✖


Jump to content

Лираглутид

Лираглутид
ЯМР-структура лираглутида. Запись PDB 4apd
Клинические данные
Торговые названия Виктоза, Саксенда и другие
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а611003
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : B3
Маршруты
администрация 		Подкожный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.241.015 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 172 Ч 265 Н 43 О 51
Молярная масса 3 751 .262  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Лираглутид под торговыми марками Victoza и Saxenda , продаваемый, среди прочего, , представляет собой антидиабетический препарат, используемый для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения . [ 6 ] [ 7 ] Это терапия второй линии при диабете после терапии первой метформином линии . [ 6 ] [ 8 ] Его влияние на долгосрочные последствия для здоровья, такие как болезни сердца и продолжительность жизни, неясно. [ 6 ] [ 9 ] Его вводят путем инъекции под кожу . [ 6 ]

Лираглутид представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (агонист рецептора GLP-1), также известный как инкретина миметик . [ 6 ] Он работает за счет увеличения высвобождения инсулина из поджелудочной железы и уменьшения чрезмерного высвобождения глюкагона . [ 6 ]

Общие побочные эффекты включают низкий уровень сахара в крови , тошноту , головокружение , боль в животе и боль в месте инъекции. [ 6 ] [ 10 ] Желудочно-кишечные побочные эффекты, как правило, наиболее выражены в начале периода лечения и со временем исчезают. [ 10 ] Другие серьезные побочные эффекты могут включать ангионевротический отек , панкреатит , заболевания желчного пузыря и проблемы с почками . [ 6 ] Безопасность применения при беременности и грудном вскармливании неясна. [ 6 ] Предупреждение в «черном ящике» предупреждает, что медуллярный рак щитовидной железы у крыс, получавших лираглутид, наблюдался , но «неизвестно, вызывает ли лираглутид опухоли С-клеток щитовидной железы, включая медуллярный рак щитовидной железы (MTC), у людей, поскольку такие опухоли имеют отношение к людям». у грызунов не выявлено». [ 6 ]

Лираглутид был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2009 году и в США в 2010 году. [ 4 ] [ 11 ] В 2021 году это было 166-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3   миллионов рецептов. [ 12 ] [ 13 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Лираглутид — препарат, используемый для лечения диабета 2 типа или ожирения . [ 6 ]

диабет 2 типа

[ редактировать ]

Лираглутид улучшает контроль уровня глюкозы в крови . [ 14 ] Было показано, что у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском лираглутид снижает риск первой смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или несмертельного инсульта . [ 15 ] Рекомендации ADA в настоящее время рассматривают лираглутид как фармакологическую терапию первой линии при диабете 2 типа (обычно вместе с метформином ), особенно для пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или ожирением . [ 16 ] 2011 года Кокрейновский обзор показал снижение HbA1c на 0,24% больше при приеме лираглутида в дозе 1,8 мг по сравнению с инсулином гларгином , на 0,33% больше, чем при приеме эксенатида в дозе 10 мкг два раза в день, ситаглиптина и росиглитазона . [ 10 ] В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), в котором сравнивались лираглутид, гларгин , глимепирид и ситаглиптин (все они были добавлены к метформину ) с периодом наблюдения в течение пяти лет, гларгин и лираглутид были несколько более эффективны в достижении и поддержании целевого уровня HbA1c. [ 17 ] без различий в исходах микрососудистых и сердечно-сосудистых заболеваний . [ 18 ]

Ожирение

[ редактировать ]

Лираглутид также можно использовать вместе с диетой и физическими упражнениями для постоянного контроля веса у взрослых. [ 6 ] Лираглутид приводил к большей потере веса, чем некоторые предыдущие аналоги глюкагоноподобных пептидов. [ 10 ] но он менее эффективен, чем стандартная доза семаглутида для снижения веса . [ 19 ] [ 20 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Рак щитовидной железы

[ редактировать ]

При воздействиях, в восемь раз превышающих те, которые применялись у людей, лираглутид вызывал статистически значимое увеличение опухолей щитовидной железы у крыс . Клиническая значимость этих результатов неизвестна. [ 2 ] В клинических исследованиях частота опухолей щитовидной железы у пациентов, получавших лираглутид, составила 1,3 на 1000 пациенто-лет (4 человека) по сравнению с 1,0 на 1000 пациентов (1 человек) в группах сравнения. Единственный человек в группе сравнения и четыре из пяти человек в группе лираглутида имели сывороточные маркеры (повышенный уровень кальцитонина), указывающие на ранее существовавшее заболевание на исходном уровне. [ 2 ]

