Пептиды-полиагонисты GLP1

Пептиды-полиагонисты GLP1 ^{[ 1 ]} представляют собой класс препаратов, которые активируют множество рецепторов пептидных гормонов , включая рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) . Эти препараты разработаны для тех же показаний, что и агонисты рецептора GLP-1 , особенно для ожирения, диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени. Ожидается, что они обеспечат более высокую эффективность с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с моноагонистами GLP-1, дозировка которых ограничена желудочно-кишечными нарушениями. ^{[ 2 ]} Эффективность мультирецепторных агонистов может быть равна или превосходить эффективность бариатрической хирургии . Первым таким препаратом, получившим одобрение, стал тирзепатид , двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP . ^{[ 1 ]}

Двойные агонисты рецепторов GLP-1 и GIP

Тирзепатид , двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP , одобрен для лечения диабета 2 типа и ожирения. При средней потере веса на 20 процентов при высокой дозировке он, по-видимому, более эффективен, чем моноагонисты ГПП-1, хотя по состоянию на 2023 год прямых испытаний не проводилось. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

Двойные агонисты GLP-1 и рецепторов глюкагона

Глюкагон – это гормон, который обычно противодействует действию инсулина . ^{[ 4 ]} Он повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя выработку глюкозы в печени посредством гликогенолиза (расщепления гликогена ) и глюконеогенеза (производства глюкозы из неуглеводных источников). ^{[ 5 ]} Глюкагон также увеличивает распад липидов и аминокислот и выработку кетонов . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} В отличие от одобренных в настоящее время препаратов для снижения веса , агонисты рецепторов глюкагона увеличивают расход энергии . ^{[ 8 ]} Комбинация GLP-1/агонистов рецептора глюкагона обеспечивает термогенный эффект активации глюкагона, практически устраняя гипергликемию, вызванную активацией рецептора глюкагона. Несколько таких препаратов прошли испытания на людях при ожирении, диабете и неалкогольной жировой болезни печени, но побочные эффекты препятствовали разработке. Самым продвинутым из этих препаратов является маздутид , который с 2023 года находится на стадии III исследования. ^{[ 5 ]}

Тройные агонисты GLP-1, GIP и рецепторов глюкагона

После открытия двойных агонистов GLP-1/GIP и GLP-1/глюкагон появилась надежда, что тройной агонист обеспечит дополнительные или синергические метаболические преимущества. ^{[ 9 ]} Клиническое исследование тройного агониста ретатрутида выявило среднее снижение веса на -24,2 процента в группе с самой высокой дозировкой через 24 недели. ^{[ 10 ]}

Конъюгаты

Присоединение других гормонов, таких как эстроген , гормон щитовидной железы (Т3) и дексаметазон, к GLP-1 или глюкагону ограничивает активность прикрепленного гормона в клетках, которые экспрессируют GLP-1 или глюкагон. ^{[ 9 ]}

Конъюгаты GLP-1 и агонистов рецепторов амилина также прошли доклинические испытания. ^{[ 9 ]}

Мультиагонисты GLP-1 и нейропептида Y

В 2023 году исследователи объявили об открытии нескольких пептидов, которые активируют рецептор GLP-1, рецептор нейропептида Y Y1 и рецептор нейропептида Y Y2 . Поскольку рецепторы нейропептида Y ранее были мишенью в борьбе с ожирением, есть надежда, что эта комбинация может быть более эффективной, чем агонисты рецептора GLP-1. ^{[ 11 ]}

