Фенфлурамин/фентермин
 | |
 | |
| Сочетание | |
|---|---|
| Фенфлурамин | серотонинергический |
| Фентермин | Адренергические , дофаминергические , серотонинергические. |
| Клинические данные | |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| (проверять) | |
Комбинация препаратов два фенфлурамин/фентермин , обычно называемая фен-феном , аноректических в начале 1990-х годов представляла собой метод лечения ожирения, в котором использовались средства . Фенфлурамин продавался компанией American Home Products (позже известной как Wyeth ) под названием Пондимин , но было показано, что он вызывает потенциально смертельную легочную гипертензию и проблемы с сердечными клапанами , что в конечном итоге привело к его отмене в 1997 году и судебному ущербу на сумму более 13 миллиардов долларов. [ 1 ] Фентермин не оказал вредного воздействия. [ 1 ]
Фенфлурамин действует как агент, высвобождающий серотонин . [ 2 ] фентермин как прежде всего агент, высвобождающий норэпинефрин . Фентермин также индуцирует высвобождение серотонина и дофамина, хотя и в гораздо меньшей степени, чем индуцирует высвобождение норадреналина. [ 3 ]
История
[ редактировать ]Фенфлурамин как монопрепарат был впервые представлен в 1970-х годах, но не пользовался популярностью, поскольку лишь временно снижал вес. [ 1 ] Исследование 1984 года выявило потерю веса в среднем на 7,5 кг за 24 недели по сравнению с 4,4 кг при приеме плацебо. [ 4 ] Он продавался скромно до 1990-х годов, когда его объединили с фентермином и начали активно продавать. [ 1 ]
Тестирование на детях в Нью-Йорке
[ редактировать ]Нью -йоркский психиатрический институт , связанный с Колумбийским университетом , Исследовательским фондом Городского университета Нью-Йорка и Медицинским центром Маунт-Синай , протестировал фенфлурамин внутривенно на более чем 100 чернокожих и латиноамериканских мальчиках в возрасте от 6 до 10 лет, среди которых были правонарушители старших братьев. , чтобы проверить теорию о том, что преступное поведение можно предсказать по уровню серотонина . Эти исследования проводились до того, как препарат был снят с продажи в сентябре 1997 года. В 1998 году CNN сообщил, что эти организации находились на «оценке» Управления по защите от исследовательских рисков, подразделения Национальных институтов здравоохранения . [ 5 ] В статье в журнале Nature сообщается, что эти тесты были опубликованы в качестве исследования в «Архивах общей психиатрии» в 1997 году и что «Нью-йоркское испытание, финансируемое в основном Фондом Ловенштейна и при некоторой поддержке Национального института психического здоровья , было остановлено в 1995 году». за два года до того, как препарат был отменен». [ 6 ] В 1999 году газета New York Times сообщила, что Медицинская школа Маунт-Синай и Исследовательский фонд Городского университета Нью-Йорка были официально обвинены федеральными чиновниками по этике исследований в проведении этих тестов. В статье сообщается, что продолжавшееся год расследование не выявило нарушений со стороны Психиатрического института штата Нью-Йорк при проведении этих тестов. В этой статье сообщается, что число детей, участвовавших в исследовании, составляет 150, и утверждается, что никто не пострадал. [ 7 ]
Вред и судебные разбирательства
[ редактировать ]Похожий препарат, аминорекс , вызвал серьезное повреждение легких и «дал повод для беспокойства, что подобные препараты… могут увеличить риск редкого, но часто смертельного заболевания легких — легочной гипертензии». [ 1 ] В 1994 году официальный представитель Wyeth Фред Уилсон выразил обеспокоенность по поводу того, что на этикетке фенфлурамина указано только четыре случая легочной гипертензии, тогда как всего наблюдался 41 случай, но до 1996 года никаких действий предпринято не было. [ 1 ] В 1995 году компания Wyeth представила дексфенфлурамин ( правый изомер, продаваемый под торговой маркой Redux ), который, как она надеялась, вызовет меньше побочных эффектов. Однако медицинский сотрудник Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Лео Лютвак настоял на «черном ящике», предупреждающем о рисках легочной гипертензии. После того, как Лютвак отказался одобрить препарат, руководство FDA попросило Джеймса Милтона Билстада, старшего эксперта по оценке лекарств FDA, подписать его и одобрило препарат без предупреждения о черном ящике для продажи в 1996 году. [ 1 ] Европейские регулирующие органы потребовали серьезного предупреждения о рисках легочной гипертензии. [ 1 ]
В 1996 году у 30-летней женщины после месяца приема фенфлурамина/фентермина возникли проблемы с сердцем; когда она умерла в феврале 1997 года, газета Boston Herald посвятила ей первую полосу. [ 8 ] В августе 1997 года в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM) в клинике Мэйо обсуждались клинические данные 24 человек, принимавших фен-фен. Авторы отметили, что их результаты позволяют предположить возможную корреляцию между дисфункцией митрального клапана и применением этих аноректических средств. [ 9 ] FDA предупредило практикующих врачей о том, что оно получило девять дополнительных отчетов того же типа, и попросило всех медицинских работников сообщать о любых подобных случаях в программу агентства MedWatch или соответствующим фармацевтическим производителям. Впоследствии FDA получило более ста дополнительных сообщений о пороках клапанов сердца у людей, принимавших фен-фен, только фенфлурамин или только дексфенфлурамин. [ 10 ] FDA потребовало, чтобы производители фенфлурамина и дексфенфлурамина подчеркивали потенциальный риск для сердца в маркировке препаратов и во вкладышах в упаковку. [ 11 ] В 1997 году FDA продолжало получать сообщения о пороках клапанов сердца у людей, принимавших эти препараты. Это заболевание обычно поражает аортальный и митральный клапаны.