FDA заявило, что сывороточный кальцитонин , биомаркер медуллярного рака щитовидной железы, был немного повышен у пациентов, принимавших лираглутид, но все еще в пределах нормы, и требовал постоянного наблюдения в течение 15 лет в онкологическом регистре. [ 21 ]

Панкреатит

[ редактировать ]

В 2013 году группа из Университета Джонса Хопкинса сообщила о явно статистически значимой связи между госпитализацией по поводу острого панкреатита и предшествующим лечением производными ГПП-1 (такими как эксенатид) и ингибиторами ДПП-4 (такими как ситаглиптин). [ 22 ] В ответ FDA США и Европейское агентство лекарственных средств провели анализ всех доступных данных относительно возможной связи между миметиками инкретина и панкреатитом или раком поджелудочной железы. В совместном письме 2014 года, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, агентства пришли к выводу, что «Объединенный анализ данных 14 611 пациентов с диабетом 2 типа из 25 клинических исследований в базе данных ситаглиптина не предоставил убедительных доказательств повышенного риска панкреатита или панкреатита». рак» и «Оба агентства согласны с тем, что утверждения о причинной связи между препаратами на основе инкретина и панкреатитом или раком поджелудочной железы, высказанные недавно в научной литературе и средствах массовой информации, не соответствуют текущим данным FDA и EMA. на данный момент пришли к окончательному выводу относительно такой причинной связи. Хотя совокупность рассмотренных данных дает уверенность, панкреатит будет продолжать считаться риском, связанным с этими препаратами, пока оба агентства не продолжат исследовать этот вопрос; сигнал безопасности». [ 23 ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Лираглутид представляет собой агонист рецептора ацилированного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), полученный из человеческого GLP-1-(7-37), менее распространенной формы эндогенного GLP-1.

Он уменьшает гипергликемию , связанную с приемом пищи (в течение 24 часов после приема), увеличивая секрецию инсулина (только) при необходимости за счет повышения уровня глюкозы, задержки опорожнения желудка и подавления прандиальной секреции глюкагона . [ 24 ] [ 25 ]

Лираглутид приводит к высвобождению инсулина в поджелудочной железы бета-клетках при повышении уровня глюкозы в крови . Секреция инсулина снижается по мере того, как концентрация глюкозы снижается и приближается к эугликемии (нормальному уровню глюкозы в крови). Он также снижает секрецию глюкагона глюкозозависимым образом и задерживает опорожнение желудка . В отличие от эндогенного GLP-1, лираглутид стабилен в отношении метаболической деградации пептидазами , период из плазмы составляет 13 часов. полувыведения [ 26 ] [ 24 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Эндогенный GLP-1 имеет период из плазмы полувыведения 1,5–2 минуты из-за деградации вездесущими ферментами , дипептидилпептидазой-4 (DPP4) и нейтральными эндопептидазами (NEP). Период полувыведения после внутримышечной инъекции составляет примерно полчаса, поэтому даже при таком применении он имеет ограниченное применение в качестве терапевтического средства. Метаболически активными формами GLP-1 являются эндогенный GLP-1-(7-36)NH 2 и более редкий GLP-1-(7-37). Пролонгированное действие лираглутида достигается за счет присоединения молекулы жирной кислоты в одном положении молекулы GLP-1-(7-37), что позволяет ей как самоассоциироваться, так и связываться с альбумином в подкожной клетчатке и кровотоке. Активный GLP-1 затем высвобождается из альбумина с медленной и постоянной скоростью. Связывание альбумина также приводит к более медленной деградации и снижению выведения почками по сравнению с GLP-1-(7-37). [ 24 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Названия брендов

[ редактировать ]

