Теофиллин

Теофиллин
Клинические данные
Торговые названия	Теолер, Сло-Бид
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а681006
Беременность ; категория	АТ : А [ нужна ссылка ] ; ;
Маршруты ; администрация	перорально , внутривенно , ректально
код АТС	R03DA04 ( ВОЗ ) R03DB04 ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; CA : только ℞ ; Великобритания : P ( аптечные лекарства ) ; США : только ℞ ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	100% ( орально )
Связывание с белками	40% (в основном альбумина)
Метаболизм	Печень : CYP1A2 , CYP2E1 , CYP3A4.
Метаболиты	• 1,3-диметилмочевая кислота ; • 1-Метиксантин ; • 3-Метилксантин
Период полувыведения	5–8 часов
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	58-55-9 ;
ПабХим CID	2153 ;
ИЮФАР/БПС	413 ;
Лекарственный Банк	ДБ00277 ;
ХимическийПаук	2068 ;
НЕКОТОРЫЙ	0I55128JYK ;
КЕГГ	D00371 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:28177 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ190 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5021336 ;
Информационная карта ECHA	100.000.350
Химические и физические данные
Формула	С 7 Н 8 Н 4 О 2
Молярная масса	180.167 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Теофиллин , также известный как 1,3-диметилксантин , представляет собой препарат, который ингибирует фосфодиэстеразу и блокирует аденозиновые рецепторы . ^[1] Он используется для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы . ^[2] Его фармакология аналогична другим препаратам метилксантина (например, теобромину и кофеину ). ^[1] Следовые количества теофиллина естественным образом присутствуют в чае , кофе , шоколаде , мате , гуаране и орехах кола . ^[1]^[3]

Название «теофиллин» происходит от слова «Тея» — прежнего названия рода чая + устаревшего греческого φύλλον (фуллон, «лист») + -ine.

Медицинское использование

Основные действия теофиллина заключаются в: ^[2]

расслабление гладких мышц бронхов
повышение сократимости и эффективности сердечной мышцы (положительный инотроп )
увеличение частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный )
повышение кровяного давления
увеличение почечного кровотока
противовоспалительное действие
Стимулирующее действие на центральную нервную систему , главным образом на медуллярный дыхательный центр. ^[4]

Основными терапевтическими применениями теофиллина являются лечение: ^[2]

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) ^[5]
Астма
апноэ у младенцев ^[6]
Блокирует действие аденозина ; тормозной нейромедиатор, который вызывает сон, сокращает гладкую мускулатуру и расслабляет сердечную мышцу.
Лечение постпункционной головной боли. ^[7]^[8]

Повышение производительности в спорте

Теофиллин и другие метилксантины часто используются из-за их воздействия на спортивные результаты, поскольку эти препараты повышают бдительность, бронходилатацию, а также увеличивают скорость и силу сердечных сокращений. ^[9] Существует противоречивая информация о ценности теофиллина и других метилксантинов в качестве профилактики астмы, вызванной физической нагрузкой . ^[10]

Побочные эффекты

Применение теофиллина осложняется его взаимодействием с различными лекарственными средствами и тем, что он имеет узкое терапевтическое окно (<20 мкг/мл). ^[2] Его использование должно контролироваться путем прямого измерения уровня теофиллина в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности . Он также может вызывать тошноту, диарею, учащение пульса, нарушение сердечного ритма и возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница , раздражительность, головокружение и предобморочное состояние ). ^[2]^[11] Судороги также могут возникать в тяжелых случаях токсичности и считаются неотложной неврологической ситуацией. ^[2]

Его токсичность увеличивается эритромицином , циметидином и фторхинолонами , такими как ципрофлоксацин . Некоторые препараты теофиллина на основе липидов могут приводить к токсичным уровням теофиллина при приеме с жирной пищей, эффект, называемый сбросом дозы , но этого не происходит с большинством препаратов теофиллина. ^[12] Токсичность теофиллина можно лечить с помощью бета-блокаторов . Помимо судорог, серьезную озабоченность вызывают тахиаритмии. ^[13] Теофиллин не следует применять в сочетании с СИОЗС флувоксамином . ^[14]^[15]

Спектроскопия

УФ-видимая спектроскопия

Теофиллин растворим в 0,1N NaOH и максимально поглощает при длине волны 277 нм с коэффициентом экстинкции 10200 (см ⁻¹ М ⁻¹). ^[16]

Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса ( ¹H-ЯМР)

Характерные сигналы, отличающие теофиллин от родственных метилксантинов, составляют примерно 3,23δ и 3,41δ, что соответствует уникальному метилированию, которым обладает теофиллин. Оставшийся протонный сигнал при 8,01δ соответствует протону имидазольного кольца, не перешедшему между азотом. Переносимый протон между азотом является переменным протоном и проявляет сигнал только при определенных условиях. ^[17]

Спектроскопия углеродного ядерного магнитного резонанса ( ¹³С-ЯМР)

Уникальному метилированию теофиллина соответствуют следующие сигналы: 27,7δ и 29,9δ. Остальные сигналы соответствуют атомам углерода, характерным для ксантинового остова. ^[18]

Природные явления

Теофиллин естественным образом содержится в какао-бобах . Сообщалось, что в Criollo его содержание достигает 3,7 мг/г. какао-бобах ^[19]

Следовые количества теофиллина также обнаруживаются в заваренном чае , хотя в заваренном чае его содержится всего около 1 мг/л. ^[20] что значительно меньше терапевтической дозы.

