Амринон
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Инокор |
| Другие имена | инамринон ( США, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | н/д |
| Связывание с белками | от 10 до 49% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | от 5 до 8 часов |
| Экскреция | Почечный (63%) и фекальный (18%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.056.700 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 9 Н 3 О |
| Молярная масса | 187.202 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Амринон , также известный как инамринон и продаваемый как Инокор , является ингибитором пиридинфосфодиэстеразы 3 . [1] Это препарат, который может улучшить прогноз у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. [2] Было показано, что амринон усиливает сокращения сердца, вызываемые высвобождением кальция с высоким усилением кальция (CICR). [3] Положительный инотропный эффект амринона опосредован избирательным усилением CICR с высоким коэффициентом усиления, что способствует сокращению миоцитов путем фосфорилирования через цАМФ-зависимую протеинкиназу А (PKA) и Ca 2+ пути кальмодулинкиназы . [3]
Действия
[ редактировать ]Повышает сократимость сердца, сосудорасширяющее средство. Действует путем ингибирования распада цАМФ и цГМФ ферментом фосфодиэстеразы ( ФДЭ3 ). Существует давний спор относительно того, действительно ли препарат увеличивает сократимость сердца в пораженном миокарде (и, следовательно, имеет ли он какое-либо клиническое применение). Этот вопрос был тщательно рассмотрен доктором Питером Уилмшерстом , одним из первых кардиологов и исследователей, поставивших под сомнение эффективность препарата. [4]
Ингибирование ФДЭ-III и функция сердца
[ редактировать ]ФДЭ III присутствует в сердечной мышце, гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. ФДЭ III разрушает фосфодиэфирную связь в цАМФ, разрушая ее. [5] [6] Когда ФДЭ III ингибируется, цАМФ не может быть инактивирован. Увеличение уровня цАМФ при введении амринона в гладкие мышцы сосудов вызывает расширение сосудов за счет облегчения поглощения кальция саркоплазматическим ретикулумом (особый тип гладкого ЭР ) и уменьшения количества кальция, доступного для сокращения. [5] [7] В миоцитах повышение концентрации цАМФ, в свою очередь, увеличивает активность ПКА ; эта киназа улучшает Ca 2+ входящий ток через Ca L-типа 2+ каналы, что приводит к индуцированному кальцием высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума, вызывая кальциевую искру , которая запускает сокращение; это приводит к инотропному эффекту. Кроме того, PKA фосфорилирует и дезактивирует фосфоламбаны , которые ингибируют SERCA , ферментативный насос, который для прекращения сокращения удаляет Ca 2+ из цитоплазмы, сохраняет его обратно в саркоплазматическом ретикулуме, а также способствует последующей артериальной релаксации, оказывая лузитропный эффект. Инотропные и лузитропные эффекты оправдывают использование амринона для лечения сердечной недостаточности .Амринон снижает давление заклинивания легочных капилляров, одновременно увеличивая сердечный выброс, поскольку он действует как артериальный вазодилататор и увеличивает венозную емкость, одновременно уменьшая венозный возврат. [5] наблюдается общее снижение напряжения стенки миокарда и потребления O 2 При использовании амринона . Амринон также оказывает благоприятное воздействие во время диастолы левого желудочка, включая расслабление, комплаенс и наполнение у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. [5]
Показания
[ редактировать ]Краткосрочное лечение тяжелой сердечной недостаточности (не используется в долгосрочной перспективе из-за повышенной смертности, вероятно, из-за сердечной недостаточности).
