Тезофензин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 90% |
| Метаболизм | 15–20% почечный; печень: CYP3A4 |
| Период полувыведения | 220 часов |
| Экскреция | Непригодный |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Н 23 Cl 2 НЕТ |
| Молярная масса | 328.28 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тесофензин ( NS2330 ) — ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина из семейства препаратов фенилтропана , который разрабатывается для лечения ожирения . [ 1 ] Тезофензин был первоначально разработан датской биотехнологической компанией NeuroSearch, которая передала права Saniona в 2014 году. [ 2 ]
По состоянию на 2019 год использование тезофензина для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона было прекращено, но он находится на стадии III клинических испытаний по лечению ожирения. [ 3 ]
История
[ редактировать ]Тезофензин первоначально исследовался для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона . [ 4 ] и впоследствии был исключен из разработки для этих приложений после того, как результаты ранних испытаний показали ограниченную эффективность для лечения этих заболеваний. [ 5 ] [ 6 ] Однако в первоначальных исследованиях потеря веса постоянно отмечалась как нежелательное явление, особенно у с избыточным весом или ожирением . пациентов [ 7 ] Поэтому было решено продолжить разработку тезофензина для лечения ожирения.
Тезофензин в первую очередь действует как средство подавления аппетита . [ 8 ] но, возможно, также действует за счет увеличения расхода энергии в состоянии покоя. [ 9 ] Недавнее исследование показало, что тезофензин модулирует активность нейронов латерального гипоталамуса, подавляя ГАМКергические нейроны. [ 8 ] область мозга вовлекается в процесс питания. Клинические исследования фазы II по лечению ожирения успешно завершены.
Фармакология
[ редактировать ]Метаболизм и период полураспада
[ редактировать ]Тезофензин имеет длительный период полувыведения — около 9 дней (220 часов). [ 4 ] «и в основном метаболизируется цитохромом P4503A4 ( CYP3A4 ) до своего дезалкилового метаболита M1» NS2360. [ 10 ] [ 11 ] NS2360 — единственный метаболит, обнаруживаемый в плазме человека. Он имеет более длительный период полураспада, чем тезофензин, т.е. примерно 16 дней (374 часа) у людей, и его экспозиция составляет 31–34% исходного соединения в равновесном состоянии. Данные in vivo показывают, что NS2360 отвечает примерно за 6% активности тезофензина. Как и у животных, почки играют лишь незначительную роль в клиренсе тезофензина у человека (около 15–20%).
Селективность транспортера
[ редактировать ]Первоначально сообщалось, что тезофензин имеет IC 50 8,0, 3,2 и 11,0 нМ в DAT , NAT (NET) и 5HTT . [ 12 ] Однако совсем недавно были представлены следующие данные: IC 50 (нМ) NE 1,7, SER 11, DA 6,5.[ [ 13 ] цитируется в [ 14 ] ] Пересмотренные значения IC 50 адекватно объясняют недостаточную эффективность лечения болезни Паркинсона , т.е. недостаточную DRI эффективность по сравнению с SERT и NAT. Это также может помочь объяснить, почему люди, злоупотребляющие стимуляторами, не могут самостоятельно принимать тезофензин. [ 15 ] поскольку считалось, что для этого необходимо ингибирование DAT, а не ингибирование NAT. [ 16 ] [ 17 ] В терапевтических дозах тезофензин также вызывает меньшую стереотипность, чем другие средства подавления аппетита, действующие на ДА. [ 8 ]
Тезофензин также косвенно усиливает холинергическую нейротрансмиссию. [ 18 ] доказано, что он оказывает благотворное влияние на когнитивные функции , особенно на обучение и память. Было показано, что длительное лечение тезофензином повышает уровень BDNF в мозге и, возможно, оказывает антидепрессивный эффект. [ 13 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Результаты исследования фазы IIB (TIPO-1) опубликованы в The Lancet [ 19 ] показали уровни потери веса за 6-месячный период, которые были значительно выше, чем те, которые были достигнуты с помощью любых доступных в настоящее время лекарств. Пациенты потеряли в среднем 12,8 кг при дозе 1 мг, 11,3 кг при дозе 0,5 мг и 6,7 кг при дозе 0,25 мг по сравнению с потерей 2,2 кг в группе плацебо .
Всем участникам было рекомендовано соблюдать диету с дефицитом 300 ккал и постепенно увеличивать физическую активность до 30–60 минут упражнений в день. Средняя потеря веса за вычетом плацебо составила 4,5%, 9,2% и 10,6% в группах с дозами 0,25 мг, 0,5 мг и 1 мг соответственно. Это примерно в два раза превышает потерю веса, вызванную лекарствами, одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ожирения.