Следовые количества теофиллина также содержатся в гуаране ( Paullinia cupana ) и орехах кола . ^[21]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие метилированные производные ксантина , теофиллин является одновременно

конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы , повышающий внутриклеточные уровни цАМФ и цГМФ , ^[2]^[22] активирует ПКА , ингибирует ФНО-альфа ^[23]^[24] и ингибирует лейкотриен ^[25] синтез и уменьшает воспаление и врожденный иммунитет ^[25]
неселективный антагонист аденозиновых рецепторов , почти в равной степени противодействующий рецепторам А1, А2 и А3, что объясняет многие его сердечные эффекты. ^[2]^[26] Теофиллин активирует деацетилазы гистонов . ^[2]

Фармакокинетика

Поглощение

введении теофиллина При внутривенном биодоступность составляет 100%. ^[27]

Распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточной жидкости, в плаценте, в материнском молоке и в центральной нервной системе. Объем распределения — 0,5 л/кг. Связывание с белками составляет 40%. ^{[ нужна медицинская ссылка ]}

Метаболизм

Теофиллин интенсивно метаболизируется в печени. ^[2] Он подвергается N -деметилированию посредством цитохрома P450 1A2 . Метаболизируется параллельными путями первого порядка и Михаэлиса-Ментен . Метаболизм может стать насыщенным (нелинейным) даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению концентрации в сыворотке крови. Метилирование кофеина также важно для детей грудного возраста. Курильщики и люди с печеночной недостаточностью метаболизируют его по-разному. ^[2] Курение сигарет и марихуаны индуцирует метаболизм теофиллина, увеличивая метаболический клиренс препарата. ^[28]^[29]

Экскреция

Теофиллин выводится с мочой в неизмененном виде (до 10%). Клиренс препарата увеличивается у детей (от 1 года до 12 лет), подростков (от 12 до 16 лет), взрослых курильщиков, курильщиков пожилого возраста, а также при муковисцидозе и гипертиреозе . Клиренс препарата снижается при следующих состояниях: пожилой возраст, острая застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гипотиреоз и лихорадочные вирусные заболевания. ^[2]

Период полувыведения варьируется : 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часа для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для взрослых некурящих, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для людей с печеночной недостаточностью , 12 часов для пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса I-II по NYHA , 24 часа для пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA, 12 часов для пожилых людей. ^{[ нужна медицинская ссылка ]}

