Гемиглиптин

Гемиглиптин

Клинические данные
Другие имена	LC15-0444
Маршруты администрация	Через рот
код АТС	A10BH06 ( ВОЗ ) A10BH52 ( ВОЗ ) A10BD18 ( ВОЗ )
Юридический статус
Юридический статус	В целом: ℞ (только по рецепту).
Фармакокинетические данные
Биодоступность	94% (крыса), 73% (собака), 26% (обезьяна)
Период полувыведения	3,6 ч (крыса), 5,2 ч (собака), 5,4 ч (обезьяна)
Идентификаторы
показывать Название ИЮПАК (3S)-3-amino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino)-1-[2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]butan-1-one
Номер CAS	911637-19-9  Н
ПабХим CID	11953153
Лекарственный Банк	ДБ12412  И
ХимическийПаук	10127461  И
НЕКОТОРЫЙ	5ДХУ18М5Д6
КЕГГ	Д10502
КЭБ	ЧЕБИ: 134731
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ3707235  И
Химические и физические данные
Формула	С 18 Ч 19 Ж 8 Н 5 О 2
Молярная масса	489.370  g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение
показывать УЛЫБКИ O=C1N(CC(F)(CC1)F)C[C@H](CC(N2CCc3c(C(F)(F)F)nc(C(F)(F)F)nc3C2)=O)N
показывать ИнЧИ InChI=1S/C18H19F8N5O2/c19-16(20)3-1-12(32)31(8-16)6-9(27)5-13(33)30-4-2- 10-11(7-30)28-15(18(24,25)26)29-14(10)17(21,22)23/h9H,1-8,27H2/t9-/m0/s1 Y Key:ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Y

Гемиглиптин ( рИНН ), продаваемый под торговой маркой Земигло , представляет собой пероральный антигипергликемический препарат ( противодиабетический препарат ) класса препаратов ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ингибитор ДПП-4). Эффекты ингибиторов ДПП-4 по снижению уровня глюкозы в основном опосредованы ГПП-1 и инкретиновыми гормонами желудочного ингибирующего полипептида (ГИП), которые инактивируются ДПП-4.

Гемиглиптин изначально был разработан исключительно компанией LG Life Sciences . В 2010 году Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) объединилась с LGLS для совместной разработки конечного соединения и сотрудничества в маркетинге препарата в Китае. LGLS также объявила в ноябре 2010 года, что NOBEL Ilac получила права на разработку и коммерциализацию гемиглиптина в Турции.

Новая заявка на препарат (NDA) для гемиглиптина для лечения диабета 2 типа была подана в Управление по контролю за продуктами и лекарствами Кореи (KFDA) в июле 2011 года. В июне 2012 года KFDA одобрило производство и распространение препарата LG Life Sciences для лечения диабета. , Земигло, основным веществом которого является гемиглиптин. LG Life Sciences подписала лицензионное соглашение с транснациональными фармацевтическими компаниями, такими как Sanofi (Париж, Франция) и Stendhal (Мехико, Мексика) для 104 стран. В настоящее время, гемиглиптин был одобрен в одиннадцати странах, таких как Индия, Колумбия, Коста-Рика, Панама и Эквадор, а несколько клинических исследований проводятся в России, Мексике и Таиланде.

История

Соглашение о неразглашении гемиглиптина было представлено Корейскому управлению по контролю за продуктами и лекарствами (KFDA) в июле 2011 года и одобрено в июне 2012 года. К концу 2012 года гемиглиптин будет продаваться в Корее под названием Zemiglo , который станет пятым новым препаратом DPP-4. Лечение диабета ингибиторами в мире. Sanofi-Synthelabo India Private Limited объявила о выпуске в июле 2016 года препарата Земигло (гемиглиптин) для пациентов с диабетом 2 типа в Индии. Земигло представляет собой таблетку для перорального приема один раз в день. Согласно Диабетическому атласу Международной диабетической федерации за 2015 год, Индия является домом для второго по величине числа взрослых, живущих с диабетом в мире, после Китая, с 69,1 миллионами пациентов, и ожидается, что в 2040 году их число вырастет до 1401 миллиона. Смертность в Азиатском регионе: 1 миллион смертей приходится на диабет. Эти статистические данные показывают, как диабет быстро приобретает статус потенциальной эпидемии в Индии, и указывают на необходимость соблюдения режима лечения и эффективного контроля с помощью диеты, физических упражнений и лекарств для долгосрочного положительного эффекта в лечении заболевания.

