинод эффективен для лечения боли при остеоартрите коленного сустава. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} и остеоартрит тазобедренного сустава. ^{[ 9 ]} Исследование фазы II не выявило существенных различий в эффективности напроксинода и ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба при лечении боли. ^{[ 10 ]}

При остеоартрите доза 750 мг эквивалентна дозе 500 мг напроксена для лечения воспаления, но с дополнительным преимуществом, заключающимся в ослаблении сердечно-сосудистых эффектов, традиционно связанных с НПВП. ^{[ 11 ]}

В июле 2010 года FDA решило не одобрять напроксинод. ^{[ 4 ]}

Механизм действия

Напроксиноид метаболизируется до напроксена и фрагмента, донора оксида азота . NO оказывает различные сердечно-сосудистые эффекты, включая сосудорасширяющее и ингибирующее тромбоциты действие, а также ингибирование гладких мышц сосудов пролиферации , что способствует поддержанию нормального сосудистого тонуса. ^{[ 11 ]}

Профиль безопасности

Профиль артериального давления

По мнению некоторых экспертов ^{[ ВОЗ? ]}, сердечно-сосудистые риски, вызванные ингибиторами ЦОГ-2, вызваны повышением артериального давления. В ходе клинического исследования с участием 916 пациентов напроксинод продемонстрировал сходство профиля артериального давления с плацебо . ^{[ 11 ]} Два рандомизированных контролируемых исследования II фазы показали снижение систолического артериального давления на 2,1 мм рт. ст. после того, как пациенты принимали напроксинод (375 мг или 750 мг два раза в день) в течение шести недель. Эти эффекты были особенно выражены в группах гипертоников. ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}

Клиническая значимость небольшого повышения артериального давления

Во время заседания консультативного комитета по ЦОГ-2 Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) врачи подчеркнули важную роль небольшого повышения артериального давления. ^{[ 13 ]} Они сослались на исследование CAMELOT , в котором был сделан вывод, что даже небольшое снижение систолического артериального давления на 5 мм рт. ст. может привести к снижению сердечно-сосудистых событий на 31%. ^{[ 14 ]} Клинические исследования рофекоксиба показали, что этот препарат повышает систолическое артериальное давление. ^{[ 15 ]}

Анализ, проведенный в 2005 году, показывает, что снижение артериального давления на 3,1 мм рт.ст. могло бы предотвратить более 30 000 смертей от инсульта и 2 000 смертей от ишемической болезни сердца , что привело к сохранению более 449 000 человеко-лет жизни и 1,4 миллиарда долларов США прямой экономии затрат на здравоохранение. ^{[ 16 ]}

Желудочно-кишечная безопасность

НПВП также связаны с желудочно-кишечными рисками, такими как кровотечения. Ранние исследования показали, что напроксинод имеет лучший гастроинтестинальный профиль, чем напроксен, особенно для слизистой оболочки гастродуоденальной зоны . ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} но обзор 2009 года обнаружил лишь незначительное и, возможно, не клинически значимое снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Противопоказания и побочные эффекты

Как и в случае с НПВП, побочные эффекты напроксинода включают желудочно-кишечные кровотечения. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Коммерциализация

Напроксинод завершил исследование фазы III, необходимое для подачи заявки на новый лекарственный препарат (NDA). В результате в сентябре 2009 года Nicox представила свой проект в FDA. ^{[ 21 ]} В июле 2010 года FDA решило не одобрять напроксинод без дальнейших клинических испытаний. ^{[ 4 ]} Никокс подал заявку на получение регистрационного удостоверения (MAA) в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) в декабре 2009 года. ^{[ 22 ]} В ноябре 2015 года Nicox и Fera Pharmaceuticals объявили о заключении лицензионного соглашения на разработку и коммерциализацию напроксинода в США. ^{[ 23 ]}

См. также

Нитрозопроденафил – двойной ФДЭ- ₅ ингибитор /донор NO.