История

Теофиллин был впервые выделен из чайных листьев и химически идентифицирован около 1888 года немецким биологом Альбрехтом Косселем . ^[30]^[31] Семь лет спустя химический синтез , начинающийся с 1,3-диметилмуровой кислоты, был описан Эмилем Фишером и Лоренцем Ахом . ^[32] Синтез пуринов Траубе , альтернативный метод синтеза теофиллина, был предложен в 1900 году другим немецким учёным Вильгельмом Траубе . ^[33] Первое клиническое применение теофиллина произошло в 1902 году в качестве мочегонного средства . ^[34] Прошло еще 20 лет, прежде чем о нем впервые сообщили как о средстве лечения астмы. ^[35] препарат назначался в виде сиропа До 1970-х годов под названиями Theostat 20 и Theostat 80, а к началу 1980-х годов - в форме таблеток под названием Quibron.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с «Теофиллин» . PubChem, Национальная медицинская библиотека США. 26 августа 2023 г. Проверено 2 сентября 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Барнс П.Дж. (октябрь 2013 г.). «Теофиллин» . Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 188 (8): 901–906. doi : 10.1164/rccm.201302-0388PP . ПМИД 23672674 .
^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека (1991). «Кофе, чай, мате, метилксантины и метилглиоксаль» . Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека . 51 . Международное агентство по исследованию рака: 391–419. ПМЦ 7681294 . ПМИД 2033791 .
^ Элдридж Флорида, Миллхорн Д.Э., Кили Дж.П. (ноябрь 1985 г.). «Антагонизм теофиллина в отношении торможения дыхания, вызванного аденозином». Журнал прикладной физиологии . 59 (5): 1428–1433. дои : 10.1152/яп.1985.59.5.1428 . ПМИД 4066573 .
^ Махемути Дж., Чжан Х., Ли Дж., Тиливаэрди Н., Рен Л. (10 января 2018 г.). «Эффективность и побочные эффекты внутривенного введения теофиллина при острой астме: систематический обзор и метаанализ» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 12 : 99–120. дои : 10.2147/DDDT.S156509 . ПМК 5768195 . ПМИД 29391776 .
^ Мяо Ю., Чжоу Ю., Чжао С. и др. (19 сентября 2022 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность цитрата кофеина и аминофиллина при лечении апноэ недоношенных: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 17 (9): e0274882. Бибкод : 2022PLoSO..1774882M . дои : 10.1371/journal.pone.0274882 . ПМЦ 9484669 . ПМИД 36121807 .
^ Хунг К.С., Хо CN, Чен И.В., Хунг И.Ю., Лин MC, Лин CM и др. (август 2021 г.). «Влияние аминофиллина на частоту и тяжесть постпункционной головной боли: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Анестезия, реаниматология и медицина боли . 40 (4): 100920. doi : 10.1016/j.accpm.2021.100920 . ПМИД 34186265 . S2CID 235686558 .
^ Барати-Болдаджи Р., Шоджаи-Заргани С., Мехраби М., Амини А., Сафарпур А.Р. (апрель 2023 г.). «Профилактика и лечение постпункционной головной боли аминофиллином или теофиллином: систематический обзор и метаанализ» . Анестезия и медицина боли . 18 (2): 177–189. дои : 10.17085/ап.22247 . ПМЦ 10183611 . ПМИД 37183286 .
^ Уотсон С.Дж., Стоун Г.Л., Овербик Д.Л., Чиба Т., Бернс М.М. (февраль 2022 г.). «Стимулирующие препараты и Олимпийские игры». Журнал внутренней медицины . 291 (2): 181–196. дои : 10.1111/joim.13431 . ПМИД 35007384 . S2CID 245855348 .
^ Пигакис К.М., Ставру В.Т., Пантазопулос И., Даниил З., Контоподи А.К., Гугургулянис К. (январь 2022 г.). «Вызванный физическими упражнениями бронхоспазм у элитных спортсменов» . Куреус . 14 (1): e20898. дои : 10.7759/cureus.20898 . ПМЦ 8807463 . ПМИД 35145802 .
^ «Теофиллин» . Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 5 июля 2016 года.
^ Хенделес Л., Вайнбергер М., Милавец Г., Хилл М., Воган Л. (июнь 1985 г.). «Вызванный пищей «сброс дозы» теофиллинового продукта, принимаемого один раз в день, как причина токсичности теофиллина». Грудь . 87 (6): 758–765. дои : 10.1378/сундук.87.6.758 . ПМИД 3996063 . S2CID 1133968 .
^ Сенефф М., Скотт Дж., Фридман Б., Смит М. (июнь 1990 г.). «Острая токсичность теофиллина и использование эсмолола для устранения сердечно-сосудистой нестабильности». Анналы неотложной медицины . 19 (6): 671–673. дои : 10.1016/s0196-0644(05)82474-6 . ПМИД 1971502 .
^ ДеВейн С.Л., Марковиц Дж.С., Хардести С.Дж., Манди С., Гилл Х.С. (сентябрь 1997 г.). «Токсичность теофиллина, вызванная флувоксамином». Американский журнал психиатрии . 154 (9): 1317–1318. дои : 10.1176/ajp.154.9.1317b . ПМИД 9286199 .
