Буформин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.010.662 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6 Ч 15 Н 5 |
| Молярная масса | 157.221 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Буформин (1-бутилбигуанид) — пероральный противодиабетический препарат класса бигуанидов , химически родственный метформину и фенформину . Буформин продавался немецкой фармацевтической компанией Grünenthal под названием Силубин.
Химия и токсикология животных
[ редактировать ]Буформина гидрохлорид представляет собой мелкий кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого цвета, без запаха, со слабокислым горьким вкусом. Его температура плавления составляет от 174 до 177 ° C, это сильное основание, легко растворимое в воде, метаноле и этаноле, но нерастворимое в хлороформе и эфире. [ 1 ] [ 2 ] Токсичность: морская свинка LD50 подкожно 18 мг/кг; мышь LD50 внутрибрюшинно 140 мг/кг и 300 мг/кг перорально. [ 3 ] Логарифмический коэффициент распределения октанол-вода (log P) составляет -1,20E+00; его растворимость в воде составляет 7,46E+05 мг/л при 25 °C. Давление пара составляет 1,64E-04 мм рт. ст. при 25 °C (EST); Константа закона Генри составляет 8,14E-16 атм-м3/моль при 25 °C (EST). Его константа скорости -OH в атмосфере составляет 1,60E-10 см3/молекула-сек при 25 °C. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Буформин задерживает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, повышает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы клетками, а также ингибирует синтез глюкозы печенью. Буформин и другие бигуаниды являются не гипогликемическими, а скорее антигипергликемическими средствами. Они не вызывают гипогликемии; вместо этого они уменьшают базальную и постпрандиальную гипергликемию у диабетиков. [ 5 ] Бигуаниды могут противодействовать действию глюкагона , тем самым снижая уровень глюкозы натощак. [ 6 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]После перорального введения добровольцам 50 мг буформина почти 90% введенного количества выводится с мочой; константа скорости элиминации составила 0,38 в час. Буформин является сильным основанием (рКа = 11,3) и не всасывается в желудке. После внутривенного введения буформина-14-С в дозе около 1 мг/кг начальная концентрация в сыворотке составляет 0,2–0,4 мкг/мл. Уровень сыворотки и скорость выведения с мочой линейно коррелируют. [ 7 ] У человека после перорального приема 50 мг 14-С-буформина максимальная концентрация в сыворотке составляла 0,26-0,41 мкг/мл. Буформин выводится со средним периодом полувыведения 2 часа. Около 84% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. [ 8 ] Буформин не метаболизируется у человека. Биодоступность перорального буформина и других бигуанидов составляет 40–60%. Связывание с белками плазмы отсутствует или очень низкое. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Дозировка
[ редактировать ]Суточная доза буформина составляет 150–300 мг внутрь. [ 12 ] Буформин также доступен в виде препарата пролонгированного действия Силубин Ретард, который до сих пор продается в Румынии.
Побочные эффекты и противопоказания
[ редактировать ]Встречающиеся побочные эффекты включают анорексию, тошноту, диарею, металлический привкус и потерю веса. Его применение противопоказано диабетическая кома, кетоацидоз, тяжелая инфекция, травма, другие состояния, при которых буформин вряд ли сможет контролировать гипергликемию, почечная или печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, обезвоживание, алкоголизм и состояния, которые могут предрасполагать к лактоацидозу.
