Мекарбил омекамтив
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | СК-1827452 |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Ч 24 Ф Н 5 О 3 |
| Молярная масса | 401.442 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Омекамтив мекарбил ( МНН [1] ), ранее известный как CK-1827452 , представляет собой кардиоспецифичный активатор миозина . Это экспериментальный препарат, изучаемый на предмет потенциальной роли в лечении систолической сердечной недостаточности левого желудочка . [2]
Систолическая сердечная недостаточность включает потерю эффективных актин -миозиновых поперечных мостиков в миоцитах (клетках сердечной мышцы) левого желудочка, что приводит к снижению способности сердца перемещать кровь по организму. Это вызывает периферические отеки (скопление крови), которые симпатическая нервная система пытается исправить. [3] путем чрезмерной стимуляции сердечных миоцитов, что приводит к гипертрофии левого желудочка , еще одной характеристике хронической сердечной недостаточности .
Инотропная терапия действует за счет увеличения силы сердечного сокращения, например, за счет кальциевой проводимости или модуляции адренорецепторов . Но они ограничены побочными эффектами, включая аритмии , связанные с повышенным потреблением кислорода миокардом, десенсибилизацией адренергических рецепторов и изменением внутриклеточного уровня кальция . [4] Считается, что инотропы также связаны с худшим прогнозом. [5]
Механизм действия
[ редактировать ]Сердечные миоциты сокращаются посредством цикла перекрестных мостиков между миофиламентами , актином и миозином. Химическая энергия в форме АТФ преобразуется в механическую энергию , которая позволяет миозину прочно связываться с актином и производить силовой удар, приводящий к саркомера . укорочению/сокращению [6] Омекамтив мекарбил целенаправленно активирует АТФазу миокарда и улучшает использование энергии. Это увеличивает эффективное образование и продолжительность миозиновых поперечных мостиков, в то время как скорость сокращения остается прежней. [7] В частности, он увеличивает скорость высвобождения фосфата из миозина путем стабилизации состояния перед силовым ударом и состояния высвобождения фосфата. [8] тем самым ускоряя определяющую скорость стадию цикла поперечных мостиков, которая представляет собой переход комплекса актин-миозин из слабосвязанного состояния в сильносвязанное. [9] [2] Более того, как только миозин связывается с актином, он остается связанным значительно дольше в присутствии омекамтивного мекарбила. [10] [11] [8] Сочетание повышенного и длительного образования поперечных мостиков продлевает сокращение миокарда. Таким образом, общим клиническим результатом применения омекамтива мекарбила является увеличение систолического времени выброса левого желудочка и фракции выброса. [7] [9]
Наблюдается небольшое снижение частоты сердечных сокращений при сохранении потребления кислорода миокардом. Увеличение сердечного выброса не зависит от внутриклеточных уровней кальция и цАМФ. [4] [12] Таким образом, омекамтив мекарбил улучшает систолическую функцию за счет увеличения продолжительности систолического выброса и ударного объема без потребления большего количества энергии АТФ, кислорода или изменения уровня внутриклеточного кальция, что приводит к общему улучшению сердечной эффективности. [7]
Клинические испытания
[ редактировать ]Экспериментальные исследования на крысах и собаках доказали эффективность и механизм действия омекамтива мекарбила. [4] Клинические исследования на людях показали, что существует прямая линейная зависимость между дозой и временем систолического выброса. [2] [13] [14] Дозозависимые эффекты сохранялись на протяжении всего исследования, что позволяет предположить, что десенсибилизации не происходит. Максимально переносимой дозой была инфузия 0,5 мг/кг/ч. Побочные эффекты, такие как ишемия, наблюдались только при дозах, превышающих этот уровень, из-за значительного удлинения времени систолического выброса. [2]
Омекамтив мекарбил эффективно облегчает симптомы и повышает качество жизни пациентов с систолической сердечной недостаточностью. В краткосрочных исследованиях это улучшило работу сердца; [2] [3] однако, хотя препарат снижал риск госпитализации или оказания другой неотложной помощи при сердечной недостаточности на 8% у пациентов с высоким риском в клиническом исследовании фазы III GALACTIC-HF, пациенты, получавшие препарат, больше не жили. [15] Препарат также не улучшил непереносимость физической нагрузки у пациентов с сердечной недостаточностью в исследовании III фазы METEORIC. [16] METEORIC-HF Рандомизированное клиническое исследование показало, что омекамтив мекарбил существенно не улучшает выносливость к физической нагрузке. [17]
Ингибирование миозина
[ редактировать ]Исследовательские группы обнаружили, что омекамтив мекарбил фактически ингибирует миозин, увеличивая коэффициент заполнения, повышая чувствительность к кальцию и замедляя развитие силы. [18] Однако он все еще может активировать мышцу в целом, несмотря на подавление рабочего хода миозина. [19]
История
[ редактировать ]США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов В мае 2020 года (FDA) предоставило ускоренный статус омекамтиву мекарбилу. [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Всемирная организация здравоохранения (2010). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 64». Информация ВОЗ о лекарствах . 24 (3). hdl : 10665/74577 .