Механизм действия

DPP-4 представляет собой сериновую протеазу, расположенную на поверхности клеток по всему телу. В плазме фермент ДПП-4 быстро инактивирует инкретины, в том числе ГПП-1 и ГИП, которые вырабатываются в кишечнике в зависимости от уровня глюкозы в крови и способствуют физиологической регуляции гомеостата глюкозы. Активные GLP-1 и GIP увеличивают выработку и высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы. GLP-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Однако эти инкретины быстро расщепляются ДПП-4, и их эффект длится всего несколько минут. Ингибиторы ДПП-4 блокируют расщепление глиптинов и, таким образом, приводят к повышению уровня инсулина и снижению уровня глюкагона глюкозозависимым образом. Это приводит к снижению гликемии натощак и после приема пищи, а также уровня HbA1c.

Характеристики

·Гемиглиптин является обратимым, мощным, селективным, конкурентным и длительно действующим ингибитором ДПП-4.

·Гемиглиптин назначают перорально по 50 мг один раз в день в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Его можно принимать с пищей или без нее.

· Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется.

·Гемиглиптин проявляет низкую склонность к лекарственному взаимодействию с метформином, пиоглитазоном, глимепиридом, ингибиторами CYP3A4, розувастатином или ирбесартаном, и коррекция дозы гемиглиптина не требуется для пациентов, одновременно получающих эти препараты.

·Гемиглиптин снижает средний уровень HbA1c от исходного уровня на 1,24% при монотерапии и на 0,8% при дополнительной терапии метформином. Для гемиглиптина в качестве начальной комбинации с метформином среднее снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 2,8%. При прямых сравнениях среднее снижение уровня HbA1c от исходного уровня составило 0,8% для гемиглиптина с метформином и 0,8% для ситаглиптина с метформином, следовательно, эффективность гемиглиптина оказалась сопоставимой с эффективностью ситаглиптина.

· Было показано, что гемиглиптин более эффективен в снижении вариабельности гликемии, чем глимепирид и ситаглиптин с метформином в качестве начальной комбинированной терапии для пациентов с СД2, ранее не принимавших лекарства.

·Гемиглиптин обычно хорошо переносится в контролируемых клинических исследованиях как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Частота возникновения НЯ в целом аналогична таковой в группах плацебо и активного контроля.

Исследовать

Доклинические исследования

Гемиглиптин является конкурентоспособным обратимым ингибитором ДПП-4 (Ki = 7,25 ± 0,67 нМ) с превосходной селективностью по сравнению с другими важными протеазами человека, такими как ДПП-2, ДПП-8 , ДПП-9 , эластаза , трипсин , урокиназа и катепсин G. Кинетика ингибирования ДПП-4 гемиглиптином характеризовалась быстрой ассоциацией и медленной скоростью диссоциации по сравнению с ситаглиптином (быстрое включение и быстрое выключение) или вилдаглиптином (медленное включение и медленное выключение). Гемиглиптин быстро всасывался после однократного перорального приема, а период полувыведения соединения составлял 3,6 часа, 5,2 часа и 5,4 часа у крыс, собак и обезьян соответственно.

Биодоступность гемиглиптина у крыс, собак и обезьян зависела от вида и составляла 94%, 73% и 26% соответственно. После перорального введения гемиглиптина крысам, собакам и обезьянам наблюдалось примерно 80%-ное ингибирование активности DPP-4 в плазме при концентрациях в плазме 18, 14 и 4 нМ соответственно.

