Растворимая гуанилатциклаза
| Гуанилатциклаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.6.1.2 | ||
| Номер CAS. | 9054-75-5 | ||
| Альт. имена | Гуанилциклаза, Гуанилилциклаза | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Растворимая гуанилатциклаза ( рГЦ ) является одним из газорецепторов оксида азота NO. Он растворим, т.е. полностью внутриклеточный. В частности, этот фермент участвует в расширении сосудов . У человека он кодируется генами GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 и GUCY1B3 .
Он классифицируется под номером ЕС 4.6.1.2. [ 1 ]
Структура
[ редактировать ]sGC представляет собой гетеродимер, состоящий из одной альфа-(1,2) и одной гем-связывающей бета-субъединицы (1,2). Каждая субъединица состоит из четырех доменов: N-концевого домена HNOX, PAS-подобного домена, спирально-спирального домена и C-концевого каталитического домена. Фермент млекопитающих содержит один гем на димер, причем проксимальный гистидиновый лиганд расположен в домене HNOX субъединицы бета 1. В форме Fe(II) этот фрагмент гема является мишенью оксида азота , который синтезируется эндотелиальными клетками после соответствующей стимуляции. Связывание оксида азота с гемом приводит к активации С-концевого каталитического домена, который производит цГМФ из ГТФ.
Домен HNOX (гем-оксид азота/кислород-связывающий) бета-субъединицы sGC содержит простетическую группу гема и является частью семейства родственных сенсорных белков, обнаруженных во многих организмах. Домен HNOX использует связанный гем для восприятия газообразных лигандов, таких как оксид азота, кислород и/или, возможно, окись углерода. Хотя домен HNOX рГЦ не имеет доступной структуры, несколько бактериальных доменов HNOX были кристаллизованы (коды PDB 1U55, 1XBN, 2O09 и другие).
sGC также содержит регуляторный домен типа PAS. Домен PAS, названный в честь первых трех белков, в которых он был обнаружен (белок периодических часов, белок ARNT и однонаправленный белок), представляет собой сенсорный домен, который был обнаружен в большом количестве белков и может работать в сочетании с различными белками. простетических групп в качестве сенсора различных условий, включая свет, окислительный стресс или двухатомные газы. В случае sGC домен PAS опосредует образование гетеродимера и может играть роль в распространении сигнала от домена HNOX к каталитическому домену гуанилатциклазы. Хотя домен PAS sGC не имеет доступной структуры, домен PAS белка с высокой гомологией последовательностей с sGC был кристаллизован (код pdb 2P04).
За PAS-доменом sGC следует расширенная спирально-спиральная область, которая содержит сегмент, называемый сигнальной спиралью, который встречается во множестве сигнальных белков. Определена кристаллическая структура спирально-спиральной области бета-субъединицы sGC (код PDB 3HLS).
Гуанилатциклазный домен из 250 остатков на С-конце sGC высоко консервативен в растворимых и мембраносвязанных гуанилатциклазах и имеет значительную гомологию с каталитическими доменами многих аденилатциклаз. В 2008 году были опубликованы первые структуры домена бактериальной гуанилатциклазы (код pdb 2W01) и каталитического домена гуанилатциклазы sGC (код pdb 3ET6). В конце 2009 года была опубликована кристаллическая структура каталитического домена гуанилатциклазы человека, бета-субъединицы (код PDB 2WZ1).
Полная структура собранных доменов sGC еще предстоит определить.