Эффекты при застойной сердечной недостаточности
[ редактировать ]Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) характеризуется снижением работы желудочков и нарушениями периферического кровообращения и органов. [6] Снижение высвобождения релаксирующего фактора эндотелиального происхождения (EDRF) вызывает снижение стимуляции гуанилатциклазы, а уровни циклического ГМФ (цГМФ) падают в гладких мышцах сосудов. Это ухудшает релаксацию сосудистой сети и является частью порочного круга ЗСН. [6] У пациентов с ЗСН снижается регуляция β-1-адренергических рецепторов, что изменяет их способность активировать внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ. [5] цАМФ — это второй мессенджер, который контролирует уровень кальция, доступного для сокращения сердца. Было показано, что внутривенное введение амринона увеличивает сердечный выброс (СВ) и ударный объем (УО), одновременно снижая давление наполнения левого желудочка и уменьшая сопротивление в периферической сосудистой сети. [2] [8] [9] Это не приводит к увеличению частоты сердечных сокращений или артериального давления. [2] [8] [9] Улучшение работы желудочков, вероятно, является результатом прямой стимуляции депрессивного миокарда, а также снижения периферического сосудистого сопротивления . [10]
Противопоказания
[ редактировать ]Пациенты с аортальным стенозом , гипертрофической кардиомиопатией или гиперчувствительностью к препарату в анамнезе.
Меры предосторожности
[ редактировать ]Может усилить ишемию миокарда. Необходимо постоянно контролировать артериальное давление, пульс и ЭКГ. Амринон следует разбавлять только физиологическим раствором или 1/2 физиологического раствора; растворы декстрозы использовать нельзя. Фуросемид , петлевой диуретик , не следует вводить внутривенно, вводя амринон.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Тромбоцитопения является наиболее выраженным и дозозависимым побочным эффектом, но она преходящая и бессимптомная. тошнота , диарея , гепатотоксичность, аритмии Другими побочными эффектами являются и лихорадка.
Открытие и развитие амринона
[ редактировать ]Ранние исследования у пациентов с сердечной недостаточностью показали, что амринон вызывает кратковременное улучшение гемодинамики, но имеет ограниченную долгосрочную клиническую пользу. [7] Некоторые серьезные побочные эффекты длительного применения включали устойчивую желудочковую тахикардию, приводящую к циркуляторному коллапсу, усугублению ишемии миокарда, острому инфаркту миокарда и усугублению застойной сердечной недостаточности. [7] [11] Амринон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. [12] и приводило к желудочно-кишечным расстройствам при пероральном приеме. Пероральная форма препарата больше не используется. [11] В настоящее время применяется только острое внутривенное введение. [11] Эффекты амринона широко варьируются в зависимости от вида и условий эксперимента; следовательно, его инотропные эффекты варьируются. [3] Потеря чувствительности к ингибиторам фосфодиэстеразы 3 , включая амринон, наблюдалась у людей при терминальной сердечной недостаточности; другие варианты лечения могут быть более полезными для улучшения состояния на этих стадиях. [3]
Мы
[ редактировать ]Амринон – это МНН , а инамринон – это название, принятое в США , которое было принято в 2000 году во избежание путаницы с амиодароном . [13]
Синтез
[ редактировать ]
См. также: Милринон и Пелринон .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хамада Ю., Кавачи К., Ямамото Т., Наката Т., Кашу Ю., Сато М., Ватанабэ Ю. (август 1999 г.). «Эффекты однократного введения ингибитора фосфодиэстеразы III во время искусственного кровообращения: сравнение милринона и амринона» . Японский тиражный журнал . 63 (8): 605–609. дои : 10.1253/jcj.63.605 . ПМИД 10478810 .
- ^ Jump up to: а б с Кляйн Н.А., Сискинд С.Дж., Фришман В.Х., Зонненблик Э.Х., ЛеДжемтель Т.Х. (июль 1981 г.). «Гемодинамическое сравнение внутривенного введения амринона и добутамина у пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии . 48 (1): 170–175. дои : 10.1016/0002-9149(81)90587-7 . ПМИД 7246440 .
- ^ Jump up to: а б с д Сюн В., Ферье Г.Р., Хоулетт С.Е. (август 2004 г.). «Снижение инотропной реакции на амринон в миоцитах желудочков миопатических хомяков связано с депрессией высвобождения Ca2+, индуцированного высоким усилением Ca2+». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 310 (2): 761–773. дои : 10.1124/jpet.103.064873 . ПМИД 15064331 . S2CID 6036283 .
