Фенформин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.003.689 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Ч 15 Н 5 |
| Молярная масса | 205.265 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 175 до 178 ° C (от 347 до 352 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Фенформин – противодиабетический препарат из класса бигуанидов . Он продавался под названием DBI компанией Ciba-Geigy, но был отозван с большинства рынков в конце 1970-х годов из-за высокого риска лактоацидоза , который приводил к летальному исходу в 50% случаев.
Фенформин был разработан в 1957 году Ангаром, Фридманом и Сеймуром Шапиро , работавшими на Американскую витаминную корпорацию. Клинические испытания, начавшиеся в 1958 году, показали, что он эффективен, но имеет побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. [ 1 ]
Токсичность
[ редактировать ]Продажи фенформина в США начали снижаться с 1973 года из-за отрицательных результатов исследований и сообщений о лактоацидозе. К октябрю 1976 года Консультативный комитет FDA по эндокринологии и обмену веществ рекомендовал удалить фенформин с рынка. FDA начало официальное разбирательство в мае 1977 года, которое в конечном итоге привело к его отзыву 15 ноября 1978 года. [ 2 ]
В 1977 году в США фенформин принимали 385 000 пациентов с диабетом на ранней стадии. Группа медицинских исследований Ральфа Нейдера оказала давление на правительство США с целью запретить этот препарат. Ciba-Geigy Corp сопротивлялась, заявляя, что для многих пациентов нет удовлетворительной альтернативы. Но в июле FDA объявило препарат «непосредственной угрозой для здоровья населения» и дало врачам 90 дней на переход на альтернативное лечение (например, инсулин, диетические ограничения или другие лекарства). [ 3 ] По состоянию на 2008 год фенформин все еще был легально доступен в Италии, Бразилии, Уругвае, Китае, Польше, Греции и Португалии, а случаи лактоацидоза, вызванного фенформином, продолжали регистрироваться во всем мире. [ 4 ] В Гонконге, где фенформин запрещен, случаи лактоацидоза, вызванного фенформином, произошли после приема китайских патентованных лекарств, якобы растительного происхождения, которые были фальсифицированы фенформином. [ 5 ] В США в 2001 году FDA отозвало китайские «травяные продукты», содержащие фенформин. [ 6 ]
Родственный препарат метформин значительно безопаснее фенформина: три случая лактоацидоза на 100 000 пациенто-лет по сравнению с 64 случаями на 100 000 пациенто-лет, и эти случаи в основном ограничиваются пациентами с нарушенной функцией почек. [ 7 ]
Химия и фармакокинетика
[ редактировать ]Фенформина гидрохлорид — белый кристаллический порошок с температурой плавления 175–178 °С; он растворим в 1 из 8 частей воды и 1 из 15 этанола и практически нерастворим в хлороформе и эфире. [ нужна ссылка ] Фенформин менее полярен, более жирорастворим и обладает более высоким сродством к митохондриальным мембранам, чем метформин. [ 8 ] Его константа диссоциации (pKa) составляет 2,7, 11,8 (при 32 °C), log P = –0,8. [ нужна ссылка ]
Фенформин хорошо всасывается после перорального приема. Основной метаболической реакцией является ароматическое гидроксилирование с образованием 4-гидроксифенформина, который затем конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Примерно до 50% дозы выводится с мочой в течение 24 ч, примерно две трети в виде неизмененного препарата и одна треть в виде гидроксиметаболита. После однократного перорального приема 50 мг восьми субъектам пиковые концентрации в плазме 0,08–0,18 мг/л (в среднем 0,13) были достигнуты примерно через 3 часа; Концентрации в плазме были выше у четырех субъектов, которые были медленными метаболизаторами дебризохина, по сравнению с четырьмя активными метаболизаторами. После ежедневного перорального приема 50 мг три раза в день восьми пациентам концентрации в плазме составили 0,10–0,24 мг/л (в среднем 0,18) через 2 часа после приема дозы. Период полувыведения фенформина из плазмы составляет 10–15 часов. Связывание фенформина с белками плазмы составляет около 12–20%. [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]Владимир Дильман впервые предположил в 1971 году, что бигуаниды , такие как метформин и фенформин, могут иметь потенциал для лечения рака, предотвращения рака и продления жизни. Эта идея впоследствии была подтверждена исследованиями in vitro и на животных, а также очевидным снижением заболеваемости раком. рак у людей, принимающих метформин при диабете. [ 9 ]
Лабораторные исследования объясняют эти очевидные эффекты ингибированием mTOR , ингибированием комплекса I , причем фенформин является более сильным ингибитором, чем метформин. [ 8 ] [ 9 ] Похоже, что ингибирование комплекса I может привести к уменьшению продукции промежуточного продукта цикла TCA и снижению продукции митохондриального АТФ , что приводит к активации AMPK и снижению активности mTOR . [ 8 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Маккендри Дж. Б., Кувайти К., Радо П. П. (май 1959 г.). «Клинический опыт применения DBI (фенформина) в лечении диабета» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 80 (10): 773–778. ПМК 1831029 . ПМИД 13652024 .
- ^ Тонасия С., Мейнерт К.Л. (1986). Клинические исследования: дизайн, проведение и анализ . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. стр. 53–54, 59. ISBN. 978-0-19-503568-1 .
- ^ «Запрещены диабетические препараты, связанные со смертностью» . Новости Бока-Ратона . УПИ. 26 июля 1977 года.
- ^ Фимоньяри, Флорида, Корсонелло А, Пасторелли Р, Антонелли Инкальци Р (декабрь 2008 г.). «Старший возраст и терапия фенформином: опасная ассоциация». Внутренняя и неотложная медицина . 3 (4): 401–403. дои : 10.1007/s11739-008-0154-y . ПМИД 18415028 . S2CID 33747462 .
- ^ Чинг С.К., Лай С.К., Пун В.Т., Вонг ЭН, Ян В.В., Чан А.Ю., Мак Т.В. (февраль 2008 г.). «Опасности, связанные с запрещенным препаратом — фенформином, который все еще встречается» (PDF) . Гонконгский медицинский журнал = Сянган И Сюэ За Чжи . 14 (1): 50–54. ПМИД 18239244 .
- ^ Спет П.А., Линссен ПК, Термонд Э.Ф., Боземан Дж.Б., Весселс Х.М., Хаанен С. (июль 2001 г.). «Фармакокинетические различия in vivo и in vitro между четырьмя структурно близкородственными антрациклинами в подтипах гемопоэтических клеток у человека». Метаболизм и распределение лекарств . 17 (1): 98–105. ПМИД 2566478 .
- ^ Кроффорд О.Б. (август 1995 г.). «Метформин». Медицинский журнал Новой Англии . 333 (9): 588–589. дои : 10.1056/NEJM199508313330910 . ПМИД 7623910 .
- ^ Jump up to: а б с Вайнберг С.Е., Чандель Н.С. (январь 2015 г.). «Нацеливание на метаболизм митохондрий для терапии рака» . Химическая биология природы . 11 (1): 9–15. дои : 10.1038/nchembio.1712 . ПМК 4340667 . ПМИД 25517383 .
- ^ Jump up to: а б Прайор Р., Кабрейро Ф (ноябрь 2015 г.). «Перепрофилирование метформина: старый препарат с новыми трюками в карманах» . Биохимический журнал . 471 (3): 307–322. дои : 10.1042/BJ20150497 . ПМЦ 4613459 . ПМИД 26475449 .