Ликсисенатид
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Ликсумия (ЕС), Адликсин (США) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а617005 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.210.612 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 215 Ч 347 Н 61 О 65 С |
| Молярная масса | 4 858 .56 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ликсисенатид (торговое название Lyxumia в Европейском Союзе и Adlyxin в США, производится Sanofi ) представляет собой инъекционный агонист рецептора GLP-1 для лечения диабета 2 типа .
Медицинское использование
[ редактировать ]Ликсисенатид используется в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для лечения диабета 2 типа . [ 3 ] В Европейском Союзе его использование ограничивается дополнением к инсулинотерапии . [ 2 ] [ 4 ] По состоянию на 2017 год неясно, влияют ли они на риск смерти человека. [ 5 ]
Он поставляется в автоинъекторе , содержащем четырнадцать доз, и вводится подкожно. [ 3 ]
Ликсисенатид не следует применять людям, имеющим проблемы с опорожнением желудка . [ 3 ] Ликсисенатид задерживает опорожнение желудка, что может повлиять на скорость действия других лекарств, принимаемых внутрь. [ 3 ]
Ликсисенатид при нейродегенеративных заболеваниях
[ редактировать ]Результаты исследовательской работы, проведенной McClean PL et al. продемонстрировали, что агонисты рецептора GLP-1 лираглутид и ликсисенатид, которые имеются на рынке в качестве средств для лечения диабета 2 типа, перспективны в качестве потенциальных лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, БА. Ликсисенатид был одинаково эффективен в более низкой дозе по сравнению с лираглутидом по некоторым измеряемым параметрам после десяти недель ежедневных внутрибрюшинных инъекций лираглутида (2,5 или 25 нмоль/кг) или ликсисенатида (1 или 10 нмоль/кг) или физиологического раствора APP/PS1. мыши в возрасте, когда амилоидные бляшки уже сформировались. При анализе синаптической пластичности в гиппокампе LTP сильно увеличивалась у мышей APP/PS1 при применении любого препарата, причем большая эффективность была достигнута при использовании ликсисенатида. Эти два препарата предотвратили уменьшение количества синапсов, наблюдаемое у мышей APP/PS1. Нагрузка амилоидных бляшек и нагрузка конго красных положительных бляшек с плотным ядром в коре головного мозга были снижены обоими препаратами при всех дозах. Реакция хронического воспаления (активация микроглии) также снижалась при всех видах лечения. [ 6 ]
Цай HY и др. в исследовании продемонстрировано, что ликсисенатид может уменьшать амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки и нейровоспаление в гиппокампе 12-месячных самок мышей APP/PS1/tau; активация сигнального пути PKA-CREB и ингибирование p38-MAPK могут быть важными механизмами нейропротекторной функции ликсисенатида. Таким образом, ликсисенатид может стать новым методом лечения БА. [ 7 ] Лю Вет соавт. получил интересные результаты при сравнении эксендина-4 (10 нмоль/кг), лираглутида (25 нмоль/кг) и ликсисенатида (10 нмоль/кг). Было обнаружено, что эксендин-4 не проявлял защитного действия в выбранной дозе. , в то время как и лираглутид, и ликсисенатид показали эффект в предотвращении двигательных нарушений, вызванных МФТП (вращающийся стержень, локомоция в открытом поле, тест на каталепсию), снижении уровни тирозингидроксилазы (ТГ) (синтез дофамина) в черной субстанции и базальных ганглиях, снижение проапоптотической сигнальной молекулы ВАХ и увеличение антиапоптотической сигнальной молекулы В-клеточной лимфомы-2. Предыдущие результаты показывают, что и лираглутид, и ликсисенатид превосходят эксендин-4, и оба препарата перспективны в качестве нового метода лечения болезни Паркинсона. [ 8 ]
Другое исследование, проведенное Керри Хантером и др. составили профиль агонистов рецептора GLP-1 лираглутида и ликсисенатида. Оценивали кинетику пересечения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активацию GLP-1R путем измерения уровней цАМФ и физиологические эффекты в головном мозге на пролиферацию стволовых клеток нейронов и нейрогенез. Оба препарата смогли пересечь ГЭБ. Ликсисенатид пересекал ГЭБ во всех тестируемых дозах (2,5, 25 или 250 нмоль/кг внутрибрюшинно) при измерении через 30 минут после инъекции и при 2,5–25 нмоль/кг внутрибрюшинно. 3 часа после инъекции. Ликсисенатид также усиливал нейрогенез в головном мозге. Лираглутид пересекал ГЭБ при 25 и 250 нмоль/кг внутрибрюшинно. но при дозе 2,5 нмоль/кг внутрибрюшинно увеличения не наблюдалось. через 30 минут после инъекции и при дозе 250 нмоль/кг внутрибрюшинно. через 3 часа после инъекции. Лираглутид и ликсисенатид повышали уровень цАМФ в головном мозге, причем ликсисенатид был более эффективен. Предыдущие результаты показывают, что эти новые аналоги инкретина пересекают ГЭБ, демонстрируя физиологическую активность и нейрогенез в головном мозге, что делает их хорошими кандидатами для лечения нейродегенеративных заболеваний. [ 9 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Примерно в 0,1% случаев у людей возникали анафилактические реакции на ликсисенатид и примерно в 0,2% случаев препарат вызывал панкреатит . [ 3 ] Применение с инсулином или сульфонилмочевиной может вызвать гипогликемию. [ 3 ] В некоторых случаях у людей без заболеваний почек наблюдалось острое повреждение почек, а у некоторых людей с существующим заболеванием почек состояние ухудшалось. [ 3 ] Поскольку ликсисенатид является пептидом, у людей может развиться иммунный ответ на него, который в конечном итоге сделает препарат неэффективным; люди, у которых выработались антитела к ликсисенатиду, как правило, имеют большее воспаление в месте инъекции. [ 3 ]
