Агонист рецепторов глюкагона

Агонисты рецепторов глюкагона представляют собой класс препаратов, разрабатываемых для лечения ожирения, неалкогольной жировой болезни печени и врожденного гиперинсулинизма .

Фон

Глюкагон – это гормон, который обычно противодействует действию инсулина . ^{[ 1 ]} Он повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя выработку глюкозы в печени посредством гликогенолиза (расщепления гликогена ) и глюконеогенеза (производства глюкозы из неуглеводных источников). ^{[ 2 ]} Глюкагон также увеличивает распад липидов и аминокислот и выработку кетонов . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} У здоровых людей низкие дозы экзогенного глюкагона увеличивают расход энергии и снижают потребление энергии , не вызывая гипергликемии . ^{[ 2 ]} Уровень глюкагона часто повышается при диабете 2 типа ; ^{[ 3 ]} антагонисты рецепторов глюкагона, но от большинства из них отказались из-за безопасности и побочных эффектов. Для лечения этого заболевания были разработаны ^{[ 2 ]}

Терапевтическое использование

Спасательный глюкагон был предпочтительным средством лечения гипогликемического шока при инсулинозависимом диабете с 1960-х годов, но его использование ограничено из-за отсутствия стабильности. В XXI веке разработка лекарств была сосредоточена на создании более стабильных версий, некоторые из которых не требуют инъекций. ^{[ 5 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

Агонист рецепторов глюкагона HM15136 проходит клинические испытания при врожденном гиперинсулинизме . ^{[ 2 ]}

В отличие от одобренных в настоящее время препаратов для снижения веса , агонисты рецепторов глюкагона увеличивают расход энергии . ^{[ 7 ]}

Комбинированная терапия

Ожидается, что комбинации глюкагона с другими аналогами инкретина, такими как агонисты рецептора GLP-1 и/или агонисты рецептора GIP, обеспечат ускоренную потерю веса и улучшение метаболизма с меньшим количеством побочных эффектов. ^{[ 7 ]} Комбинация GLP-1/агонистов рецептора глюкагона обеспечивает термогенный эффект активации глюкагона, практически устраняя гипергликемию, вызванную активацией рецептора глюкагона. Несколько таких препаратов прошли испытания на людях при ожирении, диабете и неалкогольной жировой болезни печени, но побочные эффекты препятствовали разработке. ^{[ 2 ]}

Глюкагон также является механизмом тканеселективной доставки низкомолекулярных лекарств. ^{[ 2 ]} Конъюгат глюкагона -Т3 у мышей обеспечивает значительные метаболические преимущества при меньшей токсичности, чем глюкагон или Т3 . ^{[ 2 ]}^{[ 8 ]}

Побочные эффекты

Гипергликемия является одним из основных побочных эффектов, связанных с активацией рецепторов глюкагона. Хотя рецепторы глюкагона наиболее плотны в печени, они также появляются и в других органах, включая сердце. Агонисты рецепторов глюкагона могут увеличивать частоту сердечных сокращений, хотя сердечные риски могут быть смягчены более тканеселективными агонистами с предпочтением печени. ^{[ 2 ]}

Ссылки

^ Финан, Брайан; Капоцци, Меган Э.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (1 апреля 2020 г.). «Репозиционирование действия глюкагона в физиологии и фармакологии диабета» . Диабет . 69 (4): 532–541. дои : 10.2337/dbi19-0004 . ПМК 7085250 . ПМИД 31178432 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Новикофф, Аарон; Мюллер, Тимо Д. (2023). «Молекулярная фармакология агонистов глюкагона при диабете и ожирении» . Пептиды . 165 : 171003. doi : 10.1016/j.peptides.2023.171003 . ISSN 0196-9781 . ПМЦ 10265134 . ПМИД 36997003 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Патил, Мохан; Дешмук, Нитин Дж.; Патель, Махеш; Сангл, Ганеш В. (май 2020 г.). «Терпия на основе глюкагона: прошлое, настоящее и будущее». Пептиды . 127 : 170296. doi : 10.1016/j.peptides.2020.170296 . ПМИД 32147318 . S2CID 212408895 .
^ Капоцци, Меган Э.; Д'Алессио, Дэвид А.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (2022). «Прошлое, настоящее и будущее физиологии и фармакологии глюкагона» . Клеточный метаболизм . 34 (11): 1654–1674. дои : 10.1016/j.cmet.2022.10.001 . ISSN 1550-4131 . ПМЦ 9641554 . ПМИД 36323234 .
^ Хьюз, Эллисон С.; Чепмен, Кэтрин С.; Нгуен, Хуен; Лю, Цзинвэнь; Бисфам, Джеффри; Вингет, Мелисса; Вайнцимер, Стюарт А.; Вольф, Венди А. (1 июля 2023 г.). «Тяжелая гипогликемия и использование спасательных средств с глюкагоном: наблюдательное обследование у взрослых с диабетом 1 типа» . Клинический диабет . 41 (3): 399–410. дои : 10.2337/cd22-0099 . ПМЦ 10338275 . ПМИД 37456102 .
^ Шабенн, Джозеф Р.; Мроз, Петр А.; Майер, Джон П.; ДиМарчи, Ричард Д. (9 апреля 2020 г.). «Структурное уточнение глюкагона для терапевтического использования». Журнал медицинской химии . 63 (7): 3447–3460. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01493 . ПМИД 31774682 . S2CID 208335773 .
^ Jump up to: ^а ^б Санчес-Гарридо, Майкл А.; Брандт, Сара Дж.; Клемменсен, Кристофер; Мюллер, Тимо Д.; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х. (2017). «Коагонизм GLP-1/рецептора глюкагона для лечения ожирения» . Диабетология . 60 (10): 1851–1861. дои : 10.1007/s00125-017-4354-8 . ПМК 6448809 . ПМИД 28733905 .
^ Габен, Александра Л.; Шерер, Филипп Э. (3 марта 2017 г.). «Па-де-де: глюкагон и гормон щитовидной железы действуют в идеальной синхронизации» . Исследование кровообращения . 120 (5): 762–764. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.117.310452 . ISSN 0009-7330 . ПМЦ 5338644 . ПМИД 28254797 .