В модели ожирения, вызванного диетой , гемиглиптин уменьшал выбросы глюкозы во время ОГТТ дозозависимым образом с минимальной эффективной дозой 0,3 мг/кг и усиливал стимулированное глюкозой повышение уровня ГПП-1 в плазме дозозависимым образом, достигая максимального эффекта при доза 1 мг/кг.

После 4-недельного повторного перорального введения мышам DIO гемиглиптин значительно снижал уровень HbA1c при минимальной эффективной дозе 3 мг/кг. У собак породы бигль гемиглиптин значительно повышал активный ГПП-1, снижал уровень глюкагона и уменьшал выбросы глюкозы во время ОГТТ после однократного приема.

Исследования на животных показывают его положительное влияние на фиброз печени и почек. . Данные о пациентах-людях все еще неубедительны .

Клинические исследования

Монотерапия

Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивали в двух слепых плацебо-контролируемых исследованиях и одном слепом активно-контролируемом исследовании. Исследование фазы II (идентификатор исследования: LG-DPCL002) гемиглиптина проводилось в рандомизированном, слепом, плацебо-контролируемом, параллельных группах с тремя дозами 50, 100 и 200 мг один раз в день с целью определения чувствительности к дозе и оптимальная доза для пациентов с СД2. Средние изменения HbA1c на 12 неделе по сравнению с исходным уровнем составили –0,98%, –0,74%, –0,78% (с учетом данных плацебо –0,92%, –0,68% и –0,72%) в группах 50, 100 и 200 лет. мг соответственно. Среди эффективных доз, полученных в ходе исследования фазы II у пациентов с СД2, доза 50 мг показала такую ​​же эффективность, как дозы 100 и 200 мг, в пределах максимального предела безопасности. Аналогичные результаты были получены в двух исследованиях фазы III. Пациенты были рандомизированы для приема гемиглиптина в дозе 50 мг один раз в день (n=90) или плацебо (n=92) в течение 24 недель (идентификатор исследования: LG-DPCL005; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Сообщалось, что за вычетом плацебо изменения исходного уровня HbA1c составили -0,71% (95% доверительный интервал [ДИ] от -1,04 до -0,37) при приеме гемиглиптина в дозе 50 мг. Кроме того, было разработано 28-недельное открытое расширенное исследование для оценки долгосрочной безопасности и эффективности гемиглиптина. Среди 165 пациентов, которые согласились участвовать в продленном периоде исследования LG-DPCL005, 158 пациентов (96%) завершили лечение в течение 52 недель. Все пациенты были переведены на лечение или продолжали лечение только гемиглиптином в дозе 50 мг 1 раз в день в течение периода продления. Дальнейшее снижение HbA1c наблюдалось при продолжении лечения гемиглиптином в дозе 50 мг в этот продленный период, а среднее изменение по сравнению с исходным уровнем через 52 недели (-0,87%) все еще оставалось клинически и статистически значимым (анализ всей совокупности анализов, P<0,0001). . В другом слепом активно-контролируемом исследовании III фазы (идентификатор исследования: LG-DPCL011) подходящие пациенты с уровнем HbA1c выше 7,5% были рандомизированы для приема гемиглиптина в дозе 50 мг один раз в день с метформином медленного высвобождения (SR) один раз в день (n=141). гемиглиптин по 50 мг четыре раза в день (n=142) или метформин SR один раз в день (n=150) в течение 24 недель. Через 24 недели снижение HbA1c от исходного уровня составило –1,24% при монотерапии гемиглиптином. В метаанализе, включавшем данные 10 рандомизированных контролируемых исследований (1792 пациента), Dutta et. ал. продемонстрировали хорошую гликемическую эффективность, долговечность и безопасность гемиглиптина при лечении диабета 2 типа.

