Милриноне
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а601020 |
| Маршруты администрация | только IV |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (в виде внутривенного болюса, инфузии) |
| Связывание с белками | от 70 до 80% |
| Метаболизм | Печень (12%) |
| Период полувыведения | 2,3 часа (в среднем, в швейцарских франках) |
| Экскреция | Моча (85% в неизмененном виде) в течение 24 часов. |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.071.709 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C12H9N3C12H9N3O |
| Молярная масса | 211.224 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 1,344 г/см 3 |
| Температура плавления | 315 ° С (599 ° F) |
| (проверять) | |
Милринон , продаваемый под торговой маркой Primacor , является легочным сосудорасширяющим средством. [2] используется у пациентов с сердечной недостаточностью . Это ингибитор фосфодиэстеразы 3 , который увеличивает сократимость сердца и снижает сопротивление легочных сосудов. Милринон также оказывает вазодилатирующее действие , что помогает снизить повышенное давление ( постнагрузку ) на сердце, тем самым улучшая его насосную функцию. Хотя милринон уже много лет используется у людей с сердечной недостаточностью, исследования показывают, что милринон может проявлять некоторые негативные побочные эффекты , которые вызвали некоторые споры о его клиническом использовании. [3] [4]
В целом милринон поддерживает функционирование желудочков сердца, уменьшая распад циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, таким образом, повышая уровни фосфорилирования многих компонентов в сердце, которые способствуют сократимости и частоте сердечных сокращений . Милринон используется как препарат, вызывающий положительную инотропию и приводящий к увеличению силы сокращения. Использование милринона после операции на сердце вызывает некоторые споры из-за потенциального увеличения риска послеоперационных предсердных аритмий . [5] Однако в краткосрочной перспективе милринон считается полезным для тех, кто страдает сердечной недостаточностью, и является эффективной терапией для поддержания функции сердца после операций на сердце. Нет никаких доказательств какого-либо долгосрочного положительного влияния на выживаемость. [6] У пациентов в критическом состоянии с признаками сердечной дисфункции имеется ограниченное количество доказательств хорошего качества, позволяющих рекомендовать его использование. [7]
Милринон вводится только внутривенно и выводится с мочой в неизмененном виде. Корректировка дозы необходима пациентам с почечной недостаточностью. [8]
Сократимость сердца
[ редактировать ]У людей, страдающих некоторыми формами сердечной недостаточности, наблюдается значительное снижение сократительной способности мышечных клеток сердца ( кардиомиоцитов ). [9] Нарушение сократимости происходит посредством ряда механизмов. Некоторые из основных проблем, связанных со снижением сократимости у пациентов с сердечной недостаточностью, являются проблемами, возникающими из-за дисбаланса концентрации кальция . [10] Кальций позволяет миозину и актину взаимодействовать, что позволяет инициировать сокращение кардиомиоцитов. У людей с сердечной недостаточностью может наблюдаться снижение количества кальция в кардиомиоцитах, что снижает доступность кальция, необходимого для инициации сокращения. [11] Когда сократимость снижается, количество крови, перекачиваемой из сердца в кровообращение, также уменьшается. Такое снижение сердечного выброса может вызвать множество системных последствий, таких как утомляемость , обмороки и другие проблемы, связанные со снижением притока крови к периферическим тканям. [12]
Механизм действия
[ редактировать ]Милринон является ингибитором фосфодиэстеразы-3. Этот препарат ингибирует действие фосфодиэстеразы-3 и тем самым предотвращает деградацию цАМФ. Обычно цАМФ вызывает повышенную активацию протеинкиназы А (ПКА). PKA — это фермент, который фосфорилирует многие элементы сократительного аппарата сердечной клетки. В краткосрочной перспективе это приводит к увеличению силы сокращения. Фосфодиэстеразы – это ферменты, ответственные за расщепление цАМФ. Следовательно, когда фосфодиэстеразы снижают уровень цАМФ в клетке, они также снижают активную фракцию ПКА внутри клетки и уменьшают силу сокращения. [13]