^ Спербер А.Д. (ноябрь 1991 г.). «Токсическое взаимодействие между флувоксамином и теофиллином пролонгированного действия у 11-летнего мальчика». Безопасность лекарств . 6 (6): 460–462. дои : 10.2165/00002018-199106060-00006 . ПМИД 1793525 . S2CID 21875026 .
^ Шак Дж.А., Вакслер С.Х. (ноябрь 1949 г.). «УФ-спектрофотометрический метод определения теофиллина и теобромина в крови и тканях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 97 (3): 283–291. ПМИД 15392550 .
^ Шелке Р.У., Дегани М.С., Раджу А., Рэй МК, Раджан М.Г. (август 2016 г.). «Открытие фрагментов для создания азотных гетероциклов в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы микобактерий туберкулеза». Архив фармации . 349 (8): 602–613. дои : 10.1002/ardp.201600066 . ПМИД 27320965 . S2CID 40014874 .
^ Пфляйдерер В. (февраль 2008 г.). «Птеридины. Часть CXIX. Новая птеридин-пуриновая трансформация». Helvetica Chimica Acta . 91 (2): 338–353. дои : 10.1002/hlca.200890039 .
^ Апгар Дж.Л., Тарка-младший С.М. (1998). «Состав метилксантина, особенности потребления какао и шоколадных изделий и их использование» . В Спиллер Г.А. (ред.). Кофеин . ЦРК Пресс. п. 171. ИСБН 978-0-8493-2647-9 . Проверено 10 ноября 2013 г.
^ «ТАБЛИЦА 2а: Концентрация кофеина, теобромина и теофиллина в чайных продуктах» . Информационный листок по надзору за продуктами питания № 103 . MAFF, Министерство здравоохранения и исполнительная власть Шотландии. Архивировано из оригинала 27 сентября 2006 г.
^ Беллиардо Ф., Мартелли А., Валле М.Г. (май 1985 г.). «Определение кофеина и теофиллина с помощью ВЭЖХ в образцах Paullinia cupana Kunth (гуарана) и Cola spp.». Журнал пищевых исследований и исследований . 180 (5): 398–401. дои : 10.1007/BF01027774 . ПМИД 4013524 . S2CID 40205323 .
^ Ессаян Д.М. (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–680. дои : 10.1067/май.2001.119555 . ПМИД 11692087 .
^ Дери Дж., Мартинс Дж.О., Мельбостад Х., Лумис В.Х., Коимбра Р. (июнь 2008 г.). «Понимание регуляции продукции TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы» . Клиники . 63 (3): 321–328. дои : 10.1590/S1807-59322008000300006 . ПМК 2664230 . ПМИД 18568240 .
^ Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 159 (2): 508–511. дои : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085 . ПМИД 9927365 .
^ Jump up to: ^а ^б Питерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций» . Журнал иммунологии . 174 (2): 589–594. дои : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . ПМИД 15634873 .
^ Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс клинических и биологических исследований . 230 (1): 41–63. ПМИД 3588607 .
^ Гриффин Дж. П. (2009). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Чичестер: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-1-4051-8035-1 .
^ Дженн Дж.В., Нагасава Х.Т., Томпсон Р.Д. (март 1976 г.). «Связь метаболитов теофиллина в моче с уровнем теофиллина в сыворотке». Клиническая фармакология и терапия . 19 (3): 375–381. дои : 10.1002/cpt1976193375 . ПМИД 1261172 . S2CID 33943915 .
^ Юско В.Дж., Шентаг Дж.Дж., Кларк Дж.Х., Гарднер М., Юрчак А.М. (октябрь 1978 г.). «Усиленная биотрансформация теофиллина у курильщиков марихуаны и табака». Клиническая фармакология и терапия . 24 (4): 405–410. дои : 10.1002/cpt1978244406 . ПМИД 688731 . S2CID 44613672 .
^ Коссель А (1888). «О новой базе из царства растений». Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 21 :2164-2167. дои : 10.1002/cber.188802101422 .
^ Коссель А (1889). «О теофиллине, новом компоненте чая». Журнал физиологической химии Хоппе-Зейлера на ( немецком языке). 13 :298-308.
^ Фишер Э., Ах Л. (1895). «Синтез кофеина». Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 28 (3): 3139. doi : 10.1002/cber.189502803156 .
^ Виноград W (1900). «Синтетическая структура мочевой кислоты, ксантина, теобромина, теофиллина и кофеина из цианоуксусной кислоты » . Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 33 (3): 3035–3056. дои : 10.1002/cber.19000330352 .
^ Минковский О (1902). «О теоцине (теофиллине) как мочегонном средстве». ( Терапия настоящего на немецком языке). 43 : 490-493.
^ Шульце-Вернингхаус Г., Мейер-Сюдов Дж. (март 1982 г.). «Клиническая и фармакологическая история теофиллина: первый отчет о бронхоспазмолитическом действии у человека, сделанный С.Р. Хиршем во Франкфурте (на Майне) 1922 г.». Клиническая аллергия . 12 (2): 211–215. дои : 10.1111/j.1365-2222.1982.tb01641.x . ПМИД 7042115 . S2CID 38178598 .