После сообщений о пороках клапанов сердца и легочной гипертензии, главным образом у женщин, проходивших лечение фен-феном или (декс)фенфлюрамином, FDA потребовало отозвать его с рынка в сентябре 1997 года. [ 10 ] [ 12 ] Действие было основано на выводах врачей, которые оценивали людей, принимающих эти два препарата, с помощью эхокардиограммы — процедуры, которая позволяет проверить функционирование сердечных клапанов. Результаты показали, что примерно у 30 процентов людей, принимавших комбинацию в течение до 24 месяцев, были аномальные эхокардиограммы, хотя у них не было никаких симптомов. Этот процент аномальных результатов тестов был намного выше, чем можно было бы ожидать от выборки населения, не подвергавшейся воздействию ни фенфлурамина, ни дексфенфлурамина. [ 9 ] [ 13 ] Последующие исследования показали, что у людей, принимавших комбинацию в течение 3 месяцев или меньше, частота осложнений со стороны сердечного клапана составляла менее 3%. [ 13 ]
Последствия
[ редактировать ]После публикации информации о сердечных рисках, связанных с фен-феном, Ассоциация судебных юристов Америки сформировала большую группу судебных юристов, чтобы добиться возмещения ущерба от компании American Home Products, дистрибьютора фенфлурамина и дексфенфлурамина. [ 14 ]
Фен-фен больше не широко доступен. В апреле 2005 года журнал American Lawyer опубликовал статью о волне судебных разбирательств по фен-фену, сообщив, что об ответственности за качество продукции предполагаемыми жертвами фен-фена было подано более 50 000 исков . Общая сумма обязательств оценивалась в 14 миллиардов долларов. В феврале 2005 года Уайет все еще вел переговоры с потерпевшими сторонами, предлагая компенсацию в размере от 5 000 до 200 000 долларов некоторым из тех, кто подал в суд, и заявляя, что они могут предложить больше тем, кто пострадал наиболее серьезно. [ 15 ] Адвокат одного истца заявил, что «выплаты не будут достаточно большими, чтобы покрыть медицинские расходы». [ 16 ] Тысячи пострадавших отвергли эти предложения. [ 15 ] В то время Wyeth объявила, что выделила 21,1 миллиарда долларов (США) на покрытие судебных расходов. [ 15 ]
Возможное использование
[ редактировать ]Ожирение
[ редактировать ]В 1984 году исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера сообщили, что они провели двойное слепое контролируемое клиническое исследование, в котором сравнивали использование только фентермина, только фенфлурамина, комбинации фентермина и фенфлурамина и плацебо для снижения веса у людей. Потеря веса у тех, кто получал комбинацию фен-фен, была значительно большей (8,4±1,1 кг), чем у тех, кто получал плацебо (4,4±0,9 кг), и эквивалентна потере веса у тех, кто получал фенфлурамин (7,5±1,2 кг) или только фентермин (10,0±0,9 кг). 1,2 кг). Это соответствует дополнительной потере веса на 4±2 кг в течение 24 недель. Побочные эффекты при комбинированном режиме наблюдались реже, чем при других активных методах лечения (не плацебо). Авторы считают, что сочетание фенфлурамина и фентермина позволяет извлечь выгоду из их фармакодинамических различий, что приводит к эквивалентной потере веса, меньшему количеству побочных эффектов и лучшему контролю аппетита. [ 4 ]
Ремиссия зависимости
[ редактировать ]Термин фен-фен был определен/назван/обозначен в 1994 году, когда Петр Хитциг и Ричард Б. Ротман сообщили, что эта комбинация может предположительно облегчить тягу к алкоголю и кокаину. Авторы предположили, что дофамина и серотонина . и другие комбинированные агонисты или предшественники этот терапевтический потенциал могут иметь [ 17 ] [ 18 ] Последующие эксперименты на крысах подтвердили эти предварительные сообщения. [ 19 ] [ 20 ] В 2006 году было подтверждено, что сочетание фентермина и предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) вместо фенфлурамина значительно уменьшало приступы алкогольной абстиненции у крыс. [ 21 ]
. Национальными институтами здравоохранения (NIH) были разработаны двойные слепые протоколы для демонстрации эффективности фен-фена при алкогольной и кокаиновой зависимости [ 22 ] но никогда не выступал.