При повышении уровня цАМФ увеличивается активация ПКА. Эта ПКА будет фосфорилировать многие компоненты кардиомиоцитов, такие как кальциевые каналы и компоненты миофиламентов . Фосфорилирование кальциевых каналов позволяет увеличить приток кальция в клетку. Увеличение притока кальция приводит к усилению сократимости. PKA также фосфорилирует калиевые каналы, способствуя их действию. Калиевые каналы отвечают за реполяризацию кардиомиоцитов, тем самым увеличивая скорость, с которой клетки могут деполяризоваться и генерировать сокращение. PKA также фосфорилирует компоненты миофиламентов, позволяя актину и миозину легче взаимодействовать и, таким образом, повышая сократимость и инотропное состояние сердца. Милринон позволяет стимулировать сердечную функцию независимо от β-адренергических рецепторов, активность которых, по-видимому, снижается у пациентов с сердечной недостаточностью. [13]
Клиническое использование
[ редактировать ]Милринон широко используется при лечении тяжелой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [14] часто в сочетании с другими лекарствами, такими как силденафил . [15] Нацеливаясь на ФДЭ3 в оптимальных дозах и времени, милринон предотвращает аллергическое воспаление в моделях аллергического воспаления дыхательных путей, основанных на HDM. [16]
Его можно использовать в случаях искусственного кровообращения, поскольку он увеличивает кровоток в подкожных трансплантатах и оказывает благотворное влияние на функцию левого желудочка. [17]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общие побочные эффекты включают желудочковые аритмии (включая желудочковую эктопию и неустойчивую желудочковую тахикардию ), наджелудочковые аритмии , артериальную гипотензию и головную боль . [18]
Синтез
[ редактировать ]
Реакция между 4-метилпиридином и метилацетатом дает 4-пиридил ацетон (4-ацетонилпиридин) [6304-16-1] ( 1 ). Реакция типа конденсации Кнёвенагеля между ним и ДМФ-диметилацеталем [4637-24-5] ( 2 ) дает CID:3018775 ( 3 ). Затем катализируемая основанием реакция этого вещества с цианоацетамидом ( 4 ) завершает синтез милринона ( 5 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Активное вещество: милринон» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств. 10 июня 2022 г.
- ^ Бакстер Ф.Дж., Уиппи А. (ноябрь 2020 г.). «Эмболия околоплодными водами, лечение ингаляционным милриноном: отчет о случае». Практика А&А . 14 (13): e01342. дои : 10.1213/XAA.0000000000001342 . ПМИД 33185413 . S2CID 226851766 .
- ^ Пакер М. (декабрь 1990 г.). «Блокаторы кальциевых каналов при хронической сердечной недостаточности. Риски «физиологически рациональной» терапии». Тираж . 82 (6): 2254–2257. дои : 10.1161/01.cir.82.6.2254 . ПМИД 2242549 . S2CID 11255642 .
- ^ Пакер М., Карвер Дж.Р., Родехеффер Р.Дж., Айвенго Р.Дж., ДиБьянко Р., Зелдис С.М. и др. (ноябрь 1991 г.). «Влияние перорального милринона на смертность при тяжелой хронической сердечной недостаточности. Исследовательская группа исследования PROMISE» . Медицинский журнал Новой Англии . 325 (21): 1468–1475. дои : 10.1056/NEJM199111213252103 . ПМИД 1944425 .
- ^ Флеминг Г.А., Мюррей К.Т., Ю.С., Бирн Дж.Г., Грилиш Дж.П., Петрачек М.Р. и др. (октябрь 2008 г.). «Применение милринона связано с послеоперационной фибрилляцией предсердий после операции на сердце» . Тираж . 118 (16): 1619–1625. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.790162 . ПМК 2770257 . ПМИД 18824641 .
- ^ Британский национальный формуляр (66-е изд.). Лондон: BMJ Group и Pharmaceutical Press. Сентябрь 2013.
- ^ Костер Г., Бекема Х.Дж., Веттерслев Дж., Глууд С., Кеус Ф., ван дер Хорст И.К. (сентябрь 2016 г.). «Милринон при сердечной дисфункции у взрослых пациентов в критическом состоянии: систематический обзор рандомизированных клинических исследований с мета-анализом и последовательным анализом исследований» . Интенсивная медицина . 42 (9): 1322–1335. дои : 10.1007/s00134-016-4449-6 . ПМК 4992029 . ПМИД 27448246 .
- ^ «Руководство по дозировке милринона + максимальная доза, корректировки» . Наркотики.com . Проверено 03 января 2023 г.
- ^ де Томбе П.П. (февраль 1998 г.). «Измененная сократительная функция при сердечной недостаточности» . Сердечно-сосудистые исследования . 37 (2): 367–380. дои : 10.1016/s0008-6363(97)00275-7 . ПМИД 9614494 .