По крайней мере, у 5% людей наблюдались тошнота, рвота, диарея, головная боль или головокружение после приема ликсисенатида. [ 3 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Ликсисенатид относится к классу препаратов -агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 , каждый из которых активирует рецептор GLP-1 . GLP-1 — это гормон, который помогает бета-клеткам поджелудочной железы секретировать инсулин в ответ на высокий уровень сахара в крови. Поскольку он действует как обычный гормон, инсулин выделяется только при высоком уровне сахара в крови. Как и GLP-1, он также замедляет опорожнение желудка. [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]Ликсисенатид представляет собой пептид , состоящий из 44 аминокислот с амидной группой на С-конце. [ 3 ]
был описан как «дез-38-пролин-эксендин-4 ( подозреваемая Heloderma )-(1–39)-пептидилпента -L -лизил- L -лизинамид», что означает, что он получен из первых 39 аминокислот последовательности в пептид эксендин-4 , выделенный из яда монстра Гила , без пролина в положении 38 и с добавлением шести остатков лизина . Его полная последовательность такова: [ 10 ]
- H– His – Gly – Glu –Gly– Thr – Phe –Thr– Ser – Asp – Leu –Ser– Lys – Gln – Met –Glu–Glu–Glu– Ala – Val – Arg –Leu–Phe– Ile –Glu– Trp –Leu–Lys– Asn –Gly–Gly– Pro –Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH 2
История
[ редактировать ]Он был создан датской компанией Zealand Pharma A/S; [ 11 ] в 2003 году Зеландия передала лицензию компании Sanofi , которая разработала препарат. [ 12 ] Ликсисенатид был одобрен Европейской комиссией в феврале 2013 года. [ 2 ] Санофи представила соглашение о неразглашении в США, которое было принято на рассмотрение FDA США в феврале 2013 года. [ 13 ] но после обсуждений с FDA данных о безопасности сердечно-сосудистых заболеваний, включенных в пакет (начиная с 2008 года FDA требовало более надежных данных о безопасности сердечно-сосудистых заболеваний для новых противодиабетических препаратов после разногласий вокруг рисков Avandia ) [ 14 ] Санофи решила отозвать соглашение о неразглашении и дождаться результатов исследования фазы III, которое планировалось завершить в 2015 году. [ 15 ] [ 16 ] Поскольку препарат был первым агонистом GLP-1, который можно было принимать один раз в день, прогноз продаж в 2013 году составил 500 миллионов евро в год к 2018 году. [ 16 ] Sanofi повторно подала заявку, которую FDA приняло в сентябре 2015 года, к тому времени Sanofi уступила лидерство в области антидиабетических препаратов компании Novo Nordisk . [ 17 ] Ликсисенатид получил одобрение FDA в июле 2016 года. [ 18 ]
В 2010 году Зеландия и Санофи продлили свое лицензионное соглашение, чтобы позволить Санофи разработать комбинированную терапию ликсисенатидом с инсулином гларгином , который был самым продаваемым препаратом Санофи в то время, с объемом продаж около 3 миллиардов евро в 2009 году. [ 19 ] Санофи планировала начать исследование фазы III в том же году. [ 19 ] В декабре 2015 года компания Sanofi представила соглашение о неразглашении для комбинации под названием LixiLan , и оно было рассмотрено тем же консультативным комитетом FDA по эндокринологическим и метаболическим препаратам, который рассматривал ликсисенатид в качестве монотерапии. [ 20 ] [ 21 ] В мае 2016 года 12 голосами против 2 несколько членов комитета выразили сомнения по поводу планов Санофи предложить две ручки с разным соотношением инсулина гларгин и ликсисенатид - одну для людей, которые никогда раньше не принимали инсулин, и одну для людей, которые ранее принимали инсулин. ; Также были опасения по поводу того, как следует обращаться с дозировкой при переводе людей с одного режима приема препарата на комбинированный препарат. [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] В августе 2016 года FDA сообщило Sanofi, что откладывает окончательное решение на три месяца, и запросило у Sanofi дополнительные данные о том, как люди использовали устройства для доставки. [ 24 ]
Срок действия патентной защиты ликсисенатида истек в 2020 году. [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Диабетическое здоровье» . Здоровье Канады . 8 мая 2018 г. Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д «Ликсумия 10 мкг раствор для инъекций. Краткое описание характеристик препарата (SPC)» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 2 мая 2016. Архивировано из оригинала 23 сентября 2016 года . Проверено 21 сентября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к «Набор Адликсин-ликсенатид Адликсин-ликсисенатид для инъекций, раствор» . ДейлиМед . 11 января 2019 года . Проверено 7 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Ликсумия ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 7 сентября 2020 г.