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Стэтхэм, Лора; Пеллинг, Мелина; Хэнсон, Петра; Киру, Иоаннис; Рандева, Харпал; Барбер, Томас М. (4 мая 2023 г.). «Разработанные полиагонистические пептиды GLP1 в лечении диабета» (PDF) . Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ . 18 (3): 231–240. дои : 10.1080/17446651.2023.2204976 . ПМИД 37089108 .
^ Капоцци, Меган Э; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х; Финан, Брайан; Кэмпбелл, Джонатан Э (2018). «Нацеливание на систему инкретин/глюкагон с помощью триагонистов для лечения диабета» . Эндокринные обзоры . 39 (5): 719–738. дои : 10.1210/er.2018-00117 . ПМЦ 7263842 . ПМИД 29905825 .
^ «FDA одобрило лекарство от диабета Тирзепатид для хронического контроля веса» . АЖМК . 8 ноября 2023 г. Проверено 16 ноября 2023 г.
^ Финан, Брайан; Капоцци, Меган Э.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (1 апреля 2020 г.). «Репозиционирование действия глюкагона в физиологии и фармакологии диабета» . Диабет . 69 (4): 532–541. дои : 10.2337/dbi19-0004 . ПМК 7085250 . ПМИД 31178432 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Новикофф, Аарон; Мюллер, Тимо Д. (2023). «Молекулярная фармакология агонистов глюкагона при диабете и ожирении» . Пептиды . 165 : 171003. doi : 10.1016/j.peptides.2023.171003 . ISSN 0196-9781 . ПМЦ 10265134 . ПМИД 36997003 .
^ Патил, Мохан; Дешмук, Нитин Дж.; Патель, Махеш; Сангл, Ганеш В. (май 2020 г.). «Терпия на основе глюкагона: прошлое, настоящее и будущее». Пептиды . 127 : 170296. doi : 10.1016/j.peptides.2020.170296 . ПМИД 32147318 . S2CID 212408895 .
^ Капоцци, Меган Э.; Д'Алессио, Дэвид А.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (2022). «Прошлое, настоящее и будущее физиологии и фармакологии глюкагона» . Клеточный метаболизм . 34 (11): 1654–1674. дои : 10.1016/j.cmet.2022.10.001 . ISSN 1550-4131 . ПМЦ 9641554 . ПМИД 36323234 .
^ Санчес-Гарридо, Майкл А.; Брандт, Сара Дж.; Клемменсен, Кристофер; Мюллер, Тимо Д.; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х. (2017). «Коагонизм GLP-1/рецептора глюкагона для лечения ожирения» . Диабетология . 60 (10): 1851–1861. дои : 10.1007/s00125-017-4354-8 . ПМК 6448809 . ПМИД 28733905 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Брандт, С.Дж.; Мюллер, Т.Д.; ДиМарчи, доктор медицинских наук; Чоп, Миннесота; Стеммер, К. (декабрь 2018 г.). «Мультиагонисты на основе пептидов: новая парадигма в метаболической фармакологии» . Журнал внутренней медицины . 284 (6): 581–602. дои : 10.1111/joim.12837 . ПМИД 30230640 .
^ Ястребофф, Аня М.; Каплан, Ли М.; Фриас, Джон П.; У, Цивэй; До, Ю; Гурбуз Кирилл; Джошкун, Тамер; Хаупт, Аксель; Миличевич, Звонко; Хартман, Марк Л. (2023). «Тройной агонист гормональных рецепторов ретатрутид при ожирении - исследование фазы 2». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (6): 514–526. дои : 10.1056/NEJMoa2301972 . ПМИД 37366315 . S2CID 259260926 .
^ Чичура, Кайли С.; Элферс, Клинтон Т.; Саламе, Тереза С.; Камат, Варун; Чепурный Олег Георгиевич; МакГивни, Элиш; Милликен, Брэндон Т.; Хольц, Джордж Г.; Эпплби, Сара В.; Хейс, Мэтью Р.; Мило, Ян Р.; Рот, Кристиан Л.; Дойл, Роберт П. (12 июня 2023 г.). «Пептидный тройной агонист рецепторов GLP-1, нейропептида Y1 и нейропептида Y2 способствует контролю гликемии и снижению веса» . Научные отчеты . 13 (1): 9554. Бибкод : 2023NatSR..13.9554C . дои : 10.1038/s41598-023-36178-1 . ISSN 2045-2322 . ПМК 10261008 . ПМИД 37308546 .

[Statham-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Стэтхэм, Лора; Пеллинг, Мелина; Хэнсон, Петра; Киру, Иоаннис; Рандева, Харпал; Барбер, Томас М. (4 мая 2023 г.). «Разработанные полиагонистические пептиды GLP1 в лечении диабета» (PDF) . Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ . 18 (3): 231–240. дои : 10.1080/17446651.2023.2204976 . ПМИД 37089108 .

