Ингибитор ФДЭ3
Ингибитор ФДЭ3 – это препарат, который ингибирует действие фосфодиэстеразы фермента ФДЭ3 . Их применяют для терапии острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока .
Медицинское использование
[ редактировать ]Сердечный
[ редактировать ]Амринон , милринон и эноксимон применяются в клинике для кратковременного лечения сердечной недостаточности при наличии кардиогенного шока. [1]
Ингибиторы ФДЭ3 показаны в качестве инотропов для терапии острой сердечной недостаточности, если катехоламины неэффективны. [2] Хорошо контролируемые исследования показали, что эти препараты обычно повышают смертность . [3] при использовании для терапии острой сердечной недостаточности, поэтому их необходимо применять под тщательным наблюдением. [1]
Заболевание периферических артерий
[ редактировать ]Цилостазол применяют для лечения перемежающейся хромоты .Этот препарат обладает значительно более слабым положительным инотропным действием, чем те препараты, которые применяются для терапии острой сердечной недостаточности. и не имеет значительных побочных эффектов на сердце. [4]
Противопоказания
[ редактировать ]Сердечный
[ редактировать ]Противопоказаниями являются тяжелая обструктивная кардиомиопатия , гиповолемия , тахикардия , аневризма желудочков . Кормление грудью во время лечения запрещено. [1]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Сердечный
[ редактировать ]Наиболее важными побочными эффектами при применении для терапии острой сердечной недостаточности являются аритмия , тромбоцитопения и повышение уровня трансаминаз . [1] [2]
Типы
[ редактировать ]К одобренным ингибиторам ФДЭ3 относятся следующие:
- амринон
- цилостазол
- милринон
- эноксимон
- пимобендан (разрешен для использования человеком в Японии, [5] одобрено для собак в других местах)
Механизм действия
[ редактировать ]Ингибиторы ФДЭ3 представляют собой разновидность ингибиторов фосфодиэстеразы . Ингибирование изофермента 3 ФДЭ приводит к увеличению внутриклеточной концентрации вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ опосредует фосфорилирование протеинкиназ , что , в свою очередь, активирует сердечные кальциевые каналы . Повышенный приток кальция из саркоплазматического ретикулума (СР) во время фазы 2 (фазы плато) сердечного потенциала действия приводит к положительному инотропному эффекту ингибиторов ФДЭ3: они увеличивают силу сердечного сокращения. Повышенный рефлюкс кальция в СР после фазы плато обуславливает их положительный лузитропный эффект: они увеличивают скорость релаксации. Кроме того, ингибиторы ФДЭ3 действуют как вазодилататоры . [1] [2]
Химические свойства
[ редактировать ]Ингибиторы ФДЭ3 первого поколения
[ редактировать ]Признание того, что знания о ФДЭ можно использовать для разработки лекарств, являющихся ингибиторами ФДЭ, привело к обширным исследованиям. В большинстве исследований использовались аналоги нуклеотидных субстратов или производные природных ингибиторов, таких как ксантин (например, теофиллин ) и папаверин . [6] [7]
Активный центр ФДЭ3 можно рассматривать как обобщение представлений о топографии рецепторов, возникших в результате действия ингибиторов первого поколения. Модель Уэллса и др. версия, цитируемая Эрхардтом и Чоу (1991), включает следующее:
- область Фосфатсвязывающая
- Липофильная область , в которой находится неполярная сторона рибозы .
- Сайт пиримидина связывания
- имидазола связывания Часть сайта связывания пиримидина сайта
- Стерически затрудненный сайт
- Область с объемной толерантностью [6]
Ингибиторы ФДЭ3 второго поколения
[ редактировать ]Поскольку селективные ингибиторы ФДЭ3 были признаны кардиотоническими препаратами, возник большой интерес к разработке новых препаратов этой категории. В ходе соответствующих исследований было синтезировано большое количество гетероциклических соединений. Эти соединения представляют собой второе поколение ингибиторов ФДЭ. Хотя они были направлены в основном на PDE3, они демонстрируют значительную взаимосвязь между структурой и активностью PDE в целом. [6]
Считалось, что схема «гетероцикл-фенилимидазол» (ГФИ) необходима для положительной инотропной активности в сердечной мышце, и многие ингибиторы второго поколения соответствуют этой схеме. [6]
Гетероциклическая область : внутри каждого гетероцикла имеется диполь и соседний кислотный протон (амидная функция). Считается, что эти атомы имитируют электрофильный центр фосфатной группы цАМФ и считаются основным местом связывания. Гетероцикл представляет собой в переходном состоянии аналог ингибитора ФДЭ . Алкильные группы, ограниченные метилом или этилом , в гетероциклическом кольце обычно, за редкими исключениями, усиливают эффективность. [6] [7]
Фенильный регион : Кажется, что богатый электронами центр, такой как фенил должен присутствовать . Благотворное влияние малых алкильных групп на гетероцикл может заключаться в том, чтобы отвести центральное кольцо от точной копланарности с гетероциклическим кольцом. Аналогичный поворот наблюдается и в цАМФ , и существует общее мнение, что ингибиторы ФДЭ3 с высоким сродством должны принимать энергетически выгодную плоскую конформацию, имитирующую антиконформацию цАМФ. [6] [7]
Имидазольная область : различные заместители помещены в пара-положение центрального фенильного кольца. Это фрагменты, богатые электронами, и, по-видимому, положительно заряженный фрагмент не может допускаться в этой области рецептора ФДЭ. Существует общее мнение относительно эффективности этого ингибитора: лактам ≥ алкил-CONH- ≥ имидазоил = пиридин вместо центрального фенила с его азотом в аналогичном положении 4 ≥ алкил-S- > простой эфир > галогенид = амин > имидазолий (который совершенно неактивен). [6]
Выявление особенностей, общих для наиболее селективных ингибиторов, привело к созданию «пятибалльной модели», включающей:
- Наличие сильного диполя ( карбонильного фрагмента) на одном конце молекулы.