- ^ Лю Дж., Ли Л., Дэн К., Сюй С., Буссе Дж.В., Вандвик П.О. и др. (июнь 2017 г.). «Лечение на основе инкретина и смертность у пациентов с диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ» . БМЖ . 357 : j2499. дои : 10.1136/bmj.j2499 . ПМК 5463186 . ПМИД 28596247 .
- ^ МакКлин П.Л., Хёлшер С. (ноябрь 2014 г.). «Ликсенатид, препарат, разработанный для лечения диабета 2 типа, демонстрирует нейропротекторное действие на мышиной модели болезни Альцгеймера». Нейрофармакология . 86 : 241–58. doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.07.015 . ПМИД 25107586 . S2CID 24550291 .
- ^ Цай ХЮ, Ян Дж.Т., Ван З.Дж., Чжан Дж., Ян В., Ву М.Н., Ци Дж.С. (январь 2018 г.). «Ликсенатид уменьшает количество амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления на мышиной модели болезни Альцгеймера APP/PS1/tau». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 495 (1): 1034–1040. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.11.114 . ПМИД 29175324 .
- ^ Лю В., Джалева Дж., Шарма М., Ли Г., Ли Л., Хёльшер К. (сентябрь 2015 г.). «Нейропротекторные эффекты ликсисенатида и лираглутида на мышиной модели болезни Паркинсона с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином» (PDF) . Нейронаука . 303 : 42–50. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.06.054 . ПМИД 26141845 . S2CID 35297066 .
- ^ Хантер К., Хёлшер С. (март 2012 г.). «Препараты, разработанные для лечения диабета, лираглутид и ликсисенатид, проникают через гематоэнцефалический барьер и усиливают нейрогенез» . BMC Нейронаука . 13 (1): 33. дои : 10.1186/1471-2202-13-33 . ПМЦ 3352246 . ПМИД 22443187 .
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемое МНН: Список 61» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 23 (1): 66 и далее. 2009.
- ^ Кристенсен М., Кноп Ф.К., Хольст Дж.Дж., Вилсболл Т. (август 2009 г.). «Ликсенатид, новый агонист рецептора GLP-1 для лечения сахарного диабета 2 типа». Наркотики . 12 (8): 503–13. ПМИД 19629885 .
- ^ Терри М. (5 ноября 2015 г.). «В попытке поддержать падение доходов от диабета Sanofi подписывает сделку с Hanmi Pharma на сумму 4,2 миллиарда» . Биокосмос .
- ^ «Заявка компании Sanofi на новый препарат ликсисенатид принята на рассмотрение FDA» . Drugs.com/PR Newsire. 19 февраля 2013 г.
- ^ Хьюз С. (3 июля 2008 г.). «Консультативный комитет FDA рекомендует провести исследования сердечно-сосудистой безопасности лекарств от диабета» . Медскейп .
- ^ Наингголан Л. (12 сентября 2013 г.). «Sanofi отзывает соглашение о неразглашении США в отношении агониста GLP-1 ликсисенатида» . Медскейп .
- ^ Перейти обратно: а б Хамфрис А. (1 декабря 2013 г.). «Достигая эпических масштабов 2013» . ФармаЛайв .
- ^ Тейлор П. (30 сентября 2015 г.). «Ликсисенатид компании Sanofi снова находится на рассмотрении FDA» . ПМ в прямом эфире .
- ^ «FDA одобрило Адликсин для лечения диабета 2 типа» . FDA . 28 июля 2016 г. Проверено 28 июля 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Зеландия продлевает лицензию на ликсисенатид с SA» . ПМLive . 8 июня 2010 года. Архивировано из оригинала 19 января 2021 года . Проверено 22 сентября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б Фарук Р. (24 мая 2016 г.). «Sanofi SA (ADR) и диабет: дела идут не так» . Новости делового финансирования . Архивировано из оригинала 23 сентября 2016 года.
- ^ «Информационный документ FDA, заседание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам» (PDF) . FDA. 25 мая 2016 г.
- ^ Наингголан Л. (25 августа 2016 г.). «Комбинированный препарат LixiLan GLP-1/инсулин компании Sanofi сталкивается с 3-месячной задержкой в США» . Медскейп .
- ^ «Краткий протокол заседания Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам» (PDF) . FDA. 25 мая 2016 г.
- ^ Стейтон Т. (21 августа 2016 г.). «Из-за задержки FDA Sanofi теряет преимущество в соперничестве с Novo в области комбинированных лекарств от диабета» . ФиерсФарма .
- ^ Элкинсон С., Китинг GM (март 2013 г.). «Ликсенатид: первое глобальное одобрение». Наркотики . 73 (4): 383–91. дои : 10.1007/s40265-013-0033-3 . ПМИД 23558600 . S2CID 23612106 .