NeuroSearch также сообщила промежуточные результаты. [ 9 ] из 48-недельного открытого расширенного исследования (TIPO-4), в котором 140 пациентов, завершивших 24-недельное исследование фазы IIB (TIPO-1), были повторно включены в исследование после в среднем 3-месячного перерыва. Всех первоначально лечили тезофензином в дозе 0,5 мг один раз в день, но в первые 24 недели расширенного исследования было разрешено повышение дозы до 1,0 мг один раз в день. В этот момент все субъекты продолжали принимать дозу 0,5 мг еще в течение 24 недель. Промежуточные 24-недельные результаты для тех, кто ранее лечился тезофензином 0,5 мг в рамках TIPO-1, показали общую среднюю потерю веса от 13 до 14 кг за 48 недель лечения. Кроме того, TIPO-4 подтвердил результаты TIPO-1, поскольку те пациенты, которые ранее лечились плацебо, потеряли примерно 9 кг за первые 24 недели исследования TIPO-4.
Побочные эффекты
[ редактировать ]В целом профиль безопасности тезофензина аналогичен профилям безопасности одобренных в настоящее время препаратов для лечения ожирения. Наиболее частыми побочными эффектами у людей с ожирением были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор. Дозозависимая картина наблюдалась в отношении сухости во рту и бессонницы. Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений в клинических исследованиях у людей с ожирением составила 13% в группе тезофензина и 6% в группе плацебо. Повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений при приеме терапевтически значимых доз тезофензина (0,25 мг и 0,5 мг) составляло 1–3 мм рт. ст. и до 8 ударов в минуту соответственно. [ 9 ] [ 19 ]
По завершении II фазы клинических испытаний Saniona объявила, что тезофензин хорошо переносится, имеет низкую частоту побочных эффектов, небольшое увеличение частоты сердечных сокращений и не оказывает существенного влияния на артериальное давление. [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Доггрелл С.А. «Тезофензин – новое мощное лекарство для похудания. Оценка: Аструп А., Бреум Л., Дженсен Т.Дж., Круструп Дж.П., Ларсен Т.М. Влияние тезофензина на потерю массы тела, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное исследование. - слепое плацебо-контролируемое исследование, Lancet, 2009, 372 , 1906–13». Доггрелл С.А. (июль 2009 г.). «Тезофензин — новое мощное лекарство для похудения. Оценка: Аструп А., Бреум Л., Дженсен Т.Дж., Круструп Дж.П., Ларсен Т.М. Влияние тезофензина на потерю массы тела, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное исследование, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Lancet 2008;372:1906-13» (PDF) . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 18 (7): 1043–6. дои : 10.1517/13543780902967632 . ПМИД 19548858 . S2CID 207475155 .
- ^ «NeuroSearch A/S подписывает соглашение о передаче проектов фазы I-II NS2359 и NS2330 (тезофензин)» . Анонс компании NeuroSearch . Проверено 30 октября 2014 г.
- ^ «Тезофензин-Саниона» . АдисИнсайт . Издательство Спрингер . 29 января 2019 года . Проверено 31 октября 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Бара-Хименес В., Димитрова Т., Шерзай А., Фавит А., Мурадян М.М., Чейз Т.Н. (октябрь 2004 г.). «Эффект ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 при прогрессирующей болезни Паркинсона» . Двигательные расстройства . 19 (10): 1183–6. дои : 10.1002/mds.20124 . ПМИД 15390018 . S2CID 21287239 .
- ^ Хаузер Р.А., Салин Л., Юхель Н., Коньяго В.Л. (февраль 2007 г.). «Рандомизированное исследование тройного ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 (тезофензин) на ранней стадии болезни Паркинсона». Двигательные расстройства . 22 (3): 359–65. дои : 10.1002/mds.21258 . ПМИД 17149725 . S2CID 37878251 .
- ^ Раскол О., Пове В., Лис А., Аристин М., Салин Л., Юхель Н. и др. (май 2008 г.). «Тезофензин (NS 2330), ингибитор обратного захвата моноаминов, у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: исследование ADVANS» . Архив неврологии . 65 (5): 577–83. дои : 10.1001/archneur.65.5.577 . ПМИД 18474731 .
- ^ Аструп А., Мейер Д.Х., Миккельсен Б.О., Виллумсен Дж.С., Ларсен Т.М. (июнь 2008 г.). «Потеря веса, вызванная тезофензином, у пациентов с болезнью Паркинсона или Альцгеймера» . Ожирение . 16 (6): 1363–9. дои : 10.1038/oby.2008.56 . ПМИД 18356831 .