- ^ Уорд М.Л., диджей Кроссман (июль 2014 г.). «Механизмы, лежащие в основе нарушения сократимости при диабетической кардиомиопатии» . Всемирный журнал кардиологии . 6 (7): 577–584. дои : 10.4330/wjc.v6.i7.577 . ПМК 4110606 . ПМИД 25068018 .
- ^ Сент-Дьёрдьи АГ (июль 1975 г.). «Кальциевая регуляция мышечного сокращения» . Биофизический журнал . 15 (7): 707–723. Бибкод : 1975BpJ....15..707S . дои : 10.1016/S0006-3495(75)85849-8 . ПМЦ 1334730 . ПМИД 806311 .
- ^ Кинг Дж., Лоури Д.Р. (2022). «Физиология сердечного выброса» . СтатПерлз . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 29262215 .
- ^ Перейти обратно: а б Циммерман Дж., Кахалан М. (январь 2013 г.). «Глава 22 – Вазопрессоры и инотропы» . В Hemmings HC, Egan TD (ред.). Фармакология и физиология анестезиологии . Филадельфия: У. Б. Сондерс. стр. 390–404. дои : 10.1016/B978-1-4377-1679-5.00022-3 . ISBN 978-1-4377-1679-5 . S2CID 79282649 . Проверено 14 марта 2023 г.
- ^ Макнамара П.Дж., Шивананда С.П., Сахни М., Фриман Д., Таддио А. (январь 2013 г.). «Фармакология милринона у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденного и субоптимальной реакцией на вдыхаемый оксид азота». Детская реанимационная медицина . 14 (1): 74–84. doi : 10.1097/PCC.0b013e31824ea2cd . ПМИД 23132395 . S2CID 7696208 .
- ^ Хуэй-ли Г (июнь 2011 г.). «Лечение острой легочной артериальной гипертензии» . Сердечно-сосудистая терапия . 29 (3): 153–175. дои : 10.1111/j.1755-5922.2009.00095.x . ПМИД 20560976 .
- ^ Бойте Дж., Луккес М., Кукук Э.П., Настити Х., Ганеш К., де Брёйн М.Дж. и др. (январь 2018 г.). «Патофизиологическая роль PDE3 при аллергическом воспалении дыхательных путей» . JCI-инсайт . 3 (2). doi : 10.1172/jci.insight.94888 . ПМК 5821178 . ПМИД 29367458 .
- ^ Арбеус М., Аксельссон Б., Фриберг О., Магнусон А., Бодин Л., Хультман Дж. (февраль 2009 г.). «Милринон увеличивает кровоток в аортокоронарном шунтировании после искусственного кровообращения: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии . 23 (1). Эльзевир Б.В.: 48–53. дои : 10.1053/j.jvca.2008.07.005 . ПМИД 18834820 .
- ^ «Монография милринона лактата» . наркотики.com .
- ^ BE886336 там же, GY Lesher, RE Philion, патент США 4 313 951 (оба принадлежат Стерлингу, 1982 г.).
- ^ Номер США 4264603 , Lesher GY, Gruett MD, выдан в 1981 году, передан компании Sterling Drug Inc.
- ^ Номер США 4413127 , Сингх Б, выдан в 1983 г., присвоен Стерлингу.
- ^ Сингх Б. (1985). «Новый синтез 1,6-дигидро-2-метил-6-оксо[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрила (милринон)». Гетероциклы . 23 (6): 1479. doi : 10.3987/R-1985-06-1479 (неактивен 17 февраля 2024 г.).
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка ) - ^ Шиао М.Ю., Шю Л.М., Чен К.Ф. (1990). «Синтез милринона, кардиотонического средства». Гетероциклы . 31 (3): 523. doi : 10.3987/COM-89-5276 (неактивен 17 февраля 2024 г.).
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка ) - ^ CN 104326975 , Ян Х, Дэн А, «Метод получения милринона высокой чистоты», выдан в 2015 г., передан компании ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd.
- ^ CN 104387320 , Ao L, Zhang B, Pan J, Chen Y, «Метод получения милринона высокой чистоты», выдан в 2018 г., передан Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd.
- ^ CN 103848779 , Тан X, Цзин Ю, Ван Ф, Лю Х, Ю Ю, «Метод получения 1-(4-пиридил) ацетона», выдан в 2014 г., передан Цзинаньскому университету.