Начальная комбинированная терапия метформином

В этом рандомизированном слепом активно-контролируемом исследовании фазы III (идентификатор исследования: LG-DPCL011, исследование INICOM; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01787396) подходящие пациенты с уровнем HbA1c выше 7,5% были рандомизированы в группу гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в день+. метформин SR один раз в день (n=141), гемиглиптин 50 мг один раз в день (n=142) или метформин SR один раз в день (n=150). Со 2-й по 6-ю неделю дозу метформина SR постепенно увеличивали с 500 до 2000 мг/сут максимум в группах гемиглиптина/метформина и метформина. Средние суточные дозы метформина на 24 неделе составили 1699 и 1868 мг для группы гемиглиптина/метформина и группы метформина соответственно. Среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило –2,06% для группы гемиглиптина/метформина против –1,24% для группы гемиглиптина и –1,47% для группы метформина соответственно (P<0,0001 для всех сравнений комбинированной терапии и монотерапии). Различия в долях, достигших уровня HbA1c <7% или <6,5%, также были статистически значимыми (P<0,0001) между группами комбинированной терапии и соответствующими группами монотерапии.

Дополнение к метформину

24-недельное многонациональное рандомизированное слепое исследование с активным контролем (идентификатор исследования: LG-DPCL006; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01602003) было разработано для оценки эффективности и безопасности гемиглиптина в дозе 50 мг по сравнению с активным контролем (ситаглиптином). ) добавлено к продолжающейся терапии метформином у пациентов с СД2, который неадекватно контролируется только метформином (HbA1c, от 7% до 11%). Через 24 недели снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 0,81% для гемиглиптина в дозе 25 мг два раза в день (дважды в день) и 0,77% для гемиглиптина в дозе 50 мг четыре раза в день, а различия в средних изменениях по методу наименьших квадратов от исходного уровня между группами (каждая группа, принимавшая гемиглиптин -ситаглиптин) составляли -0,011% при приеме гемиглиптина в дозе 25 мг два раза в день и 0,004% при приеме гемиглиптина по 50 мг один раз в день. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <7% на 24 неделе (группа гемиглиптина 25 мг два раза в день, 50%; группа гемиглиптина 50 мг четыре раза в день, 54,07%), была сопоставима с результатами с ситаглиптином 100 мг четыре раза в день (48,87%). Эффективность снижения HbA1c в группе гемиглиптина в целом была одинаковой во всех подгруппах в зависимости от возраста (<65 или ≥65 лет), пола, продолжительности СД2 (5, >5–10 или >10 лет) и исходной массы тела. индекс (ИМТ <25 или ≥25 кг/м2). Кроме того, группы гемиглиптина приводили к значительно большему ингибированию плазменного ДПП-4 по сравнению с ситаглиптином. Это исследование было продлено на 28 недель, чтобы оценить долгосрочную эффективность и безопасность гемиглиптина. Все группы лечения продемонстрировали клинически и статистически (P<0,0001) значительное улучшение гликемического контроля по сравнению с исходным уровнем через 52 недели. Снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило –1,06 (95% ДИ от –1,28 до –0,85) у пациентов, которые продолжали получать гемиглиптин в дозе 50 мг один раз в день.

Дополнение к метформину и глимепириду

В этом многоцентровом рандомизированном слепом исследовании III фазы (идентификатор исследования: LG-DPCL010, исследование TROICA; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01990469) подходящие пациенты с неадекватным гликемическим контролем (7%<HbA1c<11%) были рандомизированы в группу гемиглиптина. 50 мг 1 раз в день (n=109) или плацебо (n=110). Исходные демографические данные между группами были схожими (возраст 60,9 лет; ИМТ 24,9 кг/м2; продолжительность СД2 12,9 лет), при этом среднее ± стандартное отклонение (SD) исходного уровня HbA1c составляло 8,12% ± 0,82% в группе гемиглиптина и 8,15. %±0,89% в группе плацебо. На 24-й неделе изменение скорректированного среднего значения ± стандартная ошибка для HbA1c при приеме гемиглиптина составило –0,88%±0,17% (изменение при приеме плацебо –0,01%±0,18%; разница –0,87%±0,12%; 95% ДИ от –1,09 до –0,64). Р<0,0001).