Ссылки

^ Эллис Дж.Л., Августиняк М.Е., Кокран Э.Д., Эрл Р.А., Гарви Д.С., Гордон Л.Дж. и др. (2005). «NMI-1182, гастрозащитный донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу». Инфламмофармакология . 12 (5–6): 521–534. дои : 10.1163/156856005774382661 . ПМИД 16259719 . S2CID 3231846 .
^ Чирино Дж., Диструтти Э., Уоллес Дж.Л. (апрель 2006 г.). «Оксид азота и воспаление». Воспаление и аллергия — мишени для лекарств . 5 (2): 115–119. CiteSeerX 10.1.1.628.532 . дои : 10.2174/187152806776383143 . ПМИД 16613570 .
^ Специальный отчет: 10 многообещающих методов лечения крупнейших в мире угроз здоровью , Чарльз К. Чой. 2006 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Акции Nicox резко упали, поскольку FDA заявило, что лекарство от остеоартрита не готово к одобрению
^ Барон Дж.А., Сэндлер Р.С., Бресалье Р.С., Ланас А., Мортон Д.Г., Ридделл Р. и др. (ноябрь 2008 г.). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом: окончательный анализ исследования APPROVe». Ланцет . 372 (9651): 1756–1764. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61490-7 . ПМИД 18922570 . S2CID 39981292 .
^ «NicOx объявляет о лучших результатах 52-недельного продления безопасности Naproxcinod 301» . 24 июля 2008 года . Проверено 2 февраля 2010 г.
^ Номер клинического исследования NCT00542555 «Исследование анальгетической эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом коленного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Номер клинического исследования NCT00504127 «Исследование эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом коленного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Номер клинического исследования NCT00541489 «Исследование эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом тазобедренного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Перейти обратно: ^а ^б Карлссон Дж., Пиводич А., Агирре Д., Шнитцер Т.Дж. (июнь 2009 г.). «Эффективность, безопасность и переносимость донатора оксида азота напроксинода, ингибирующего циклооксигеназу, при лечении остеоартрита бедра или колена» . Журнал ревматологии . 36 (6): 1290–1297. дои : 10.3899/jrheum.081011 . ПМИД 19411388 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Уайт В.Б., Шнитцер Т.Дж., Флеминг Р., Дюксруа Б., Бикман М. (сентябрь 2009 г.). «Влияние ингибирующего циклооксигеназу донатора оксида азота напроксинода по сравнению с напроксеном на системное артериальное давление у пациентов с остеоартритом». Американский журнал кардиологии . 104 (6): 840–845. дои : 10.1016/j.amjcard.2009.05.014 . ПМИД 19733721 .
^ Уоллес Дж.Л., Виаппиани С., Болла М. (март 2009 г.). «Донаторы оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу, при остеоартрите». Тенденции в фармакологических науках . 30 (3): 112–117. дои : 10.1016/j.tips.2009.01.001 . ПМИД 19230986 .
^ «Анализ заседания Консультативного комитета FDA по COX-2» (PDF) . 2005. с. 21.
^ Ниссен С.Е., Тузку Э.М., Либби П., Томпсон П.Д., Гали М., Гарза Д. и др. (ноябрь 2004 г.). «Влияние антигипертензивных средств на сердечно-сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением: исследование CAMELOT: рандомизированное контролируемое исследование». ДЖАМА . 292 (18): 2217–2225. дои : 10.1001/jama.292.18.2217 . ПМИД 15536108 .
^ Велтон А. (сентябрь 2002 г.). «Специфические ингибиторы ЦОГ-2 и почки: влияние на гипертонию и отеки». Приложение к журналу гипертонии . 20 (6): С31–С35. ПМИД 12683425 .
^ Гровер С.А., Купал Л., Зовалл Х. (январь 2005 г.). «Лечение остеоартрита ингибиторами, специфичными для циклооксигеназы-2: каковы преимущества предотвращения дестабилизации артериального давления?». Гипертония . 45 (1): 92–97. CiteSeerX 10.1.1.576.8621 . дои : 10.1161/01.HYP.0000149684.01903.b8 . ПМИД 15545508 . S2CID 19825259 .
^ Уайлдер-Смит CH, Джонсон Б, Форнстедт-Валлин Б, Хедман А, Карлссон П (март 2006 г.). «Сравнение дозы и эффекта CINOD AZD3582 и напроксена при повреждении слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у здоровых людей». Скандинавский журнал гастроэнтерологии . 41 (3): 264–273. дои : 10.1080/00365520510024197 . ПМИД 16497612 . S2CID 8025524 .
^ Хоки С.Дж., Джонс Дж.И., Атертон С.Т., Скелли М.М., Бебб Дж.Р., Фагерхольм Ю. и др. (ноябрь 2003 г.). «Желудочно-кишечная безопасность AZD3582, донатора оксида азота, ингибирующего циклооксигеназу: подтверждение концепции исследования на людях» . Гут . 52 (11): 1537–1542. дои : 10.1136/gut.52.11.1537 . ПМЦ 1773862 . ПМИД 14570719 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Геусенс П. (май 2009 г.). «Напроксинод, новый донатор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (CINOD)». Экспертное мнение о биологической терапии . 9 (5): 649–657. дои : 10.1517/14712590902926071 . ПМИД 19392579 . S2CID 70711735 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Шуберт-Жсилавеч, М., Вургличс, М., Новые лекарства, 2010 г.
^ Майкельсон М. (25 сентября 2009 г.). «NicOx подает заявку напроксинод в FDA» . Рейтер . Проверено 3 февраля 2010 г.
^ «MAA для напроксинода отправлено в EMEA посредством централизованной процедуры» . НовостиMedical.net. 22 декабря 2009 года . Проверено 2 февраля 2010 г. ^{[ мертвая ссылка ]}
^ «Фера Фармасьютикалс – Пресс-релизы» . www.ferapharma.com . Проверено 20 апреля 2016 г.