Токсичность
[ редактировать ]
Буформин был отозван с рынка во многих странах из-за повышенного риска возникновения лактоацидоза (кроме США, где он никогда не продавался). Буформин по-прежнему доступен и прописывается в Румынии (силубин ретард с отсроченным высвобождением продается компанией Zentiva ), Венгрии, [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Тайвань [ 17 ] и Япония (продаваемые Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd как таблетки «DIBETOS», каждая из которых содержит 50 мг гидрохлорида буформина). [ 18 ] Лактацидоз возникал только у пациентов с уровнем буформина в плазме выше 0,60 мкг/мл и редко у пациентов с нормальной функцией почек. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
В одном сообщении токсическая пероральная доза составляла 329 ± 30 мг/день у 24 пациентов, у которых на фоне приема буформина развился лактоацидоз. В другой группе из 24 пациентов, принимавших буформин в дозе 258 ± 25 мг/день, лактоацидоз не развился. [ 22 ]
Противораковые свойства
[ редактировать ]Буформин вместе с фенформином и метформином подавляет рост и развитие рака. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Противораковое свойство этих препаратов обусловлено их способностью нарушать эффект Варбурга и возвращать цитозольный гликолиз, характерный для раковых клеток, к нормальному окислению пирувата митохондриями. [ 28 ] Метформин снижает выработку глюкозы в печени у диабетиков и нарушает эффект Варбурга при раке за счет активации AMPK и ингибирования пути mTor . [ 29 ] Буформин снижал заболеваемость, множественность и тяжесть рака молочной железы у крыс, индуцированного химическими методами, тогда как метформин и фенформин не оказывали статистически значимого влияния на канцерогенный процесс по сравнению с контрольной группой. [ 30 ] Буформин также проявляет антипролиферативное и антиинвазивное действие на клетки рака эндометрия. [ 31 ] клетки рака легких [ 32 ] и клетки рака шейки матки. [ 33 ]
Противовирусные свойства
[ редактировать ]Впервые активность бигуанидов против гриппа была отмечена в 1940-х годах. [ 34 ] Дальнейшие исследования подтвердили их противовирусную активность in vitro. [ 35 ] Буформин, в частности, обладал мощным противовирусным действием против коровьей оспы и гриппа . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Буформин — метаболический противовирусный препарат, который ингибирует путь mTOR, используемый при гриппе. [ 39 ] и коронавирус, связанный с ближневосточным респираторным синдромом . [ 40 ]
История
[ редактировать ]Буформин был синтезирован как пероральное противодиабетическое средство в 1957 году. [ 41 ]
Синтез
[ редактировать ]
Буформин получают реакцией бутиламина и 2-цианогуанидина .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джекер Х.Дж. (1964). «[Новые фармацевтические продукты. 2. Буформин для пероральной терапии диабета]». Фармацевтическая практика . 10 : 247–249. ПМИД 14328846 .
- ^ Кларк Э.Г., Берл Дж. (1974). Выделение и идентификация лекарственных средств в фармацевтических препаратах, биологических жидкостях и материалах посмертных исследований . Том. 1. Фармацевтическая пресса, Фармацевтическое общество Великобритании. Кафедра фармацевтических наук. п. 226.
- ^ Шрофф Дж.Р., Бандурко В., Десаи Р., Кобрин С., Червони П. (декабрь 1981 г.). «Химия и гипогликемическая активность бензимидоилпиразолов». Журнал медицинской химии . 24 (12): 1521–1525. дои : 10.1021/jm00144a031 . ПМИД 7310831 .
- ^ Расширенная база данных ChemLDplus Национальной медицинской библиотеки США .
- ^ Равина Е, Кубиный Х (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Уайли. п. 215.
- ^ Миллер Р.А., Чу Кью, Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. (февраль 2013 г.). «Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени за счет снижения выработки циклического АМФ» . Природа . 494 (7436): 256–260. Бибкод : 2013Natur.494..256M . дои : 10.1038/nature11808 . ПМЦ 3573218 . ПМИД 23292513 .
- ^ Бекманн Р. (март 1968 г.). «Судьба бигуанидов в человеке». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 148 (3): 820–832. Бибкод : 1968NYASA.148..820B . дои : 10.1111/j.1749-6632.1968.tb27755.x . ПМИД 5241479 . S2CID 11875897 .