Регулирование
[ редактировать ]NO приводит как минимум к 200-кратному увеличению активности рГЦ. Поскольку оксид азота имеет частично заполненную pi*-орбиталь, обратная связь предпочитает изогнутую геометрию комплекса гем-NO. NO обладает сильным транс-эффектом, при котором связь гистидин-железо ослабляется, когда связывание NO делокализует электроны на орбитали dz2 в направлении аксиального лиганда. Таким образом, оксид азота, связывающий гем железа в дистальном положении, образует комплекс His-Fe-NO, который диссоциирует до 5-координационного комплекса Fe-NO. Однако идентификация двух различных [NO]-зависимых процессов в активации sGC привела к предположению, что проксимальный NO ответственен за смещение гистидина, образуя промежуточный 6-координатный комплекс NO-Fe-NO. В зависимости от концентрации продукта промежуточное соединение может затем диссоциировать либо в одну из двух 5-координатных форм, либо в более активную дистально лигированную NO форму, либо в менее активную проксимально лигированную NO форму. Альтернативная гипотеза утверждает, что второй, негемовый сайт связывания отвечает за второй NO-зависимый процесс активации, приводящий к образованию полностью активного фермента. [ 2 ]
В условиях окислительного стресса Fe(II)sGC может окисляться и терять гем. Безгемовый (апо-рГЦ) больше не реагирует на NO, но реагирует на так называемые соединения-активаторы рГЦ. Последние связываются с пустым карманом гема и активируют фермент аналогично активации Fe(II)sGC NO.
Кроме того, рГЦ содержит аллостерический сайт, с которым связываются стимуляторы рГЦ. Они потенцируют передачу сигналов NO-sGC, так что субмаксимально активные концентрации NO достигают максимальной активации sGC. Сами по себе стимуляторы рГЦ оказывают лишь незначительное влияние на рГЦ.
может ли NO конкурировать с газорецепторами O 2 . Поскольку NO может связываться с гемом, неясно, [ 3 ] [ 4 ]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Риоцигуат (торговое название Адемпас) стал первым препаратом нового класса стимуляторов рГЦ, предназначенных для лечения двух форм легочной гипертензии (ЛГ): хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [ 5 ]
Цинацигуат был еще одним стимулятором рГЦ, который не смог продемонстрировать эффективность в клинических исследованиях при острой декомпенсированной сердечной недостаточности из-за высокой частоты случаев гипотензии, вызванных лечением, требующих неотложного вмешательства. [ 6 ] [ 7 ]
Верицигуат (Verquvo) был одобрен для медицинского применения в США в январе 2021 года. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Растворимая + гуанилил + циклаза Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- ^ Офферманнс С., Розенталь В., ред. (2008). «Растворимая гуанилилциклаза». Энциклопедия молекулярной фармакологии . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 1146–1147 . дои : 10.1007/978-3-540-38918-7_6754 . ISBN 978-3-540-38916-3 .
- ^ Коллман, JP; Дей, А; Декро, РА; Ян, Ю; Хоссейни, А; Соломон, Э.И.; Эберспехер, Т.А. (22 июля 2008 г.). «Взаимодействие оксида азота с функциональной моделью цитохром с оксидазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (29): 9892–6. дои : 10.1073/pnas.0804257105 . ПМЦ 2481353 . ПМИД 18632561 .
- ^ Анбалаган, Савани (17 января 2024 г.). «Гемовые газорецепторы кислорода» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 326 (2): E178–E181. дои : 10.1152/ajpendo.00004.2024 . ПМИД 38231000 . S2CID 267032865 .
- ^ «FDA одобрило препарат Адемпас для лечения легочной гипертензии» . Пресс-объявления . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 8 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 3 февраля 2017 г.
- ^ Ворс А.А., ван Вельдхуизен DJ (сентябрь 2012 г.). «Почему лекарства от острой сердечной недостаточности неэффективны?» . Европейский журнал сердечной недостаточности . 14 (9): 955–6. дои : 10.1093/eurjhf/hfs122 . ПМИД 22820315 .
- ^ Эрдманн Э., Семигран М.Ю., Ниеминен М.С., Георгиаде М., Агравал Р., Митрович В., Мебазаа А. (январь 2013 г.). «Цинацигуат, растворимый активатор гуанилатциклазы, разгружает сердце, но также вызывает гипотонию при острой декомпенсированной сердечной недостаточности» . Европейский кардиологический журнал . 34 (1): 57–67. doi : 10.1093/eurheartj/ehs196 . ПМИД 22778174 .
- ^ «Verquvo-vericiguat таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 9 февраля 2021 г.
- ^ «Снимок испытаний наркотиков: Verquvo» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 8 февраля 2021 г. Проверено 8 февраля 2021 г.
- ^ «Verquvo: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 19 января 2021 г.