Лираглутид продается под торговой маркой Victoza в США, Великобритании, ОАЭ, Кувейте, Индии, Иране, Канаде, Европе, Японии и на Филиппинах. Он был запущен в Германии, Италии, Дании, Нидерландах, Швеции, Японии, Канаде, США, Франции, Индонезии, Малайзии и Сингапуре. Лираглутид также продается под торговой маркой Саксенда в Австралии, Бразилии, Канаде, Германии, Индонезии, Иране, Ирландии, Израиле, Норвегии, Польше и других странах. [ 27 ] Португалия, [ 28 ] Южная Корея, Швейцария, Великобритания и США, а также Энлигрия и Квинлиро в России. [ 29 ]

Маркетинг

[ редактировать ]

Лираглутид был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году. [ 30 ] и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2015 году, [ 5 ] для взрослых с индексом массы тела (ИМТ) 30 или выше (ожирение) или ИМТ 27 или выше (избыточный вес), у которых есть хотя бы одно заболевание, связанное с весом. [ 31 ] [ 32 ] Лираглутид был одобрен FDA в 2019 году для лечения детей 10 лет и старше с диабетом 2 типа, что сделало его первым неинсулиновым препаратом, одобренным для лечения диабета 2 типа у детей с момента метформина в 2000 году. одобрения [ 33 ]

Компания Novo Nordisk заявила, что планирует использовать 500 из своего 3000 сотрудников отдела продаж в США для продвижения Saxenda в 2015 году, поскольку считается, что у нее есть потенциал продаж в размере 1 миллиарда долларов в год в течение 8–10 лет после запуска примерно в 2015 году. мир. Аналитики Citi Research сходятся во мнении, предполагая, что препарат будет доступен менее чем 0,5 процента из 107 миллионов человек в Соединенных Штатах, классифицированных как страдающие ожирением, а ежедневная цена составит 30 долларов в течение 6-12 месяцев использования. По оценкам компании, она потратила около 1 миллиарда долларов за десять лет, чтобы перевести Saxenda от исследований к маркетингу. [ 31 ]

Ново Нордиск заключила сделки с производителями дженериков о выходе на рынок США в 2024 году. [ 34 ] [ 35 ]

Споры

[ редактировать ]

В 2010 году Ново Нордиск нарушила кодекс поведения ABPI , не предоставив информацию о побочных эффектах и ​​продвигая ее до получения разрешения на рынок. [ 36 ]

В 2012 году некоммерческая группа по защите прав потребителей Public Citizen обратилась в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с просьбой немедленно удалить лираглутид с рынка, поскольку они пришли к выводу, что риски рака щитовидной железы и панкреатита перевешивают любые документально подтвержденные преимущества. [ 37 ]