- ^ Бекманн Р., Линц В., Шмидт-Бётельт Э. (сентябрь 1971 г.). «Оценка формы пролонгированного действия перорального противодиабетического бутилбигуанида (силубин ретард)». Европейский журнал клинической фармакологии . 3 (4): 221–228. дои : 10.1007/bf00565010 . ПМИД 5151304 . S2CID 39654704 .
- ^ Маркетти П., Джаннарелли Р., ди Карло А., Навалези Р. (октябрь 1991 г.). «Фармакокинетическая оптимизация пероральной гипогликемической терапии». Клиническая фармакокинетика . 21 (4): 308–317. дои : 10.2165/00003088-199121040-00006 . ПМИД 1760902 . S2CID 11701663 .
- ^ Гучче Х, Блюменбах Л, Лозерт В, Виманн Х (1976). «[Концентрация 14С-1-бутилбигуанида в плазме больных сахарным диабетом и его элиминация после введения новой формы Галенилала (перевод автора)]». Исследования наркотиков . 26 (6): 1227–1229. ПМИД 989423 .
- ^ Ритцл Ф., Файнендеген Л.Е., Линц В., Тисляр У. (1978). «[Распределение и выведение 14с-бутилбигуанида у человека (перевод автора)]». Исследования наркотиков . 28 (7): 1184–1186. ПМИД 582707 .
- ^ Кущинский Г., Люльманн Х (1973). Учебник фармакологии . Академическая пресса. п. 225.
- ^ Ханко Б., Тукарч Э., Кумли П., Винце З. (июнь 2005 г.). «Использование противодиабетических препаратов в Венгрии» Аптечный мир и наука . 27 (3): 263–265. дои : 10.1007/ s11096-004-5804-1 ПМИД 16096899 . S2CID 9083315 .
- ^ Ханко Б.З., Ресеги К.А., Кумли П., Винце З. (2005). «[Практика противодиабетической терапии в Венгрии]». Acta Pharmaceutica Hungarica (на венгерском языке). 75 (2): 77–86. ПМИД 16318232 .
- ^ Шлессер Дж.Л. (1990). Лекарства доступны за рубежом . Гейл Рисерч Инк.; Дервент Публикации, ООО стр. 28.
- ^ Вердонк Л.Ф., Сангстер Б., ван Хейст А.Н., де Гроот Г., Маес Р.А. (1981). «Концентрации буформина при фатальном лактоацидозе» . Диабетология . 20 (1): 45–46. дои : 10.1007/BF01789112 . ПМИД 7202882 .
- ^ Чжоу CH, Ченг CL, Хуан CC (май 2004 г.). «Утвержденный метод ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием для определения буформина в плазме». Биомедицинская хроматография . 18 (4): 254–258. дои : 10.1002/bmc.312 . ПМИД 15162388 .
- ^ Вурита А, Хасегава К, Нодзава Х, Ямагиши И, Минаката К, Ватанабэ К, Сузуки О (сентябрь 2020 г.). «Посмертное распределение/перераспределение буформина в жидкостях организма и твердых тканях на аутопсии с использованием жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии с методом экстракции QuEChERS». Международная судебно-медицинская экспертиза . 314 : 110376. doi : 10.1016/j.forsciint.2020.110376 . ПМИД 32615395 . S2CID 220328342 .
- ^ Виттманн П., Хасльбек М., Бахманн В., Менерт Х. (январь 1977 г.). «[Лактацидоз у диабетиков на бигуанидах (перевод автора)]». Немецкий медицинский еженедельник (на немецком языке). 102 (1): 5–10. дои : 10.1055/s-0028-1104832 . ПМИД 11984 . S2CID 260117450 .
- ^ Бергер В., Менерт-Анер С., Мюлли К., Хейерли С., Ритц Р. (декабрь 1976 г.). «[10 случаев лактоацидоза при терапии бигуанидами (буформин и фенформин)]». Швейцарский медицинский еженедельник . 106 (50): 1830–1834. ПМИД 1013709 .