Внешние ссылки

СМИ, связанные с теофиллином, на Викискладе?

[pubchem-1] Jump up to: ^а ^б ^с «Теофиллин» . PubChem, Национальная медицинская библиотека США. 26 августа 2023 г. Проверено 2 сентября 2023 г.

[barnes-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Барнс П.Дж. (октябрь 2013 г.). «Теофиллин» . Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 188 (8): 901–906. doi : 10.1164/rccm.201302-0388PP . ПМИД 23672674 .

[3] Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека (1991). «Кофе, чай, мате, метилксантины и метилглиоксаль» . Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека . 51 . Международное агентство по исследованию рака: 391–419. ПМЦ 7681294 . ПМИД 2033791 .

[4] Элдридж Флорида, Миллхорн Д.Э., Кили Дж.П. (ноябрь 1985 г.). «Антагонизм теофиллина в отношении торможения дыхания, вызванного аденозином». Журнал прикладной физиологии . 59 (5): 1428–1433. дои : 10.1152/яп.1985.59.5.1428 . ПМИД 4066573 .

[5] Махемути Дж., Чжан Х., Ли Дж., Тиливаэрди Н., Рен Л. (10 января 2018 г.). «Эффективность и побочные эффекты внутривенного введения теофиллина при острой астме: систематический обзор и метаанализ» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 12 : 99–120. дои : 10.2147/DDDT.S156509 . ПМК 5768195 . ПМИД 29391776 .

[6] Мяо Ю., Чжоу Ю., Чжао С. и др. (19 сентября 2022 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность цитрата кофеина и аминофиллина при лечении апноэ недоношенных: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 17 (9): e0274882. Бибкод : 2022PLoSO..1774882M . дои : 10.1371/journal.pone.0274882 . ПМЦ 9484669 . ПМИД 36121807 .

[7] Хунг К.С., Хо CN, Чен И.В., Хунг И.Ю., Лин MC, Лин CM и др. (август 2021 г.). «Влияние аминофиллина на частоту и тяжесть постпункционной головной боли: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Анестезия, реаниматология и медицина боли . 40 (4): 100920. doi : 10.1016/j.accpm.2021.100920 . ПМИД 34186265 . S2CID 235686558 .

[8] Барати-Болдаджи Р., Шоджаи-Заргани С., Мехраби М., Амини А., Сафарпур А.Р. (апрель 2023 г.). «Профилактика и лечение постпункционной головной боли аминофиллином или теофиллином: систематический обзор и метаанализ» . Анестезия и медицина боли . 18 (2): 177–189. дои : 10.17085/ап.22247 . ПМЦ 10183611 . ПМИД 37183286 .

[9] Уотсон С.Дж., Стоун Г.Л., Овербик Д.Л., Чиба Т., Бернс М.М. (февраль 2022 г.). «Стимулирующие препараты и Олимпийские игры». Журнал внутренней медицины . 291 (2): 181–196. дои : 10.1111/joim.13431 . ПМИД 35007384 . S2CID 245855348 .