- Соседний кислотный протон.
- Алкильный заместитель небольшого размера в гетероциклическом кольце.
- Относительно ровный общий рельеф.
- Богатый электронами центр и/или акцептор водородной связи напротив диполя. [7]
Примеры селективных ингибиторов ФДЭ3
[ редактировать ] |  |
Теофиллин является неселективным средством. Напротив, мерибендан является высокоселективным ингибитором. [7]
Кроме того, мерибендан обладает более высоким уровнем селективности по сравнению с исходным соединением CI-930, поскольку помимо основного азота, примыкающего к лактамному фрагменту, он обладает еще одним основным азотом (бензимидазольным кольцом), противоположным первичному сайту связывания. [7]
Исследовать
[ редактировать ]RPL-554 является аналогом треквинсина и, как и треквинсин, является двойным ингибитором ферментов фосфодиэстеразы ФДЭ-3 и ФДЭ-4. [8] По состоянию на октябрь 2015 года ингаляционный RPL-554, вводимый через небулайзер, находился в разработке для лечения ХОБЛ и изучался при астме. [9]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (1997). Эффекты лекарств (на немецком языке). Штутгарт: Научное издательство. стр. 454–455, 496.
- ^ Jump up to: а б с Далее; Хеншлер; Рампус (2002). Общая и специальная фармакология и токсикология (на немецком языке). Мюнхен. п. 457.
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ «Одобрение цилостазола» . FDA. 25 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 27 апреля 2007 г.
- ^ Ян, Чен. «Регуляция фосфодиэстеразы 3 и индуцируемого раннего репрессора цАМФ в сердце» . Исследование кровообращения . Проверено 23 января 2016 г.
- ^ Мизуно, Шигеки, Шуичи; Такусагава, Ёшими; Маэтани, Сигэки; Мизуно, Харада, Синода, Асако» . Эффективность пимобендана на выживаемость и рецидив отека легких при застойной сердечной недостаточности у собак» . ветеринарной медицины . 79 (1): 29–34. doi : 10.1292/jvms.16-0069 . PMC 5289233. . PMID 27644192 Журнал
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Эрхардт, Пол В.; Чжоу, Юо-Линг (январь 1991 г.). «Топографическая модель активного центра ц-АМФ фосфодиэстеразы III». Науки о жизни . 49 (8): 553–568. дои : 10.1016/0024-3205(91)90254-9 . ПМИД 1650876 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Фосса, Паола; Богджа, Рафаэлла; Мости, Луиза (1998). «На пути к идентификации каталитического сайта сердечной цГМФ-ингибируемой фосфодиэстеразы». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 12 (4): 361–372. Бибкод : 1998JCAMD..12..361F . дои : 10.1023/а:1007928412086 . ПМИД 9777494 . S2CID 34807211 .
- ^ Босвелл-Смит, Виктория; Спина, Доменико; Оксфорд, Алек В.; Комер, Майк Б.; Семена, Эстер А.; Пейдж, Клайв П. (август 2006 г.). «Фармакология двух новых ингибиторов фосфодиэстеразы 3/4 длительного действия, RPL554 [9,10-диметокси-2(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(н-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4, 6,7-тетрагидро-2H-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он] и RPL565 [6,7-дигидро-2-(2,6-диизопропилфенокси)-9,10-диметокси-4H-пиримидо [6,1-а]изохинолин-4-он]». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 840–848. дои : 10.1124/jpet.105.099192 . ПМИД 16682455 . S2CID 15490792 .
- ^ Тейлор, Ник Пол (1 октября 2015 г.). «Верона нацелилась на PhIIb после того, как препарат от ХОБЛ прошел ранние испытания» . Жестокая биотехнология . Архивировано из оригинала 7 марта 2016 года . Проверено 2 марта 2016 г.