- ^ Депперманн Д., Хайдланд А., Ритц Э., Хёрль В. (сентябрь 1978 г.). «[Лактоацидоз - возможное осложнение у диабетиков, получающих буформин (перевод автора)]». Клинический еженедельник . 56 (17): 843–853. дои : 10.1007/BF01479834 . ПМИД 713413 . S2CID 39728557 .
- ^ Люфт Д., Шмюллинг Р.М., Эггштейн М. (февраль 1978 г.). «Лактат-ацидоз у диабетиков, получающих бигуанид: обзор 330 случаев» . Диабетология . 14 (2): 75–87. дои : 10.1007/bf01263444 . ПМИД 344119 .
- ^ Сайто С., Фуруно А., Сакураи Дж., Сакамото А., Пак Х.Р., Шин-Я К. и др. (май 2009 г.). «Химическая геномика идентифицирует ответ развернутого белка как мишень для избирательного уничтожения раковых клеток во время лишения глюкозы» . Исследования рака . 69 (10): 4225–4234. дои : 10.1158/0008-5472.can-08-2689 . ПМИД 19435925 .
- ^ Анисимов В.Н. (октябрь 2003 г.). «Сигнальный путь инсулина/IGF-1, вызывающий старение и рак, как мишень для фармакологического вмешательства». Экспериментальная геронтология . 38 (10): 1041–1049. дои : 10.1016/s0531-5565(03)00169-4 . ПМИД 14580857 . S2CID 27811309 .
- ^ Александров В.А., Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Мазон В.Б. (1980). «Ингибирование трансплацентарного бластомогенного эффекта нитрозометилмочевины постнатальным введением буформина крысам». Канцерогенез . 1 (12): 975–978. дои : 10.1093/carcin/1.12.975 . ПМИД 11272113 .
- ^ Анисимов В.Н., Остроумова М.Н., Дильман В.М. (июнь 1980 г.). «[Ингибирование бластомогенного эффекта 7,12-диметилбенз(а)антрацена у самок крыс буформином, дифенином, полипептидным экстрактом шишковидной железы и L-ДОФА]». Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины . 89 (6): 723–725. дои : 10.1007/bf00836263 . ПМИД 6772259 . S2CID 46058518 .
- ^ Анисимов В.Н., Берштейн Л.М., Попович ИГ, Забежинский МА, Егормин П.А., Тындык М.Л. и др. (декабрь 2005 г.). «Центральные и периферические эффекты передачи сигналов инсулина / IGF-1 при старении и раке: противодиабетические препараты как геропротекторы и антиканцерогены». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1057 (1): 220–234. Бибкод : 2005NYASA1057..220A . дои : 10.1196/анналы.1356.017 . ПМИД 16399897 . S2CID 5744858 .
- ^ Вандер Хайден М.Г., Кэнтли LC, Томпсон CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–1033. Бибкод : 2009Sci...324.1029V . дои : 10.1126/science.1160809 . ПМЦ 2849637 . ПМИД 19460998 .
- ^ Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку Ш., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. (декабрь 2005 г.). «Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина» . Наука . 310 (5754): 1642–1646. Бибкод : 2005Sci...310.1642S . дои : 10.1126/science.1120781 . ПМК 3074427 . ПМИД 16308421 .
- ^ Чжу З, Цзян В., Томпсон, доктор медицинских наук, Эчеверрия Д., МакГинли Дж. Н., Томпсон Х. Дж. (июнь 2015 г.). «Влияние метформина, буформина и фенформина на постинициационную стадию химически индуцированного канцерогенеза молочной железы у крыс» . Исследования по профилактике рака . 8 (6): 518–527. дои : 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0121 . ПМЦ 4452421 . ПМИД 25804611 .
- ^ Килгор Дж., Джексон А.Л., Кларк Л.Х., Го Х., Чжан Л., Джонс Х.М. и др. (2016). «Буформин проявляет антипролиферативное и антиинвазивное действие на клетки рака эндометрия» . Американский журнал трансляционных исследований . 8 (6): 2705–2715. ПМЦ 4931164 . ПМИД 27398153 .