Побочные эффекты серотонина
[ редактировать ]Результаты исследования фен-фена, особенно фенфлурамина, вызывающего пороки клапанов сердца и легочную гипертензию, вызвали новый интерес к пагубным эффектам системного серотонина. На протяжении десятилетий уже было известно, что двумя основными побочными эффектами карциноидного синдрома , при котором эндогенно вырабатывается избыточное количество серотонина, являются пороки клапанов и легочная гипертензия. Несколько центров смогли отметить связь с чрезмерной активацией рецептора серотонина подтипа 5- HT2B . [ 23 ] [ 24 ]
См. также
[ редактировать ]- Семаглутид , еще один препарат для похудения, получивший массовую популярность
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Аворн Дж. (2004). Сильнодействующие лекарства , стр. 71-84. Альфред А. Кнопф.
- ^ Нестлер, Эрик Дж. «Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии» МакГроу-Хилл, 2001.
- ^ Ротман Р.Б., Бауманн М.Х., Дерш К.М., Ромеро Д.В., Райс К.С., Кэрролл Ф.И., Партилла Дж.С. (январь 2001 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового типа высвобождают норадреналин более эффективно, чем дофамин и серотонин». Синапс . 39 (1): 32–41. doi : 10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3 . ПМИД 11071707 . S2CID 15573624 .
- ^ Jump up to: а б Вайнтрауб М., Хасдей Дж.Д., Мушлин А.И., Локвуд Д.Х. (июнь 1984 г.). «Двойное слепое клиническое исследование по контролю веса. Использование фенфлурамина и фентермина отдельно и в комбинации». Архив внутренней медицины . 144 (6): 1143–8. дои : 10.1001/archinte.144.6.1143 . ПМИД 6375610 .
- ^ «Группы утверждают, что детей подвергают неэтичным медицинским тестам» . CNN . 14 апреля 1998 года . Проверено 23 сентября 2023 г.
- ^ Уодман, Мередит (1 апреля 1998 г.). «Ссора разгорается из-за исследования детской агрессии» . Природа . Проверено 23 сентября 2023 г.
- ^ Бернштейн, Нина (12 июня 1999 г.). «Два учреждения виновны в проведении тестов на детях» . Нью-Йорк Таймс . п. 21 . Проверено 23 сентября 2023 г.
- ^ Хейворд Э. (6 мая 1997 г.). «Диета до смерти» . Бостон Геральд . п. 1. Архивировано из оригинала 15 июня 2011 года . Проверено 3 сентября 2009 г.
- ^ Jump up to: а б Коннолли Х.М., Крэри Дж.Л., МакГун, доктор медицины, Хенсруд Д.Д., Эдвардс Б.С., Эдвардс В.Д., Шафф Х.В. (август 1997 г.). «Порок клапана сердца, связанный с фенфлурамин-фентермином» . Медицинский журнал Новой Англии . 337 (9): 581–8. дои : 10.1056/NEJM199708283370901 . ПМИД 9271479 .
- ^ Jump up to: а б Центры по профилактике заболеваний (CDC) (ноябрь 1997 г.). «Сердечная вальвулопатия, связанная с воздействием фенфлурамина или дексфенфлурамина: временные рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб США, ноябрь 1997 г.» . ММВР. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 46 (45): 1061–6. ПМИД 9385873 .
