параксантин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 1,7-Диметил-3Н - пурин-2,6-дион | |
| Другие имена параксантин, 1,7-диметилксантин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.009.339 |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 7 Н 8 Н 4 О 2 | |
| Молярная масса | 180.167 g·mol −1 |
| Температура плавления | От 351 до 352 ° C (от 664 до 666 ° F; от 624 до 625 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Параксантин , также известный как 1,7-диметилксантин, является метаболитом теофиллина и теобромина , двух известных стимуляторов, содержащихся в кофе, чае и шоколаде преимущественно в форме кофеина. Он является членом семейства алкалоидов ксантиновых , в которое входят теофиллин, теобромин и кофеин .
Производство и обмен веществ
[ редактировать ]Параксантин не вырабатывается растениями. [1] но наблюдается в природе как метаболит кофеина . у животных и некоторых видов бактерий [2]
Параксантин является основным метаболитом кофеина у людей и других животных, таких как мыши. [3] Вскоре после приема внутрь примерно 84% кофеина метаболизируется в параксантин с помощью печеночного цитохрома P450 , который удаляет метильную группу из положения N3 кофеина. [4] [5] [6] После образования параксантин может быть расщеплен до 7-метилксантина путем деметилирования положения N1. [7] который впоследствии деметилируется в ксантин или окисляется CYP2A6 и CYP1A2 в 1,7-диметилмочевую кислоту. [6] По другому пути параксантин расщепляется на 5-ацетиламино-6-формиламино-3-метилурацил посредством N-ацетилтрансферазы 2, которая затем расщепляется на 5-ацетиламино-6-амино-3-метилурацил путем неферментативного разложения. . [8] Еще одним путем параксантин метаболизируется CYPIA2 с образованием 1-метилксантина, который затем может метаболизироваться ксантиноксидазой с образованием 1-метилмочевой кислоты. [8]
Некоторые предложенные пути синтеза кофеина используют параксантин в качестве промежуточного соединения. Однако его отсутствие в анализах растительных алкалоидов означает, что они редко, если вообще когда-либо, производятся непосредственно растениями. [ нужна ссылка ]
Фармакология и физиологические эффекты
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в более надежных медицинских справках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( ноябрь 2021 г. ) |  |
Как и кофеин, параксантин является психоактивным центральной нервной системы (ЦНС) стимулятором . [2]
Фармакодинамика
[ редактировать ]Исследования показывают, что, как и в случае с кофеином, наблюдается одновременный антагонизм к аденозиновым рецепторам. [9] отвечает за стимулирующий эффект параксантина. Сродство связывания параксантин-аденозинового рецептора (21 мкМ для А1 , 32 мкМ для А2 А , 4,5 мкМ для А2 В и >100 мкМ для А3 ) аналогично или немного сильнее, чем у кофеина, но слабее, чем у теофиллина. [10]
Параксантин является селективным ингибитором активности цГМФ-предпочтительной фосфодиэстеразы (ФДЭ9). [11] Предполагается, что он увеличивает высвобождение глутамата и дофамина за счет усиления передачи сигналов оксида азота. [12] Активация пути оксид азота- цГМФ может быть ответственна за некоторые поведенческие эффекты параксантина, которые отличаются от эффектов, связанных с кофеином. [13]
Параксантин — конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы. [14] который повышает внутриклеточный цАМФ , активирует ПКА , ингибирует ФНО-альфа [15] [16] и лейкотриен [17] синтез, а также уменьшает воспаление и врожденный иммунитет . [17]
В отличие от кофеина , параксантин действует как ферментативный эффектор Na. + /К + АТФаза . В результате он отвечает за повышенный транспорт ионов калия в ткань скелетных мышц. [18] Аналогичным образом, соединение также стимулирует увеличение концентрации ионов кальция в мышцах. [19]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетические параметры параксантина аналогичны параметрам кофеина, но значительно отличаются от параметров теобромина и теофиллина, других основных метаболитов метилксантина, производных кофеина, у человека (таблица 1).