- ^ Jump up to: а б с д и Тирлинк JR (декабрь 2009 г.). «Новый подход к улучшению сердечной деятельности: активаторы сердечного миозина» . Обзоры сердечной недостаточности . 14 (4): 289–298. дои : 10.1007/s10741-009-9135-0 . ПМЦ 2772957 . ПМИД 19234787 .
- ^ Jump up to: а б Дайк Д., Кёллинг Т. (2008). «Сердечная недостаточность вследствие систолической дисфункции левого желудочка». В Eagle KA, Baliga RR (ред.). Практическая кардиология . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 246–285. ISBN 978-0-7817-7294-5 .
- ^ Jump up to: а б с Шен Ю.Т., Малик Ф.И., Чжао Х., Депре С., Дхар С.К., Абарзуа П. и др. (июль 2010 г.). «Улучшение сердечной функции с помощью сердечного миозинового активатора у собак с систолической сердечной недостаточностью, находящихся в сознании» . Кровообращение: Сердечная недостаточность . 3 (4): 522–527. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.930321 . ПМИД 20498236 .
- ^ Ниеминен М. (март 2005 г.). «Фармакологические возможности синдромов острой сердечной недостаточности: современные методы лечения и неудовлетворенные потребности» . Эур Харт Дж . 7 : В20-4. дои : 10.1093/eurheartj/sui009 .
- ^ Берс Д.М. (январь 2002 г.). «Связь возбуждения и сокращения сердца». Природа . 415 (6868): 198–205. Бибкод : 2002Natur.415..198B . дои : 10.1038/415198a . ПМИД 11805843 . S2CID 4337201 .
- ^ Jump up to: а б с Малик Ф., Тирлинк Дж., Эскандон Р., Клэйк С., Вольф А. (2006). «Селективный сердечный активатор миозина, CK-1827452, кальций-независимый инотроп, увеличивает систолическую функцию левого желудочка за счет увеличения времени выброса, а не скорости сокращения» . Тираж . 114 (18 Доп.): 441.
- ^ Jump up to: а б Планельес-Эрреро В.Дж., Хартман Дж.Дж., Роберт-Паганин Дж., Малик Ф.И., Худусс А. (август 2017 г.). «Механистические и структурные основы активации выработки сердечного миозина омекамтивом мекарбилом» . Природные коммуникации . 8 (1): 190. Бибкод : 2017NatCo...8..190P . дои : 10.1038/s41467-017-00176-5 . ПМК 5543065 . ПМИД 28775348 .
- ^ Jump up to: а б Малик Ф.И., Хартман Дж.Дж., Элиас К.А., Морган Б.П., Родригес Х., Брейк К. и др. (март 2011 г.). «Активация сердечного миозина: потенциальный терапевтический подход при систолической сердечной недостаточности» . Наука . 331 (6023): 1439–1443. Бибкод : 2011Sci...331.1439M . дои : 10.1126/science.1200113 . ПМК 4090309 . ПМИД 21415352 .
- ^ Лю С., Кавана М., Сонг Д., Руппель К.М., Спудич Дж.А. (июнь 2018 г.). «Контроль зависимой от нагрузки кинетики β-сердечного миозина на уровне одиночных молекул» . Структурная и молекулярная биология природы . 25 (6): 505–514. дои : 10.1038/s41594-018-0069-x . ПМК 6092189 . ПМИД 29867217 .
- ^ Вуди М.С., Гринберг М.Дж., Баруа Б., Винкельманн Д.А., Гольдман Ю.Е., Остап Э.М. (сентябрь 2018 г.). «Положительный сердечный инотроп омекамтив мекарбил активирует мышцы, несмотря на подавление рабочего хода миозина» . Природные коммуникации . 9 (1): 3838. Бибкод : 2018NatCo...9.3838W . дои : 10.1038/s41467-018-06193-2 . ПМК 6155018 . ПМИД 30242219 .