В 2017 году Ново Нордиск согласилась выплатить 58,65 миллиона долларов для урегулирования многочисленных исков информаторов, утверждающих, что компания незаконно рекламировала, рекламировала и продавала Victoza для использования не по назначению (например, при диабете 1 типа) в нарушение Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных препаратах, и Закон о косметике и Закон о ложных претензиях . [ 38 ] Ново Нордиск выплатила дополнительно 1,45 миллиона долларов штатам Калифорния и Иллинойс для урегулирования дел информаторов о мошенничестве против частных коммерческих страховщиков здоровья. [ 39 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с «Виктоза-лираглутид для инъекций» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 27 марта 2021 года . Проверено 5 июня 2021 г.
  3. ^ «Саксендал-лираглутид для инъекций, раствор» . Архивировано из оригинала 6 июня 2021 года . Проверено 5 июня 2021 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б «Виктоза ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 23 марта 2019 года . Проверено 23 марта 2019 г.
  5. ^ Перейти обратно: а б «Саксенда ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 6 июня 2021 года . Проверено 5 июня 2021 г.
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л «Монография по лираглутиду для профессионалов» . Наркотики.com . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 23 марта 2019 года . Проверено 23 марта 2019 г.
  7. ^ «FDA одобрило препарат для контроля веса» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 4 декабря 2020 года. Архивировано из оригинала 14 июня 2021 года . Проверено 5 июня 2021 г.
  8. ^ Шьяндан Д., Камминс Э., Ройл П., Во Н. (май 2011 г.). «Лираглутид для лечения сахарного диабета 2 типа» . Оценка технологий здравоохранения . 15 (Приложение 1): 77–86. doi : 10.3310/hta15Suppl1-09 . ПМИД   21609656 . Архивировано из оригинала 14 марта 2023 года . Проверено 14 мая 2023 г.
  9. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 685. ИСБН  9780857113382 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д Шьянгдан Д.С., Ройл П., Клар С., Шарма П., Во Н., Снэйт А. (октябрь 2011 г.). «Аналоги глюкагоноподобных пептидов при сахарном диабете 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (10): CD006423. дои : 10.1002/14651858.cd006423.pub2 . ПМК   6486297 . ПМИД   21975753 .
  11. ^ «Инъекции лираглутида» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 27 марта 2021 года . Проверено 23 марта 2019 г.
  12. ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  13. ^ «Лираглутид – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  14. ^ «Понимание диабета – диагностика и лечение» . ВебМД . 13 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 16 мая 2013 года . Проверено 16 января 2023 г.
  15. ^ Марсо С.П., Дэниэлс Г.Х., Браун-Франдсен К., Кристенсен П., Манн Дж.Ф., Наук М.А. и др. (июль 2016 г.). «Лираглутид и сердечно-сосудистые последствия при диабете 2 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (4): 311–322. дои : 10.1056/nejmoa1603827 . ПМЦ   4985288 . ПМИД   27295427 .
  16. ^ Американская диабетическая ассоциация (январь 2022 г.). «Введение: Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете-2022» . Уход при диабете . 45 (Приложение 1): S1–S2. doi : 10.2337/dc22-Sint . ПМИД   34964812 . S2CID   245454068 .
  17. ^ Натан Д.М., Лачин Дж.М., Баласубраманьям А., Берч Х.Б., Бус Дж.Б., Бутера Н.М. и др. (сентябрь 2022 г.). «Снижение гликемии при диабете 2 типа – гликемические результаты» . Медицинский журнал Новой Англии . 387 (12): 1063–1074. дои : 10.1056/NEJMoa2200433 . ПМЦ   9829320 . ПМИД   36129996 . S2CID   252437415 .
  18. ^ Натан Д.М., Лачин Дж.М., Бебу И., Берч Х.Б., Бус Дж.Б., Черрингтон А.Л. и др. (сентябрь 2022 г.). «Снижение гликемии при диабете 2 типа – микрососудистые и сердечно-сосудистые последствия» . Медицинский журнал Новой Англии . 387 (12): 1075–1088. дои : 10.1056/NEJMoa2200436 . ПМЦ   9832916 . ПМИД   36129997 . S2CID   252437195 .
  19. ^ Се Z, Ян С., Дэн В., Ли Дж., Чен Дж. (6 декабря 2022 г.). «Эффективность и безопасность лираглутида и семаглутида для снижения веса у людей с ожирением или избыточным весом: систематический обзор» . Клин Эпидемиол . 14 : 1463–1476. дои : 10.2147/CLEP.S391819 . ПМЦ   9738168 . ПМИД   36510488 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ О'Нил П.М., Биркенфельд А.Л., Макгоуэн Б., Мозензон О., Педерсен С.Д., Уортон С., Карсон К.Г., Джепсен Ч.Х., Кабиш М., Уайлдинг Дж.П.Х. (25 августа 2018 г.). «Эффективность и безопасность семаглутида по сравнению с лираглутидом и плацебо для снижения веса у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо и активно контролируемое исследование фазы 2 с диапазоном доз». Ланцет . 392 (10148): 637–649. дои : 10.1016/S0140-6736(18)31773-2 . ПМИД   30122305 . S2CID   52041320 .