[10] Пигакис К.М., Ставру В.Т., Пантазопулос И., Даниил З., Контоподи А.К., Гугургулянис К. (январь 2022 г.). «Вызванный физическими упражнениями бронхоспазм у элитных спортсменов» . Куреус . 14 (1): e20898. дои : 10.7759/cureus.20898 . ПМЦ 8807463 . ПМИД 35145802 .

[11] «Теофиллин» . Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 5 июля 2016 года.

[12] Хенделес Л., Вайнбергер М., Милавец Г., Хилл М., Воган Л. (июнь 1985 г.). «Вызванный пищей «сброс дозы» теофиллинового продукта, принимаемого один раз в день, как причина токсичности теофиллина». Грудь . 87 (6): 758–765. дои : 10.1378/сундук.87.6.758 . ПМИД 3996063 . S2CID 1133968 .

[13] Сенефф М., Скотт Дж., Фридман Б., Смит М. (июнь 1990 г.). «Острая токсичность теофиллина и использование эсмолола для устранения сердечно-сосудистой нестабильности». Анналы неотложной медицины . 19 (6): 671–673. дои : 10.1016/s0196-0644(05)82474-6 . ПМИД 1971502 .

[14] ДеВейн С.Л., Марковиц Дж.С., Хардести С.Дж., Манди С., Гилл Х.С. (сентябрь 1997 г.). «Токсичность теофиллина, вызванная флувоксамином». Американский журнал психиатрии . 154 (9): 1317–1318. дои : 10.1176/ajp.154.9.1317b . ПМИД 9286199 .

[15] Спербер А.Д. (ноябрь 1991 г.). «Токсическое взаимодействие между флувоксамином и теофиллином пролонгированного действия у 11-летнего мальчика». Безопасность лекарств . 6 (6): 460–462. дои : 10.2165/00002018-199106060-00006 . ПМИД 1793525 . S2CID 21875026 .

[pmid15392550-16] Шак Дж.А., Вакслер С.Х. (ноябрь 1949 г.). «УФ-спектрофотометрический метод определения теофиллина и теобромина в крови и тканях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 97 (3): 283–291. ПМИД 15392550 .

[pmid27320965-17] Шелке Р.У., Дегани М.С., Раджу А., Рэй МК, Раджан М.Г. (август 2016 г.). «Открытие фрагментов для создания азотных гетероциклов в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы микобактерий туберкулеза». Архив фармации . 349 (8): 602–613. дои : 10.1002/ardp.201600066 . ПМИД 27320965 . S2CID 40014874 .

[18] Пфляйдерер В. (февраль 2008 г.). «Птеридины. Часть CXIX. Новая птеридин-пуриновая трансформация». Helvetica Chimica Acta . 91 (2): 338–353. дои : 10.1002/hlca.200890039 .

[ApgarTarka-19] Апгар Дж.Л., Тарка-младший С.М. (1998). «Состав метилксантина, особенности потребления какао и шоколадных изделий и их использование» . В Спиллер Г.А. (ред.). Кофеин . ЦРК Пресс. п. 171. ИСБН 978-0-8493-2647-9 . Проверено 10 ноября 2013 г.

[20] «ТАБЛИЦА 2а: Концентрация кофеина, теобромина и теофиллина в чайных продуктах» . Информационный листок по надзору за продуктами питания № 103 . MAFF, Министерство здравоохранения и исполнительная власть Шотландии. Архивировано из оригинала 27 сентября 2006 г.

[pmid4013524-21] Беллиардо Ф., Мартелли А., Валле М.Г. (май 1985 г.). «Определение кофеина и теофиллина с помощью ВЭЖХ в образцах Paullinia cupana Kunth (гуарана) и Cola spp.». Журнал пищевых исследований и исследований . 180 (5): 398–401. дои : 10.1007/BF01027774 . ПМИД 4013524 . S2CID 40205323 .

[PDEs-Essayan-22] Ессаян Д.М. (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–680. дои : 10.1067/май.2001.119555 . ПМИД 11692087 .

[PTX-Deree-23] Дери Дж., Мартинс Дж.О., Мельбостад Х., Лумис В.Х., Коимбра Р. (июнь 2008 г.). «Понимание регуляции продукции TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы» . Клиники . 63 (3): 321–328. дои : 10.1590/S1807-59322008000300006 . ПМК 2664230 . ПМИД 18568240 .

[pmid9927365-24] Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 159 (2): 508–511. дои : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085 . ПМИД 9927365 .

[LT-Peters-Golden-25] Jump up to: ^а ^б Питерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций» . Журнал иммунологии . 174 (2): 589–594. дои : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . ПМИД 15634873 .

[AR-Daly-26] Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс клинических и биологических исследований . 230 (1): 41–63. ПМИД 3588607 .

[27] Гриффин Дж. П. (2009). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Чичестер: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-1-4051-8035-1 .

[28] Дженн Дж.В., Нагасава Х.Т., Томпсон Р.Д. (март 1976 г.). «Связь метаболитов теофиллина в моче с уровнем теофиллина в сыворотке». Клиническая фармакология и терапия . 19 (3): 375–381. дои : 10.1002/cpt1976193375 . ПМИД 1261172 . S2CID 33943915 .