| Период полураспада плазмы (t 1/2 ; час) | Объем распределения (V сс, несвязанный; л/кг) | Плазменный клиренс (CL; мл/мин/кг) | |
|---|---|---|---|
| Кофеин | 4.1 ± 1.3 | 1.06 ± 0.26 | 2.07 ± 0.96 |
| параксантин | 3.1 ± 0.8 | 1.18 ± 0.37 | 2.20 ± 0.91 |
| Теобромин | 7.2 ± 1.6 | 0.79 ± 0.15 | 1.20 ± 0.40 |
| Теофиллин | 6.2 ± 1.4 | 0.77 ± 0.17 | 0.93 ± 0.22 |
Использование
[ редактировать ]Параксантин является ингибитором фосфодиэстеразы типа 9 (ФДЭ9) и продается как исследовательская молекула для той же цели. [21]
Токсичность
[ редактировать ]Считается, что параксантин менее токсичен, чем кофеин и метаболит кофеина теофиллин . [22] [23] На мышиной модели внутрибрюшинное введение параксантина в дозе 175 мг/кг/день не приводило к гибели животных или явным признакам стресса; [24] для сравнения, внутрибрюшинная LD50 для кофеина у мышей составляет 168 мг/кг. [25] В исследованиях на клеточных культурах in vitro установлено, что параксантин менее вреден, чем кофеин, и наименее вреден из метаболитов, полученных из кофеина, с точки зрения токсичности для гепатоцитов. [26]
Сообщается, что, как и другие метилксантины, параксантин оказывает тератогенное действие при приеме в высоких дозах; [24] но это менее сильный тератоген по сравнению с кофеином и теофиллином. Исследование на мышах по потенцирующему эффекту тератогенности метилксантинов, вводимых одновременно с митомицином С, показало, что частота врожденных дефектов, вызванных кофеином, теофиллином и параксантином, составляет 94,2%, 80,0% и 16,9% соответственно; кроме того, средний вес при рождении значительно снизился у мышей, подвергшихся воздействию кофеина или теофиллина при одновременном введении с митомицином С , но не при одновременном введении параксантина с митомицином С. [27]
с использованием лимфоцитов человека сообщалось, что параксантин значительно менее кластогенен по сравнению с кофеином или теофиллином В исследовании in vitro . [28]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ставрик, Б. (1 января 1988 г.). «Метилксантины: токсичность для человека. 3. Теобромин, параксантин и комбинированное действие метилксантинов». Пищевая и химическая токсикология . 26 (8): 725–733. дои : 10.1016/0278-6915(88)90073-7 . ISSN 0278-6915 . ПМИД 3058562 .
- ^ Jump up to: а б Маццафера П. (май 2004 г.). «Катаболизм кофеина в растениях и микроорганизмах» . Границы бионауки . 9 (1–3): 1348–59. дои : 10.2741/1339 . ПМИД 14977550 .
- ^ Фур У., Домер Дж., Баттула Н., Вёлфель С., Флик И., Кудла С., Кейта Ю., Стаиб А.Х. (октябрь 1993 г.). «Биотрансформация метилксантинов в линиях клеток млекопитающих, генетически спроектированных для экспрессии одиночных изоформ цитохрома P450. Выделение метаболических путей изоформ и ингибирующие эффекты хинолонов». Токсикология . 82 (1–3): 169–89. дои : 10.1016/0300-483x(93)90064-y . ПМИД 8236273 .
- ^ Геррейро С., Тулорж Д., Хирш Э., Мариен М., Соколофф П., Мишель П.П. (октябрь 2008 г.). «Параксантин, основной метаболит кофеина, обеспечивает защиту от гибели дофаминергических клеток посредством стимуляции каналов рианодиновых рецепторов». Молекулярная фармакология . 74 (4): 980–9. дои : 10.1124/моль.108.048207 . ПМИД 18621927 . S2CID 14842240 .
- ^ Грэм Т.Э., Раш Дж.В., ван Серен М.Х. (июнь 1994 г.). «Кофеин и физические упражнения: метаболизм и работоспособность». Канадский журнал прикладной физиологии . 19 (2): 111–38. дои : 10.1139/h94-010 . ПМИД 8081318 .
- ^ Jump up to: а б Маццафера П. (май 2004 г.). «Катаболизм кофеина в растениях и микроорганизмах» . Границы бионауки . 9 (1–3): 1348–59. дои : 10.2741/1339 . ПМИД 14977550 .
- ^ Саммерс Р.М., Моханти С.К., Гопишетти С., Субраманиан М. (май 2015 г.). «Генетическая характеристика разложения кофеина бактериями и его потенциальное применение» . Микробная биотехнология . 8 (3): 369–78. дои : 10.1111/1751-7915.12262 . ПМК 4408171 . ПМИД 25678373 .
- ^ Jump up to: а б Кофеин: химия, анализ, функции и эффекты . Приди, Виктор Р., Королевское химическое общество (Великобритания). Кембридж, Великобритания, 2012. ISBN. 9781849734752 . OCLC 810337257 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: другие ( ссылка ) - ^ Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс клинических и биологических исследований . 230 (1): 41–63. ПМИД 3588607 .
- ^ Мюллер, Криста Э.; Джейкобсон, Кеннет А. (2011), Фредхольм, Бертил Б. (ред.), «Ксантины как антагонисты аденозиновых рецепторов», Метилксантины , Справочник по экспериментальной фармакологии, том. 200, нет. 200, Springer, стр. 151–199, номер документа : 10.1007/978-3-642-13443-2_6 , ISBN. 978-3-642-13443-2 , PMC 3882893 , PMID 20859796
- ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Мажена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека» . Нейрофармакология . 67С : 476–484. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . ПМЦ 3562388 . ПМИД 23261866 .