[2] Капоцци, Меган Э; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х; Финан, Брайан; Кэмпбелл, Джонатан Э (2018). «Нацеливание на систему инкретин/глюкагон с помощью триагонистов для лечения диабета» . Эндокринные обзоры . 39 (5): 719–738. дои : 10.1210/er.2018-00117 . ПМЦ 7263842 . ПМИД 29905825 .

[3] «FDA одобрило лекарство от диабета Тирзепатид для хронического контроля веса» . АЖМК . 8 ноября 2023 г. Проверено 16 ноября 2023 г.

[4] Финан, Брайан; Капоцци, Меган Э.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (1 апреля 2020 г.). «Репозиционирование действия глюкагона в физиологии и фармакологии диабета» . Диабет . 69 (4): 532–541. дои : 10.2337/dbi19-0004 . ПМК 7085250 . ПМИД 31178432 .

[peptides2023-5] Перейти обратно: ^а ^б Новикофф, Аарон; Мюллер, Тимо Д. (2023). «Молекулярная фармакология агонистов глюкагона при диабете и ожирении» . Пептиды . 165 : 171003. doi : 10.1016/j.peptides.2023.171003 . ISSN 0196-9781 . ПМЦ 10265134 . ПМИД 36997003 .

[Peptides2020-6] Патил, Мохан; Дешмук, Нитин Дж.; Патель, Махеш; Сангл, Ганеш В. (май 2020 г.). «Терпия на основе глюкагона: прошлое, настоящее и будущее». Пептиды . 127 : 170296. doi : 10.1016/j.peptides.2020.170296 . ПМИД 32147318 . S2CID 212408895 .

[cell2022-7] Капоцци, Меган Э.; Д'Алессио, Дэвид А.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (2022). «Прошлое, настоящее и будущее физиологии и фармакологии глюкагона» . Клеточный метаболизм . 34 (11): 1654–1674. дои : 10.1016/j.cmet.2022.10.001 . ISSN 1550-4131 . ПМЦ 9641554 . ПМИД 36323234 .

[Sánchez-Garrido-8] Санчес-Гарридо, Майкл А.; Брандт, Сара Дж.; Клемменсен, Кристофер; Мюллер, Тимо Д.; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х. (2017). «Коагонизм GLP-1/рецептора глюкагона для лечения ожирения» . Диабетология . 60 (10): 1851–1861. дои : 10.1007/s00125-017-4354-8 . ПМК 6448809 . ПМИД 28733905 .

[Brandt-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с Брандт, С.Дж.; Мюллер, Т.Д.; ДиМарчи, доктор медицинских наук; Чоп, Миннесота; Стеммер, К. (декабрь 2018 г.). «Мультиагонисты на основе пептидов: новая парадигма в метаболической фармакологии» . Журнал внутренней медицины . 284 (6): 581–602. дои : 10.1111/joim.12837 . ПМИД 30230640 .

[10] Ястребофф, Аня М.; Каплан, Ли М.; Фриас, Джон П.; У, Цивэй; До, Ю; Гурбуз Кирилл; Джошкун, Тамер; Хаупт, Аксель; Миличевич, Звонко; Хартман, Марк Л. (2023). «Тройной агонист гормональных рецепторов ретатрутид при ожирении - исследование фазы 2». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (6): 514–526. дои : 10.1056/NEJMoa2301972 . ПМИД 37366315 . S2CID 259260926 .

[11] Чичура, Кайли С.; Элферс, Клинтон Т.; Саламе, Тереза С.; Камат, Варун; Чепурный Олег Георгиевич; МакГивни, Элиш; Милликен, Брэндон Т.; Хольц, Джордж Г.; Эпплби, Сара В.; Хейс, Мэтью Р.; Мило, Ян Р.; Рот, Кристиан Л.; Дойл, Роберт П. (12 июня 2023 г.). «Пептидный тройной агонист рецепторов GLP-1, нейропептида Y1 и нейропептида Y2 способствует контролю гликемии и снижению веса» . Научные отчеты . 13 (1): 9554. Бибкод : 2023NatSR..13.9554C . дои : 10.1038/s41598-023-36178-1 . ISSN 2045-2322 . ПМК 10261008 . ПМИД 37308546 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]