  21. ^ N Engl J Med, 362:774
  22. ^ Сингх С., Чанг Х.И., Ричардс Т.М., Вайнер Дж.П., Кларк Дж.М., Сигал Дж.Б. (апрель 2013 г.). «Терапия на основе глюкагоноподобного пептида 1 и риск госпитализации по поводу острого панкреатита при сахарном диабете 2 типа: популяционное исследование случай-контроль». JAMA Внутренняя медицина . 173 (7): 534–539. doi : 10.1001/jamainternmed.2013.2720 . ПМИД   23440284 . S2CID   425632 .
  23. ^ Иган А.Г., Блинд Э., Дандер К., де Графф П.А., Хаммер Б.Т., Бурсье Т., Роузбро С. (февраль 2014 г.). «Безопасность препаратов на основе инкретина для поджелудочной железы — оценка FDA и EMA» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (9): 794–797. дои : 10.1056/NEJMp1314078 . ПМИД   24571751 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с Гольдштейн Б.Дж., Мюллер-Виланд Д. (14 ноября 2007 г.). Диабет 2 типа: принципы и практика (2-е изд.). ЦРК Пресс . ISBN  978-0-8493-7958-1 . Архивировано из оригинала 18 января 2015 года . Проверено 17 января 2015 г.
  25. ^ Беглингер С., Деген Л. (ноябрь 2006 г.). «Желудочно-кишечные сигналы насыщения у людей - физиологическая роль GLP-1 и PYY?». Физиология и поведение . 89 (4): 460–464. дои : 10.1016/j.physbeh.2006.05.048 . ПМИД   16828127 . S2CID   32598231 .
  26. ^ «Виктоза (лираглутид)» . Наркотики.com . Май 2008 г. Архивировано из оригинала 15 декабря 2017 г. Проверено 23 января 2018 г.
  27. ^ «Саксенда - листовка (дозировка, применение, взаимодействие) - GłosMaLek.pl» . kimmalek.pl (на польском языке). Архивировано из оригинала 21 марта 2023 года . Проверено 18 января 2023 г.
  28. ^ «Infomed, Подробности о препарате: Саксенда» (на португальском языке) . Проверено 1 мая 2024 г.
  29. ^ Chudnovskyi, Alexey (19 September 2023). "Promomed vyvodit na rynok pervyi otechestvennyi liraglutid" «Промомед» выводит на рынок первый отечественный лираглутид [Промомед выпускает первый отечественный лираглутид]. Вадемекум (на русском языке). Архивировано из оригинала 21 сентября 2023 года . Проверено 22 ноября 2023 г.
  30. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: инъекция Саксенды (лираглутид [происхождение рДНК])» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2021 г. Проверено 5 июня 2021 г.
  31. ^ Перейти обратно: а б «FDA одобрило препарат для контроля веса Saxenda» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (пресс-релиз). 23 декабря 2014 года. Архивировано из оригинала 26 апреля 2016 года . Проверено 26 апреля 2016 г.
  32. ^ «Саксенда рекомендована к одобрению для контроля веса у взрослых» . Новости и события . Европейское агентство лекарственных средств. Архивировано из оригинала 11 августа 2017 года . Проверено 26 апреля 2016 г.
  33. ^ «FDA одобрило новый метод лечения педиатрических пациентов с диабетом 2 типа» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 17 июня 2019 года. Архивировано из оригинала 21 июня 2019 года . Проверено 21 июня 2019 г.
  34. ^ «Обрыв биофармацевтических патентов: 9 лекарств потеряют эксклюзивность к концу 2023 года» . Биокосмос . Архивировано из оригинала 29 ноября 2023 года . Проверено 1 декабря 2023 г.
  35. ^ «Архивная копия» . Архивировано из оригинала 21 марта 2023 года . Проверено 1 декабря 2023 г. {{cite news}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
  36. ^ «Novo Nordisk Limited, Eli Lilly and Company Limited, Grünenthal Ltd и Napp Pharmaceuticals Limited, упомянутые в рекламных объявлениях» . Свод правил по рецептурным лекарствам (PMCPA). Архивировано из оригинала 24 мая 2012 года . Проверено 7 февраля 2011 г.
  37. ^ «Гражданин — FDA: немедленно убрать с рынка лекарство от диабета Victoza» . Публичный гражданин. Архивировано из оригинала 28 ноября 2016 года . Проверено 2 апреля 2013 г.
  38. ^ «Ново Нордиск согласна выплатить 58 миллионов долларов за несоблюдение программы рисков FDA» (пресс-релиз). Министерство юстиции США. 5 сентября 2017 года. Архивировано из оригинала 9 мая 2018 года . Проверено 8 мая 2018 г.
  39. ^ «Возмещение информаторов по страховым случаям, возбужденным Phillips & Cohen, увеличивает сумму урегулирования Victoza компании Novo Nordisk до 60 миллионов долларов» (пресс-релиз). Филлипс и Коэн, ООО. 5 сентября 2017 года. Архивировано из оригинала 9 мая 2018 года . Проверено 8 мая 2018 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Liraglutide&oldid=1228645051"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ab59be7078913192aded7331cca24643__1718179380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ab/43/ab59be7078913192aded7331cca24643.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Liraglutide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)