[1] Эллис Дж.Л., Августиняк М.Е., Кокран Э.Д., Эрл Р.А., Гарви Д.С., Гордон Л.Дж. и др. (2005). «NMI-1182, гастрозащитный донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу». Инфламмофармакология . 12 (5–6): 521–534. дои : 10.1163/156856005774382661 . ПМИД 16259719 . S2CID 3231846 .

[2] Чирино Дж., Диструтти Э., Уоллес Дж.Л. (апрель 2006 г.). «Оксид азота и воспаление». Воспаление и аллергия — мишени для лекарств . 5 (2): 115–119. CiteSeerX 10.1.1.628.532 . дои : 10.2174/187152806776383143 . ПМИД 16613570 .

[3] Специальный отчет: 10 многообещающих методов лечения крупнейших в мире угроз здоровью , Чарльз К. Чой. 2006 г.

[FDA-2010-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Акции Nicox резко упали, поскольку FDA заявило, что лекарство от остеоартрита не готово к одобрению

[5] Барон Дж.А., Сэндлер Р.С., Бресалье Р.С., Ланас А., Мортон Д.Г., Ридделл Р. и др. (ноябрь 2008 г.). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом: окончательный анализ исследования APPROVe». Ланцет . 372 (9651): 1756–1764. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61490-7 . ПМИД 18922570 . S2CID 39981292 .

[6] «NicOx объявляет о лучших результатах 52-недельного продления безопасности Naproxcinod 301» . 24 июля 2008 года . Проверено 2 февраля 2010 г.

[7] Номер клинического исследования NCT00542555 «Исследование анальгетической эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом коленного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.

[8] Номер клинического исследования NCT00504127 «Исследование эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом коленного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.

[9] Номер клинического исследования NCT00541489 «Исследование эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом тазобедренного сустава» на сайте ClinicalTrials.gov.

[Karlsson-10] Перейти обратно: ^а ^б Карлссон Дж., Пиводич А., Агирре Д., Шнитцер Т.Дж. (июнь 2009 г.). «Эффективность, безопасность и переносимость донатора оксида азота напроксинода, ингибирующего циклооксигеназу, при лечении остеоартрита бедра или колена» . Журнал ревматологии . 36 (6): 1290–1297. дои : 10.3899/jrheum.081011 . ПМИД 19411388 .

[White-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с Уайт В.Б., Шнитцер Т.Дж., Флеминг Р., Дюксруа Б., Бикман М. (сентябрь 2009 г.). «Влияние ингибирующего циклооксигеназу донатора оксида азота напроксинода по сравнению с напроксеном на системное артериальное давление у пациентов с остеоартритом». Американский журнал кардиологии . 104 (6): 840–845. дои : 10.1016/j.amjcard.2009.05.014 . ПМИД 19733721 .

[12] Уоллес Дж.Л., Виаппиани С., Болла М. (март 2009 г.). «Донаторы оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу, при остеоартрите». Тенденции в фармакологических науках . 30 (3): 112–117. дои : 10.1016/j.tips.2009.01.001 . ПМИД 19230986 .

[13] «Анализ заседания Консультативного комитета FDA по COX-2» (PDF) . 2005. с. 21.

[14] Ниссен С.Е., Тузку Э.М., Либби П., Томпсон П.Д., Гали М., Гарза Д. и др. (ноябрь 2004 г.). «Влияние антигипертензивных средств на сердечно-сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением: исследование CAMELOT: рандомизированное контролируемое исследование». ДЖАМА . 292 (18): 2217–2225. дои : 10.1001/jama.292.18.2217 . ПМИД 15536108 .

[15] Велтон А. (сентябрь 2002 г.). «Специфические ингибиторы ЦОГ-2 и почки: влияние на гипертонию и отеки». Приложение к журналу гипертонии . 20 (6): С31–С35. ПМИД 12683425 .

[16] Гровер С.А., Купал Л., Зовалл Х. (январь 2005 г.). «Лечение остеоартрита ингибиторами, специфичными для циклооксигеназы-2: каковы преимущества предотвращения дестабилизации артериального давления?». Гипертония . 45 (1): 92–97. CiteSeerX 10.1.1.576.8621 . дои : 10.1161/01.HYP.0000149684.01903.b8 . ПМИД 15545508 . S2CID 19825259 .

[17] Уайлдер-Смит CH, Джонсон Б, Форнстедт-Валлин Б, Хедман А, Карлссон П (март 2006 г.). «Сравнение дозы и эффекта CINOD AZD3582 и напроксена при повреждении слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у здоровых людей». Скандинавский журнал гастроэнтерологии . 41 (3): 264–273. дои : 10.1080/00365520510024197 . ПМИД 16497612 . S2CID 8025524 .