- ^ Уилмшерст П. «Премия HealthWatch 2003: доктор Питер Уилмшерст - «Препятствия на пути к честности в медицинских исследованиях » . Архивировано из оригинала 25 апреля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Леви Дж. Х., Рамзи Дж., Бэйли Дж. М. (1990). «Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов фосфодиэстеразы-III». Журнал кардиоторакальной анестезии . 4 (6): 7–11. дои : 10.1016/0888-6296(90)90226-6 .
- ^ Jump up to: а б с ЛеДжемтель Т.Х., Скортичини Д., Левитт Б., Зонненблик Э.Х. (январь 1989 г.). «Влияние ингибирования фосфодиэстеразы на сосудистую сеть скелетных мышц». Американский журнал кардиологии . 63 (2): 27А–30А. дои : 10.1016/0002-9149(89)90389-5 . ПМИД 2909994 .
- ^ Jump up to: а б с Пакер М., Медина Н., Юшак М. (декабрь 1984 г.). «Гемодинамические и клинические ограничения длительной инотропной терапии амриноном у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью». Тираж . 70 (6): 1038–1047. дои : 10.1161/01.cir.70.6.1038 . ПМИД 6388899 . S2CID 6325011 .
- ^ Jump up to: а б Бенотти-младший, Гроссман В., Браунвальд Э., Карабелло Б.А. (июль 1980 г.). «Влияние амринона на энергетический обмен и гемодинамику миокарда у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью вследствие ишемической болезни сердца» . Тираж . 62 (1): 28–34. дои : 10.1161/01.cir.62.1.28 . ПМИД 7379283 .
- ^ Jump up to: а б Констам М.А., Коэн С.Р., Вейланд Д.С., Мартин Т.Т., Дас Д., Иснер Дж.М., Салем Д.Н. (февраль 1986 г.). «Относительный вклад инотропного и сосудорасширяющего эффектов в улучшение гемодинамики, вызванное амриноном, при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 57 (4): 242–248. дои : 10.1016/0002-9149(86)90899-4 . ПМИД 3004184 .
- ^ ЛеДжемтель Т.Х., Кеунг Э., Рибнер Х.С., Дэвис Р., Векслер Дж., Блауфокс Дж.Д., Зонненблик Э.Х. (январь 1980 г.). «Устойчивое благотворное влияние перорального амринона на функцию сердца и почек у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии . 45 (1): 123–129. дои : 10.1016/0002-9149(80)90229-5 . ПМИД 7350759 .
- ^ Jump up to: а б с Реттиг Г., Сен С., Фрелиг Г., Шиффер Х., Бетт Л. (июль 1986 г.). «Отмена долгосрочной терапии амриноном у пациентов с застойной сердечной недостаточностью: плацебо-контролируемое исследование». Европейский кардиологический журнал . 7 (7): 628–631. doi : 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a062114 . ПМИД 3530768 .
- ^ Алуси А.А., Фарах А.Е., Лешер Г.Я., Опалка С.Дж. (ноябрь 1979 г.). «Кардиотоническая активность амринона - Win 40680 [5-амино-3,4'-бипиридин-6(1H)-он]» . Исследование кровообращения . 45 (5): 666–677. дои : 10.1161/01.RES.45.5.666 . ПМИД 39684 .
- ^ «Амринон становится инамриноном» . Проверка качества Фармакопеи США . 73 . Фармакопея США . Март 2000 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2008 г.
- ^ Патент США 4004012 , Lesher GY, Opalka CJ, «3-Циано-5-(пиридинил)-2(1H)-пиридиноны», выданный 18 января 1977 г., переданный STWB Inc.
- ^ Патент США 4072746 , Lesher GY, Opalka CJ, «3-амино-5-(пиридинил)-2(1H)-пиридиноны», выданный 7 февраля 1978 г., передан компании Aventis Pharmaceuticals Inc.
- ^ US 4107315 , Lesher GY, Opalka CJ, «5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones», выдан 15 августа 1978 г., передан Aventis Pharmaceuticals Inc.
- ^ GB 2070008 , Gelotte KO, Parady ED, «Способ получения 5-циано(3,4'-бипиридин)-6(1H)-она», опубликовано 3 сентября 1981 г., выдано 18 апреля 1984 г., передано Sterling Drum Inc.