[1] Финан, Брайан; Капоцци, Меган Э.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (1 апреля 2020 г.). «Репозиционирование действия глюкагона в физиологии и фармакологии диабета» . Диабет . 69 (4): 532–541. дои : 10.2337/dbi19-0004 . ПМК 7085250 . ПМИД 31178432 .

[peptides2023-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Новикофф, Аарон; Мюллер, Тимо Д. (2023). «Молекулярная фармакология агонистов глюкагона при диабете и ожирении» . Пептиды . 165 : 171003. doi : 10.1016/j.peptides.2023.171003 . ISSN 0196-9781 . ПМЦ 10265134 . ПМИД 36997003 .

[Peptides2020-3] Jump up to: ^а ^б ^с Патил, Мохан; Дешмук, Нитин Дж.; Патель, Махеш; Сангл, Ганеш В. (май 2020 г.). «Терпия на основе глюкагона: прошлое, настоящее и будущее». Пептиды . 127 : 170296. doi : 10.1016/j.peptides.2020.170296 . ПМИД 32147318 . S2CID 212408895 .

[cell2022-4] Капоцци, Меган Э.; Д'Алессио, Дэвид А.; Кэмпбелл, Джонатан Э. (2022). «Прошлое, настоящее и будущее физиологии и фармакологии глюкагона» . Клеточный метаболизм . 34 (11): 1654–1674. дои : 10.1016/j.cmet.2022.10.001 . ISSN 1550-4131 . ПМЦ 9641554 . ПМИД 36323234 .

[5] Хьюз, Эллисон С.; Чепмен, Кэтрин С.; Нгуен, Хуен; Лю, Цзинвэнь; Бисфам, Джеффри; Вингет, Мелисса; Вайнцимер, Стюарт А.; Вольф, Венди А. (1 июля 2023 г.). «Тяжелая гипогликемия и использование спасательных средств с глюкагоном: наблюдательное обследование у взрослых с диабетом 1 типа» . Клинический диабет . 41 (3): 399–410. дои : 10.2337/cd22-0099 . ПМЦ 10338275 . ПМИД 37456102 .

[6] Шабенн, Джозеф Р.; Мроз, Петр А.; Майер, Джон П.; ДиМарчи, Ричард Д. (9 апреля 2020 г.). «Структурное уточнение глюкагона для терапевтического использования». Журнал медицинской химии . 63 (7): 3447–3460. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01493 . ПМИД 31774682 . S2CID 208335773 .

[Sánchez-Garrido-7] Jump up to: ^а ^б Санчес-Гарридо, Майкл А.; Брандт, Сара Дж.; Клемменсен, Кристофер; Мюллер, Тимо Д.; ДиМарчи, Ричард Д.; Чоп, Матиас Х. (2017). «Коагонизм GLP-1/рецептора глюкагона для лечения ожирения» . Диабетология . 60 (10): 1851–1861. дои : 10.1007/s00125-017-4354-8 . ПМК 6448809 . ПМИД 28733905 .

[8] Габен, Александра Л.; Шерер, Филипп Э. (3 марта 2017 г.). «Па-де-де: глюкагон и гормон щитовидной железы действуют в идеальной синхронизации» . Исследование кровообращения . 120 (5): 762–764. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.117.310452 . ISSN 0009-7330 . ПМЦ 5338644 . ПМИД 28254797 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]