- ^ Перейти обратно: а б с Перес С.И., Луис-Ислас Дж., Лопес А., Диас Х., Молина О., Арройо Б. и др. (24 апреля 2024 г.). «Тезофензин, новый препарат против ожирения, подавляет ГАМКергические нейроны гипоталамуса» . ПЛОС ОДИН . 19 (4): e0300544. дои : 10.1371/journal.pone.0300544 . ПМЦ 11042726 . ПМИД 38656972 .
- ^ Перейти обратно: а б с НейроПоиск. «Тезофензин». http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 По состоянию на 17 мая 2010 г.
- ^ Лер Т., Стааб А., Тиллманн С., Троммесхаузер Д., Рашиг А., Шефер Х.Г. и др. (июль 2007 г.). «Популяционное фармакокинетическое моделирование NS2330 (тезофензина) и его основного метаболита у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Британский журнал клинической фармакологии . 64 (1): 36–48. дои : 10.1111/j.1365-2125.2007.02855.x . ПМК 2000606 . ПМИД 17324246 .
- ^ Лер Т., Стааб А., Тиллманн С., Нильсен Э.О., Троммешхаузер Д., Шефер Х.Г. и др. (январь 2008 г.). «Вклад активного метаболита М1 в фармакологическую активность тезофензина in vivo: подход к фармакокинетико-фармакодинамическому моделированию» . Британский журнал фармакологии . 153 (1): 164–74. дои : 10.1038/sj.bjp.0707539 . ПМК 2199391 . ПМИД 17982477 .
- ^ Йорген Шеель-Крюгер, Питер Молдт, Фрэнк Ватьен. Производные тропана, их получение и применение. Патент США 6 288 079
- ^ Перейти обратно: а б Ларсен М.Х., Розенброк Х., Сэмс-Додд Ф., Миккельсен Дж.Д. (январь 2007 г.). «Экспрессия нейротрофического фактора головного мозга, мРНК белка цитоскелета, регулирующего активность, и усиление нейрогенеза гиппокампа взрослых у крыс после субхронического и хронического лечения тройным ингибитором обратного захвата моноаминов тезофензином». Европейский журнал фармакологии . 555 (2–3): 115–21. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.10.029 . ПМИД 17112503 .
- ^ Маркс Д.М., Пае К.У., Паткар А.А. (декабрь 2008 г.). «Ингибиторы тройного обратного захвата: антидепрессанты нового поколения» . Современная нейрофармакология . 6 (4): 338–43. дои : 10.2174/157015908787386078 . ПМК 2701280 . ПМИД 19587855 .
- ^ Шодель К.А., Мейер Д., Чакраборти Б., Манниш П.М., Селлерс Э.М. (июль 2010 г.). «Субъективные и объективные эффекты нового ингибитора тройного обратного захвата тезофензина у потребителей рекреационных стимуляторов». Клиническая фармакология и терапия . 88 (1): 69–78. дои : 10.1038/clpt.2010.67 . ПМИД 20520602 . S2CID 39849071 .
- ^ Ви С., Ван З., Хэ Р., Чжоу Дж., Козиковски А.П., Вулвертон В.Л. (апрель 2006 г.). «Роль повышенной норадренергической нейротрансмиссии при самостоятельном приеме лекарств». Наркотическая и алкогольная зависимость . 82 (2): 151–7. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2005.09.002 . ПМИД 16213110 .
- ^ Ви С., Вулвертон В.Л. (сентябрь 2004 г.). «Оценка усиливающего действия атомоксетина на обезьян: сравнение с метилфенидатом и дезипрамином». Наркотическая и алкогольная зависимость . 75 (3): 271–6. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010 . ПМИД 15283948 .
- ^ Доггрелл С.А. (июль 2009 г.). «Тезофензин — новое мощное лекарство для похудения. Оценка: Аструп А., Бреум Л., Дженсен Т.Дж., Круструп Дж.П., Ларсен Т.М. Влияние тезофензина на потерю массы тела, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное исследование, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Lancet 2008;372:1906-13» (PDF) . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 18 (7): 1043–1046. дои : 10.1517/13543780902967632 . ПМИД 19548858 . S2CID 207475155 .
- ^ Перейти обратно: а б Аструп А., Мадсбад С., Бреум Л., Дженсен Т.Дж., Круструп Дж.П., Ларсен Т.М. (ноябрь 2008 г.). «Влияние тезофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9653): 1906–1913. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61525-1 . ПМИД 18950853 . S2CID 30725634 .
- ^ «Тезофензин компании Saniona соответствует первичным и вторичным конечным точкам в 3-й фазе регистрационного исследования ожирения» (пресс-релиз). Саниона АБ. GlobeNewswire. 17 декабря 2018 года . Проверено 31 октября 2019 г.