[29] Юско В.Дж., Шентаг Дж.Дж., Кларк Дж.Х., Гарднер М., Юрчак А.М. (октябрь 1978 г.). «Усиленная биотрансформация теофиллина у курильщиков марихуаны и табака». Клиническая фармакология и терапия . 24 (4): 405–410. дои : 10.1002/cpt1978244406 . ПМИД 688731 . S2CID 44613672 .

[30] Коссель А (1888). «О новой базе из царства растений». Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 21 :2164-2167. дои : 10.1002/cber.188802101422 .

[31] Коссель А (1889). «О теофиллине, новом компоненте чая». Журнал физиологической химии Хоппе-Зейлера на ( немецком языке). 13 :298-308.

[32] Фишер Э., Ах Л. (1895). «Синтез кофеина». Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 28 (3): 3139. doi : 10.1002/cber.189502803156 .

[Traube2-33] Виноград W (1900). «Синтетическая структура мочевой кислоты, ксантина, теобромина, теофиллина и кофеина из цианоуксусной кислоты » . Немецкого химического общества ( Отчеты на немецком языке). 33 (3): 3035–3056. дои : 10.1002/cber.19000330352 .

[34] Минковский О (1902). «О теоцине (теофиллине) как мочегонном средстве». ( Терапия настоящего на немецком языке). 43 : 490-493.

[35] Шульце-Вернингхаус Г., Мейер-Сюдов Дж. (март 1982 г.). «Клиническая и фармакологическая история теофиллина: первый отчет о бронхоспазмолитическом действии у человека, сделанный С.Р. Хиршем во Франкфурте (на Майне) 1922 г.». Клиническая аллергия . 12 (2): 211–215. дои : 10.1111/j.1365-2222.1982.tb01641.x . ПМИД 7042115 . S2CID 38178598 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

v т и Шоколад
History of chocolate	in Spain
Theobroma species	T. angustifolium T. bicolor (Mocambo) T. cacao (Cacao) T. canumanense T. grandiflorum (Cupuaçu) T. mammosum T. microcarpum T. obovatum T. simiarum T. speciosum (Cacauí) T. stipulatum T. subincanum T. sylvestre
Components	Anandamide Caffeine Chocolate liquor Cocoa bean Cocoa butter Cocoa solids Endorphins Enkephalin Flavan-3-ol Phenethylamine Phenylalanine Salsolinol Tetramethylpyrazine Theobromine Theophylline Tryptamine Tryptophan Tyramine Tyrosine Valeric acid
Types	Baking Belgian Compound Couverture Dark Gianduja Milk Modeling Raw chocolate Ruby Swiss White
Products	Caffè mocha Chocolate bar brands Chocolate biscuit Chocolate brownie Chocolate cake Chocolate chip cookie Chocolate chip Chocolate coins Chocolate crackles Chocolate gravy Chocolate ice cream Chocolate liqueur Chocolate milk Chocolate pudding Chocolate spread Chocolate syrup Chocolate truffle Cioccolato di Modica Fudge Ganache Hot chocolate beverages Chocolate-covered foods Mint chocolate Mole
Processes	Aerated chocolate Broma process Chocolate bloom Chocolate temper meter Conching Dutch process Enrober Sugar crust
Industry	Organic chocolate Fair trade cocoa Child labour in cocoa production Big Chocolate Chocolaterie Chocolatier Côte d'Ivoire–Ghana Cocoa Initiative The Dark Side of Chocolate Environmental impact European Cocoa and Chocolate Directive Harkin–Engel Protocol International Cocoa Organization International Cocoa Quarantine Centre Manufacturers (vertical) Philippine chocolate industry Production in Ghana Ghana Cocoa Board Production in Ivory Coast Production in Nigeria Production in São Tomé and Príncipe World Cocoa Foundation
Other topics	Chocoholic Chocolataire Chocolate (color) Chocolate fountain Chocolate museums Chocolatiers Cocoa smuggling Health effects Military chocolate Switzerland United States
Category Outline

v т и Ингибиторы фосфодиэстеразы
PDE1	MMPX SCH-51866 Vinpocetine
PDE2	BAY 60-7550 Carbazeran EHNA Oxindole PDP
PDE3	Adibendan Amrinone (inamrinone) Anagrelide Benafentrine Bucladesine Carbazeran Cilostamide Cilostazol Enoximone Imazodan KMUP-1 Meribendan Milrinone Olprinone Parogrelil Pimobendan Pumafentrine Quazinone RPL-554 Siguazodan Trequinsin Vesnarinone Zardaverine
PDE4	Apremilast Arofylline Atizoram Benafentrine Catramilast CC-1088 CDP-840 CGH-2466 Cilomilast Cipamfylline Crisaborole Denbutylline Difamilast Drotaverine Etazolate Filaminast Glaucine HT-0712 ICI-63197 Indimilast Irsogladine Lavamilast Lirimilast Lotamilast Luteolin Mesembrenone Mesembrine Mesopram Oglemilast Piclamilast Pumafentrine Revamilast Ro 20-1724 Roflumilast Rolipram Ronomilast RPL-554 RS-25344 Tetomilast Tofimilast YM-976 Zardaverine
PDE5	Acetildenafil Aildenafil Avanafil Beminafil Benzamidenafil Dasantafil Icariin Gisadenafil Homosildenafil Lodenafil Mirodenafil MY-5445 Nitrosoprodenafil Norcarbodenafil SCH-51866 Sildenafil Sulfoaildenafil T-0156 Tadalafil Udenafil Vardenafil
PDE7	BRL-50481
PDE9	BAY 73-6691 PF-04447943 Paraxanthine
PDE10	Balipodect Mardepodect Papaverine TC-E 5005 Tofisopam
PDE11	BC11-38
Non-selective	Aminophylline Caffeine Choline theophyllinate CPX Dipyridamole Doxofylline Enprofylline Ibudilast IBMX Luteolin Pentoxifylline Propentofylline Theobromine Theophylline Zaprinast
Unsorted	Diazepam Diprophylline DPCPX Furafylline Lisofylline MDL-12330A Moxaverine Oxagrelate Pentifylline Proxyphylline Quercetin Satigrel Tolafentrine Trapidil
See also: Receptor/signaling modulators