- ^ Ферре, Сержи; Орру, Марко; Гитарт, Ксавье (2013). «Параксантин: связь кофеина с нейротрансмиссией оксида азота» . Журнал исследований кофеина . 3 (2): 72–78. дои : 10.1089/jcr.2013.0006 . ISSN 2156-5783 . ПМК 3680978 . ПМИД 24761277 .
- ^ Орру, Марко (2013). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека» . Нейрофармакология . 67С : 476–484. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.11.029 . ПМЦ 3562388 . ПМИД 23261866 .
- ^ Ессаян Д.М. (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–80. дои : 10.1067/май.2001.119555 . ПМИД 11692087 .
- ^ Дери Дж., Мартинс Дж.О., Мельбостад Х., Лумис В.Х., Коимбра Р. (июнь 2008 г.). «Понимание регуляции продукции TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы» . Клиники . 63 (3): 321–8. дои : 10.1590/S1807-59322008000300006 . ПМК 2664230 . ПМИД 18568240 .
- ^ Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 159 (2): 508–11. дои : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085 . ПМИД 9927365 .
- ^ Jump up to: а б Питерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций» . Журнал иммунологии . 174 (2): 589–94. дои : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . ПМИД 15634873 .
- ^ Хоук Т.Дж., Уиллметс Р.Г., Линдингер М.И. (ноябрь 1999 г.). «Транспорт K + в покоящихся скелетных мышцах задних конечностей крыс в ответ на параксантин, метаболит кофеина». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 77 (11): 835–43. дои : 10.1139/y99-095 . ПМИД 10593655 .
- ^ Хоук Т.Дж., Аллен Д.Г., Линдингер М.И. (декабрь 2000 г.). «Параксантин, метаболит кофеина, в зависимости от дозы увеличивает [Ca(2+)](i) в скелетных мышцах» . Журнал прикладной физиологии . 89 (6): 2312–7. дои : 10.1152/яп.2000.89.6.2312 . ПМИД 11090584 . S2CID 11369121 .
- ^ Лело, А.; Биркетт, диджей; Робсон, РА; Майнерс, Дж.О. (август 1986 г.). «Сравнительная фармакокинетика кофеина и его первичных деметилированных метаболитов параксантина, теобромина и теофиллина у человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 22 (2): 177–182. дои : 10.1111/j.1365-2125.1986.tb05246.x . ISSN 0306-5251 . ПМК 1401099 . ПМИД 3756065 .
- ^ «Параксантин» (PDF) .
- ^ Нил Л. Беновиц; Пейтон Джейкоб; Хаим Майан; Чарльз Денаро (1995). «Симпатомиметические эффекты параксантина и кофеина у человека» . Клиническая фармакология и терапия . 58 (6): 684–691. дои : 10.1016/0009-9236(95)90025-X . ПМИД 8529334 . S2CID 22747642 .
- ^ Комитет Медицинского института (США) по исследованиям в области военного питания (2001). Кофеин для поддержания выполнения умственных задач: рецептуры для военных операций . Вашингтон (округ Колумбия): Издательство национальных академий (США). ISBN 978-0-309-08258-7 . ПМИД 25057583 .
- ^ Jump up to: а б Йорк, РД; Рэндалл, Дж.Л.; Скотт, WJ (1986). «Тератогенность параксантина (1,7-диметилксантина) у мышей C57BL/6J». Тератология . 34 (3): 279–282. дои : 10.1002/tera.1420340307 . ISSN 0040-3709 . ПМИД 3798364 .
- ^ Реестр токсического действия химических веществ . Национальный институт охраны труда и здоровья. 1987.
- ^ Гресснер, Олав А.; Ламе, Биргит; Силушек, Моника; Гресснер, Аксель М. (2009). «Идентификация параксантина как наиболее мощного производного кофеина ингибитора экспрессии фактора роста соединительной ткани в паренхиматозных клетках печени». Печень Интернационал . 29 (6): 886–897. дои : 10.1111/j.1478-3231.2009.01987.x . ISSN 1478-3231 . ПМИД 19291178 . S2CID 32926935 .
- ^ Накацука, Тошио; Ханада, Сатоши; Фуджи, Такааки (1983). «Потенцирующее действие метилксантинов на тератогенность митомицина С у мышей». Тератология . 28 (2): 243–247. дои : 10.1002/тера.1420280214 . ISSN 1096-9926 . ПМИД 6417813 .
- ^ Вайнштейн, Дэвид; Мауэр, Ирвинг; Кац, Мэрион Л.; Казмер, Соня (1975). «Влияние метилксантинов на хромосомы лимфоцитов человека в культуре». Мутационные исследования/экологический мутагенез и смежные темы . 31 (1): 57–61. дои : 10.1016/0165-1161(75)90064-3 . ISSN 0165-1161 . ПМИД 1128545 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с параксантином, на Викискладе?