- ^ Якисич Дж.С., Азад Н., Кошик В., Айер А.К. (2019). «Бигуаниды метформин и буформин в сочетании с 2-дезоксиглюкозой или WZB-117 ингибируют жизнеспособность высокорезистентных клеток рака легких человека» . Стволовые клетки Интернешнл . 2019 : 6254269. дои : 10.1155/2019/6254269 . ПМК 6409035 . ПМИД 30918522 .
- ^ Ли Дж, Чен Л, Лю Ц, Тан М, Ван Ю, Ю Дж (июнь 2018 г.). «Буформин подавляет пролиферацию и инвазию по пути AMPK/S6 при раке шейки матки и действует синергично с паклитакселом» . Биология и терапия рака . 19 (6): 507–517. дои : 10.1080/15384047.2018.1433504 . ПМЦ 5927663 . ПМИД 29400636 .
- ^ Бейли CJ (сентябрь 2017 г.). «Метформин: исторический обзор» . Диабетология . 60 (9): 1566–1576. дои : 10.1007/s00125-017-4318-z . ПМИД 28776081 . S2CID 2088719 .
- ^ Вайнберг Э.Д. (март 1968 г.). «Противомикробная активность бигуанидов». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 148 (3): 587–600. Бибкод : 1968NYASA.148..587W . дои : 10.1111/j.1749-6632.1968.tb27733.x . ПМИД 4872309 . S2CID 19580586 .
- ^ Фара Г.М., Лугаро Дж., Галли М.Г., Джаннаттасио Дж. (апрель 1974 г.). «Противовирусная активность некоторых производных бигуанидов». Коммуникации по фармакологическим исследованиям . 6 (2): 117–126. дои : 10.1016/s0031-6989(74)80019-6 . ПМИД 4373765 .
- ^ Денис А., Боциан Дж. (март 1970 г.). «[Влияние силубин-ретарда (1-бутилбигуанида гидрохлорида) на течение гриппозной инфекции у мышей]». Польский Тыгодник Лекарский (на польском языке). 25 (9): 332–334. ПМИД 5447272 .
- ^ Бабинский С., Гермазяк Х. (ноябрь 1973 г.). «[Эпидемия гриппа в 1971 году у диабетиков, получавших гидрохлорид 1-бутилбигуанидина (силубин ретард) и гидрохлорид 1-фенилэтилбигуанидина (фенформин)]». Польский Тыгодник Лекарский (на польском языке). 28 (46): 1815–1817. ПМИД 4771858 .
- ^ Лерер С. (май 2020 г.). «Ингаляционные бигуаниды и ингибирование mTOR при гриппе и коронавирусе (обзор)» . Журнал Всемирной академии наук . 2 (3). дои : 10.3892/wasj.2020.42 . ПМК 7170270 . ПМИД 32313883 .
- ^ Киндрачук Дж., Орк Б., Харт Б.Дж., Мазур С., Холбрук М.Р., Фриман М.Б. и др. (февраль 2015 г.). «Противовирусный потенциал модуляции передачи сигналов ERK/MAPK и PI3K/AKT/mTOR при коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома, выявленный с помощью анализа временных киномов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (2): 1088–1099. дои : 10.1128/AAC.03659-14 . ПМЦ 4335870 . ПМИД 25487801 .
- ^ Номер США 2961377 , Шапиро С.Л., Фридман Л., «Соли N-амилбигуанида», выдан в 1960 г., передан компании US Vitamin and Pharmaceutical Corp.
- ^ Шапиро С.Л., Паррино В.А., Фридман Л. (1959). «Гипогликемические средства. III.1—3N1-Алкил- и Аралкилбигуаниды». Журнал Американского химического общества . 81 (14): 3728–3736. дои : 10.1021/ja01523a060 .