v т и Стимуляторы
Adamantanes	Adapromine Amantadine Bromantane Memantine Rimantadine
Adenosine antagonists	8-Chlorotheophylline 8-Cyclopentyltheophylline 8-Phenyltheophylline Aminophylline Caffeine CGS-15943 Dimethazan Istradefylline Paraxanthine SCH-58261 Theobromine Theophylline
Alkylamines	Cyclopentamine Cypenamine Cyprodenate Heptaminol Isometheptene Levopropylhexedrine Methylhexaneamine Octodrine Propylhexedrine Tuaminoheptane
Ampakines	CX-516 CX-546 CX-614 CX-691 CX-717 IDRA-21 LY-404,187 LY-503,430 Nooglutyl Org 26576 PEPA S-18986 Sunifiram Unifiram
Arylcyclohexylamines	Benocyclidine Dieticyclidine Esketamine Eticyclidine Gacyclidine Ketamine Phencyclamine Phencyclidine Rolicyclidine Tenocyclidine Tiletamine
Benzazepines	6-Br-APB SKF-77434 SKF-81297 SKF-82958
Cathinones	3-Fluoromethcathinone 3,4-DMMC 4-BMC 4-CMC 4-Methylbuphedrone 4-Methylcathinone 4-MEAP 4-Methylpentedrone Amfepramone Benzedrone Buphedrone Bupropion Butylone Cathinone Dimethylcathinone Ethcathinone Ethylone Flephedrone Hexedrone Isoethcathinone Mephedrone Methcathinone Methedrone Methylenedioxycathinone Methylone Mexedrone N-Ethylbuphedrone N-Ethylhexedrone Pentedrone Pentylone Phthalimidopropiophenone
Cholinergics	A-84,543 A-366,833 ABT-202 ABT-418 AR-R17779 Altinicline Anabasine Arecoline Bradanicline Cotinine Cytisine Dianicline Epibatidine Epiboxidine GTS-21 Ispronicline Nicotine PHA-543,613 PNU-120,596 PNU-282,987 Pozanicline Rivanicline Sazetidine A SIB-1553A SSR-180,711 TC-1698 TC-1827 TC-2216 Tebanicline UB-165 Varenicline WAY-317,538
Convulsants	Anatoxin-a Bicuculline DMCM Flurothyl Gabazine Pentetrazol Picrotoxin Strychnine Thujone
Eugeroics	Adrafinil Armodafinil CRL-40,940 CRL-40,941 Fluorenol Modafinil
Oxazolines	4-Methylaminorex Aminorex Clominorex Cyclazodone Fenozolone Fluminorex Pemoline Thozalinone
Phenethylamines	1-(4-Methylphenyl)-2-aminobutane 1-Methylamino-1-(3,4-methylenedioxyphenyl)propane 2-Fluoroamphetamine 2-Fluoromethamphetamine 2-OH-PEA 2-Phenyl-3-aminobutane 2,3-MDA 3-Fluoroamphetamine 3-Fluoroethamphetamine 3-Methoxyamphetamine 3-Methylamphetamine 4-Fluoroamphetamine 4-Fluoromethamphetamine 4-MA 4-MMA 4-MTA 6-FNE AL-1095 Alfetamine a-Ethylphenethylamine Amfecloral Amfepentorex Amidephrine 2-Amino-1,2-dihydronaphthalene 2-Aminoindane 5-(2-Aminopropyl)indole 2-Aminotetralin Acridorex Amphetamine (Dextroamphetamine, Levoamphetamine) Amphetaminil Arbutamine β-Methylphenethylamine β-Phenylmethamphetamine Benfluorex Benzphetamine BDB BOH 3-Benzhydrylmorpholine BPAP Camfetamine Cathine Chlorphentermine Cilobamine Cinnamedrine Clenbuterol Clobenzorex Cloforex Clortermine Cypenamine D-Deprenyl Denopamine Dimethoxyamphetamine Dimethylamphetamine Dobutamine DOPA (Dextrodopa, Levodopa) Dopamine Dopexamine Droxidopa EBDB Ephedrine Epinephrine Epinine Etafedrine Ethylnorepinephrine Etilamfetamine Etilefrine Famprofazone Fencamfamin Fencamine Fenethylline Fenfluramine (Dexfenfluramine, Levofenfluramine) Fenproporex Feprosidnine Fludorex Formetorex Furfenorex Gepefrine Hexapradol HMMA Hordenine 4-Hydroxyamphetamine 5-Iodo-2-aminoindane Ibopamine Indanylamphetamine Iofetamine Isoetarine Isoprenaline L-Deprenyl (Selegiline) Lefetamine Lisdexamfetamine Lophophine MBDB MDA (tenamfetamine) MDBU MDEA MDMA (midomafetamine) MDMPEA MDOH MDPR MDPEA Mefenorex Mephentermine Metanephrine Metaraminol Mesocarb Methamphetamine (Dextromethamphetamine, Levomethamphetamine) Methoxamine Methoxyphenamine MMA Methoxyphenamine MMDA MMDMA MMMA Morforex N,alpha-Diethylphenylethylamine N,N-Dimethylphenethylamine Naphthylamphetamine Nisoxetine Norepinephrine Norfenefrine Norfenfluramine Normetanephrine L-Norpseudoephedrine Octopamine Orciprenaline Ortetamine Oxifentorex Oxilofrine PBA PCA PCMA PHA Pentorex Phenatine Phenpromethamine Phentermine Phenylalanine Phenylephrine Phenylpropanolamine Pholedrine PIA PMA PMEA PMMA PPAP Prenylamine Propylamphetamine Pseudoephedrine Ropinirole Salbutamol (Levosalbutamol) Sibutramine Solriamfetol Synephrine Theodrenaline Tiflorex Tranylcypromine Tyramine Tyrosine Xylopropamine Zylofuramine
Phenylmorpholines	3-Fluorophenmetrazine Fenbutrazate Fenmetramide G-130 Manifaxine Morazone Morforex Oxaflozane PD-128,907 Phendimetrazine Phenmetrazine 2-Phenyl-3,6-dimethylmorpholine Pseudophenmetrazine Radafaxine
Piperazines	2C-B-BZP 3C-PEP BZP CM156 DBL-583 GBR-12783 GBR-12935 GBR-13069 GBR-13098 GBR-13119 MeOPP MBZP oMPP Vanoxerine
Piperidines	1-Benzyl-4-(2-(diphenylmethoxy)ethyl)piperidine 2-Benzylpiperidine 2-Methyl-3-phenylpiperidine 3,4-Dichloromethylphenidate 4-Benzylpiperidine 4-Fluoromethylphenidate 4-Methylmethylphenidate Desoxypipradrol Difemetorex Diphenylpyraline Ethylnaphthidate Ethylphenidate Methylnaphthidate Isopropylphenidate JZ-IV-10 Methylphenidate (Dexmethylphenidate) Nocaine Phacetoperane Pipradrol Propylphenidate Serdexmethylphenidate SCH-5472
Pyrrolidines	2-Diphenylmethylpyrrolidine 4-Cl-PVP 5-DBFPV α-PPP α-PBP α-PCYP α-PHiP α-PHP α-PHPP α-PVP α-PVT Diphenylprolinol DMPVP FPOP FPVP MDPPP MDPBP MPBP MPHP MPPP MOPVP MOPPP Indapyrophenidone MDPV Naphyrone PEP Picilorex Prolintane Pyrovalerone
Racetams	Oxiracetam Phenylpiracetam Phenylpiracetam hydrazide
Tropanes	4-fluorotropacocaine 4'-Fluorococaine Altropane (IACFT) Brasofensine CFT (WIN 35,428) β-CIT (RTI-55) Cocaethylene Cocaine Dichloropane (RTI-111) Difluoropine FE-β-CPPIT FP-β-CPPIT Ioflupane (¹²³I) Norcocaine PIT PTT RTI-31 RTI-32 RTI-51 RTI-112 RTI-113 RTI-120 RTI-121 (IPCIT) RTI-126 RTI-150 RTI-177 RTI-229 RTI-336 RTI-354 RTI-371 RTI-386 Salicylmethylecgonine Tesofensine Troparil (β-CPT, WIN 35,065-2) Tropoxane WF-23 WF-33
Tryptamines	4-HO-αMT 4-Methyl-αET 4-Methyl-αMT 5-Chloro-αMT 5-Fluoro-αMT 5-MeO-αET 5-MeO-αMT 5-MeO-DIPT 6-Fluoro-αMT 7-Methyl-αET αET αMT
Others	2-MDP 3,3-Diphenylcyclobutanamine Amfonelic acid Amineptine Amiphenazole Atipamezole Atomoxetine Bemegride Benzydamine BTQ BTS 74,398 Centanafadine Ciclazindol Clofenciclan Cropropamide Crotetamide D-161 Desipramine Diclofensine Dimethocaine Efaroxan Etamivan Fenisorex Fenpentadiol Gamfexine Gilutensin GSK1360707F GYKI-52895 Hexacyclonate Idazoxan Indanorex Indatraline JNJ-7925476 Lazabemide Leptacline Lomevactone LR-5182 Mazindol Meclofenoxate Medifoxamine Mefexamide Methamnetamine Methastyridone Methiopropamine Naphthylaminopropane Nefopam Nikethamide Nomifensine O-2172 Oxaprotiline PNU-99,194 PRC200-SS Rasagiline Rauwolscine Rubidium chloride Setazindol Tametraline Tandamine Thiopropamine Thiothinone Trazium UH-232 Yohimbine
ATC code: N06B