- ^ « Обновление «Фен-Фен» (Фенфлурамин, Фентермин, Дексфенфлурамин)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 04.11.2009. Архивировано из оригинала 4 ноября 2009 г. Проверено 19 апреля 2019 г.
- ^ «Пресс-релиз: FDA объявляет об отмене фенфлурамина и дексфенфлурамина (Фен-Фен)» . FDA . 15 сентября 1997 г. Архивировано из оригинала 4 ноября 2009 г.
- ^ Jump up to: а б Вейгл Д.С. (июнь 2003 г.). «Фармакологическая терапия ожирения: прошлое, настоящее и будущее» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (6): 2462–9. дои : 10.1210/jc.2003-030151 . ПМИД 12788841 .
- ↑ «После Фен-Фена» , Карен Спринген и Джеффри Коули, Newsweek , 29 сентября 1997 г.
- ^ Jump up to: а б с New York Times: Юристы по делу Фен-Фен заявляют, что отклонят предложение Уайета , 17 февраля 2005 г.
- ^ Морроу DJ (8 октября 1999 г.). «Производитель Fen-Phen заплатит миллиарды за урегулирование случаев, связанных с диетическими травмами» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Хитциг П. (1994). «Комбинированные непрямые агонисты серотонина и дофамина корректируют тягу к алкоголю и неврозы, связанные с алкоголем» (PDF) . Журнал лечения наркозависимости . 11 (5): 489–90. дои : 10.1016/0740-5472(94)90103-1 . ПМИД 7869471 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Ротман Р.Б., Гендрон Т., Хитциг П. (1994). «Гипотеза о том, что мезолимбический дофамин (ДА) играет ключевую роль в обеспечении усиливающего эффекта злоупотребления наркотиками, а также в поощрительных эффектах пищевого поведения» . Журнал лечения наркозависимости . 11 (3): 273–5. дои : 10.1016/0740-5472(94)90086-8 . ПМИД 8072057 .
- ^ Ю Ю.Л., Фишер Х., Сековски А., Вагнер Г.К. (1997). «Амфетамин и фенфлурамин подавляют потребление этанола у этанолзависимых крыс». Алкоголь . 14 (1): 45–8. дои : 10.1016/s0741-8329(96)00110-3 . ПМИД 9014023 .
- ^ Глатц А.С., Эрлих М., Бэ Р.С., Кларк М.Дж., Куинлан П.А., Браун Э.К. и др. (2002). «Подавление самостоятельного приема кокаина флуоксетином или D-фенфлурамином в сочетании с фентермином». Фармакология, биохимия и поведение . 71 (1–2): 197–204. дои : 10.1016/S0091-3057(01)00657-8 . ПМИД 11812523 . S2CID 188983 .
- ^ Халладей А.К., Вагнер Г.К., Сековски А., Ротман Р.Б., Бауманн М.Х., Фишер Х. (апрель 2006 г.). «Изменения в потреблении алкоголя, судорогах отмены и передаче моноаминов у крыс, получавших фентермин и 5-гидрокси-L-триптофан». Синапс . 59 (5): 277–89. дои : 10.1002/syn.20239 . ПМИД 16416445 . S2CID 30453212 .
- ^ «Сайты Google: вход» . account.google.com . Проверено 20 августа 2023 г.
- ^ Ротман Р.Б., Бауманн М.Х., Сэвидж Дж.Э., Раузер Л., Макбрайд А., Хуфайсен С.Дж., Рот Б.Л. (декабрь 2000 г.). «Доказательства возможного участия рецепторов 5-HT(2B) в сердечной вальвулопатии, связанной с фенфлурамином и другими серотонинергическими препаратами» . Тираж . 102 (23): 2836–41. дои : 10.1161/01.CIR.102.23.2836 . ПМИД 11104741 .
- ^ Хатчесон Дж.Д., Сетола В., Рот Б.Л. , Мерриман В.Д. (ноябрь 2011 г.). «Серотониновые рецепторы и болезнь сердечного клапана — имелось в виду 2В» . Фармакология и терапия . 132 (2): 146–57. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.03.008 . ПМК 3179857 . ПМИД 21440001 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- На передовой : Опасные рецепты – Интервью с Лео Лютваком, в котором он обсуждает побочные эффекты фенфлурамина (Пондимин), его преемника дексфенфлурамина (Редукс) и комбинации фен-фен.
- Информация FDA США о фен-фене
- Телье П. (ноябрь 2001 г.). «Фенфлурамины, идиопатическая легочная первичная гипертензия и нарушения сердечного клапана: факты и артефакты». Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429–36. ПМИД 11965083 .