[18] Хоки С.Дж., Джонс Дж.И., Атертон С.Т., Скелли М.М., Бебб Дж.Р., Фагерхольм Ю. и др. (ноябрь 2003 г.). «Желудочно-кишечная безопасность AZD3582, донатора оксида азота, ингибирующего циклооксигеназу: подтверждение концепции исследования на людях» . Гут . 52 (11): 1537–1542. дои : 10.1136/gut.52.11.1537 . ПМЦ 1773862 . ПМИД 14570719 .

[Geusens-19] Перейти обратно: ^а ^б Геусенс П. (май 2009 г.). «Напроксинод, новый донатор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (CINOD)». Экспертное мнение о биологической терапии . 9 (5): 649–657. дои : 10.1517/14712590902926071 . ПМИД 19392579 . S2CID 70711735 .

[Zsilavecz-20] Перейти обратно: ^а ^б Шуберт-Жсилавеч, М., Вургличс, М., Новые лекарства, 2010 г.

[21] Майкельсон М. (25 сентября 2009 г.). «NicOx подает заявку напроксинод в FDA» . Рейтер . Проверено 3 февраля 2010 г.

[22] «MAA для напроксинода отправлено в EMEA посредством централизованной процедуры» . НовостиMedical.net. 22 декабря 2009 года . Проверено 2 февраля 2010 г. ^{[ мертвая ссылка ]}

[23] «Фера Фармасьютикалс – Пресс-релизы» . www.ferapharma.com . Проверено 20 апреля 2016 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

v т и Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в первую очередь M01A и M02A , также N02BA )
pyrazolones / pyrazolidines	Aminophenazone Ampyrone Azapropazone Clofezone Difenamizole Famprofazone Feprazone Kebuzone Metamizole Mofebutazone Morazone Nifenazone Oxyphenbutazone Phenazone Phenylbutazone Propyphenazone Sulfinpyrazone Suxibuzone^‡
salicylates	Aspirin (acetylsalicylic acid)^# Aloxiprin Benorylate Carbasalate calcium Diflunisal Dipyrocetyl Ethenzamide Guacetisal Magnesium salicylate Methyl salicylate Salsalate Salicin Salicylamide Salicylic acid (salicylate) Sodium salicylate
acetic acid derivatives and related substances	Aceclofenac Acemetacin Alclofenac Amfenac Bendazac Bromfenac Bufexamac Bumadizone Diclofenac Difenpiramide Etodolac Felbinac Fenclozic acid Fentiazac Indometacin Indometacin farnesil Isoxepac Ketorolac Lonazolac Mofezolac Oxametacin Prodolic acid Proglumetacin Sulindac Tiopinac Tolmetin Zomepirac^†
oxicams	Ampiroxicam Droxicam Isoxicam Lornoxicam Meloxicam Piroxicam Pivoxicam Tenoxicam
propionic acid derivatives (profens)	Alminoprofen Benoxaprofen^† Carprofen^‡ Dexibuprofen Dexketoprofen Fenbufen Fenoprofen Flunoxaprofen Flurbiprofen Ibuprofen^# Ibuproxam Indoprofen^† Ketoprofen Loxoprofen Miroprofen Naproxen Oxaprozin Pelubiprofen Piketoprofen Pirprofen Suprofen Tarenflurbil Tepoxalin^‡ Tiaprofenic acid Vedaprofen^‡ Zaltoprofen COX-inhibiting nitric oxide donator: Naproxcinod
n-arylanthranilic acids (fenamates)	Azapropazone Clonixin Etofenamate Floctafenine Flufenamic acid Flunixin Flutiazin Glafenine^† Meclofenamic acid Mefenamic acid Morniflumate Niflumic acid Tolfenamic acid
COX-2 inhibitors (coxibs)	Apricoxib Celecoxib (+tramadol) Cimicoxib^‡ Deracoxib^‡ Etoricoxib Firocoxib^‡ Lumiracoxib^† Mavacoxib^‡ Parecoxib Robenacoxib^‡ Rofecoxib^† Valdecoxib^†
other	Aminopropionitrile Benzydamine Chondroitin sulfate Diacerein Fluproquazone Glucosamine Glycosaminoglycan Hyperforin Nabumetone Nimesulide Oxaceprol Proquazone Superoxide dismutase / orgotein Tenidap
NSAID combinations	Ibuprofen/famotidine Ibuprofen/hydrocodone Ibuprofen/oxycodone Ibuprofen/paracetamol Meloxicam/bupivacaine Naproxen/diphenhydramine Naproxen/esomeprazole
Key: underline indicates initially developed first-in-class compound of specific group; ^#WHO-Essential Medicines; ^†withdrawn drugs; ^‡veterinary use.
category commons portal