- ^ Тирлинк Дж.Р., Метра М., Зака В., Саббах Х.Н., Коттер Г., Георгиаде М. и др. (декабрь 2009 г.). «Средства с инотропными свойствами для лечения синдромов острой сердечной недостаточности. Традиционные средства и не только» . Обзоры сердечной недостаточности . 14 (4): 243–253. дои : 10.1007/s10741-009-9153-y . ПМЦ 2772951 . ПМИД 19876734 .
- ^ Тирлинк Дж.Р., Кларк С.П., Сайкали К.Г., Ли Дж.Х., Чен М.М., Эскандон Р.Д. и др. (август 2011 г.). «Дозозависимое увеличение систолической функции сердца с помощью селективного активатора сердечного миозина, омекамтив мекарбил: первое исследование на человеке». Ланцет . 378 (9792): 667–675. дои : 10.1016/S0140-6736(11)61219-1 . ПМИД 21856480 . S2CID 13366846 .
- ^ Клеланд Дж.Г., Тирлинк Дж.Р., Старший Р., Нифонтов Е.М., Мак Мюррей Дж.Дж., Ланг CC и др. (август 2011 г.). «Влияние сердечного активатора миозина, омекамтива мекарбила, на функцию сердца при систолической сердечной недостаточности: двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2 с диапазоном доз». Ланцет . 378 (9792): 676–683. дои : 10.1016/S0140-6736(11)61126-4 . ПМИД 21856481 . S2CID 9411257 .
- ^ Маст Дж (9 октября 2020 г.). «Крупная ставка Amgen на сердечно-сосудистую систему с Cytokinetics достигла уровня PhIII, но резко разочаровала инвесторов» . Новости конечных точек . Архивировано из оригинала 16 февраля 2022 года . Проверено 16 февраля 2022 г.
- ^ Кэрролл Дж. (15 февраля 2022 г.). «Последнее исследование PhIII компании Cytokinetics провалилось, выбивая еще одну ногу из-под рыночного механизма, который он строил» . Новости конечных точек . Архивировано из оригинала 15 февраля 2022 года . Проверено 16 февраля 2022 г.
- ^ Льюис Г.Д., Вурс А.А., Коэн-Солал А., Метра М., Уэллан Д.Д., Изековиц Дж.А. и др. (июль 2022 г.). «Влияние Омекамтива Мекарбила на толерантность к физической нагрузке при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса: рандомизированное клиническое исследование METEORIC-HF» . ДЖАМА . 328 (3): 259–269. дои : 10.1001/jama.2022.11016 . ПМЦ 9297119 . ПМИД 35852527 . S2CID 250642747 .
- ^ Свенсон А.М., Тан В., Блэр К.А., Фетроу С.М., Унрат В.К., Превис М.Дж. и др. (март 2017 г.). «Омекамтив Мекарбил повышает коэффициент полезного действия β-сердечного миозина человека, что приводит к повышению чувствительности к кальцию и замедлению развития силы в сердечной мышце» . Журнал биологической химии . 292 (9): 3768–3778. дои : 10.1074/jbc.M116.748780 . ПМЦ 5339759 . ПМИД 28082673 .
- ^ Вуди М.С., Гринберг М.Дж., Баруа Б., Винкельманн Д.А., Гольдман Ю.Е., Остап Э.М. (сентябрь 2018 г.). «Положительный сердечный инотроп омекамтив мекарбил активирует мышцы, несмотря на подавление рабочего хода миозина» . Природные коммуникации . 9 (1): 3838. Бибкод : 2018NatCo...9.3838W . дои : 10.1038/s41467-018-06193-2 . ПМК 6155018 . ПМИД 30242219 .
- ^ «FDA предоставляет ускоренный режим для применения Омекамтива Мекарбила при сердечной недостаточности» (пресс-релиз). Амген . 8 мая 2020 года. Архивировано из оригинала 22 апреля 2024 года . Проверено 11 мая 2020 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Каплинский Э., Малларки Дж. (2018). «Сердечные миозиновые активаторы для терапии сердечной недостаточности: фокус на омекамтив мекарбил» . Наркотики в контексте . 7 : 212518. дои : 10.7573/dic.212518 . ПМК 5916097 . ПМИД 29707029 .
- Тирлинк Дж.Р., Диас Р., Фелкер Г.М., МакМюррей Дж.Дж., Метра М., Соломон С.Д. и др. (январь 2021 г.). «Активация сердечного миозина с помощью Омекамтива Мекарбила при систолической сердечной недостаточности». Медицинский журнал Новой Англии . 384 (2): 105–116. дои : 10.1056/NEJMoa2025797 . hdl : 2183/27253 . ПМИД 33185990 .