Дополнительная терапия у пациентов с почечной недостаточностью

РИ при СД2 ограничивает применение препаратов для снижения уровня глюкозы и требует частого мониторинга функции почек. Гемиглиптин имеет сбалансированную элиминацию между экскрецией с мочой/калом и метаболизмом в печени; следовательно, не требуется корректировка дозы у пациентов с РИ средней и тяжелой степени. В этом исследовании оценивалась эффективность и безопасность гемиглиптина у пациентов с СД2 с РИ средней и тяжелой степени. Это рандомизированное слепое исследование фазы IIIb в параллельных группах (идентификатор исследования: LG-DPCL015, исследование GUARD; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01968044) состояло из 12-недельного плацебо-контролируемого периода, за которым следовал 40-недельный слепой период. период активного контролируемого продления (замена плацебо на линаглиптин). Всего 132 пациента с среднетяжелым и тяжелым РИ были рандомизированы для приема гемиглиптина (n=66) или плацебо (n=66). Инсулин использовался в качестве преобладающей фоновой терапии (63,1%). На 12 неделе среднее изменение HbA1c с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем составило –1,20% (95% ДИ от –1,53 до –0,87; P<0,0001). Аналогичный профиль наблюдался и по другим параметрам гликемического контроля (глюкоза плазмы натощак, гликированный альбумин и фруктозамин).

Влияние на вариабельность гликемии

Вариабельность гликемии и хроническая устойчивая гипергликемия являются основными компонентами дисгликемии при диабете. Предыдущие исследования показали, что разные фармакодинамические профили ингибиторов ДПП-4 связаны с различным влиянием на вариабельность гликемии. В этом исследовании было разработано многоцентровое рандомизированное активно-контролируемое открытое исследовательское исследование в параллельных группах для оценки эффективности в отношении вариабельности гликемии и безопасности начальной комбинированной терапии гемиглиптином 50 мг 1 раз в день в сравнении с ситаглиптином 100 мг 1 раз в день или глимепиридом. 2 мг один раз в день с метформином у пациентов с СД2 (идентификатор исследования: LG-DPCL012, исследование STABLE; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01890629). Среднюю амплитуду отклонений гликемии (MAGE) и стандартное отклонение глюкозы использовали для оценки колебаний глюкозы от исходного уровня после 12 недель лечения. Через 12 недель MAGE был значительно ниже в группах ингибиторов ДПП-4 (гемиглиптин и ситаглиптин), чем в группе глимепирида (–43,1, –38,3 и –21,7 мг/дл соответственно). Кроме того, стандартное отклонение среднего уровня глюкозы было значительно ниже у пациентов, принимавших гемиглиптин, по сравнению с ситаглиптином (P=0,023) и глимепиридом (P=0,0058).

Текущие исследования

Компания LG Life Sciences активно проводит несколько клинических исследований для оценки эффективности и безопасности в качестве дополнительной комбинированной терапии с инсулином (с метформином или без него) (регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT02831361), чтобы оценить эффективность и безопасность гемиглиптина. Комбинация фиксированных доз розувастатина у пациентов с СД2 и дислипидемией в клинических исследованиях фазы III (регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT02126358), а также для оценки эффективности и безопасности гемиглиптина по сравнению с вилдаглиптином у российских пациентов с СД2 (регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT02343926).

См. также

• Дипептидилпептидаза-4
• Разработка ингибиторов дипептидилпептидазы-4

Дальнейшее чтение

• Ким С.Э., Йи С., Шин К.Х., Ким ТЭ, Ким М.Дж., Ким Ю.Х., Юн Ш., Чо Дж.И., Шин С.Г., Чан И.Дж., Ю КС (январь 2012 г.). «Оценка фармакокинетического взаимодействия между ингибитором дипептидилпептидазы IV LC15-0444 и пиоглитазоном у здоровых добровольцев» . Int J Clin Pharmacol Ther . 50 (1): 17–23. дои : 10.5414/cp201568 . ПМИД   22192641 .
• Ри Э.Дж., Ли В.И., Юн К.Х., Ю С.Дж., Ли И.К., Байк Ш., Ким Ю.К., Ли МК, Пак К.С., Пак Дж.И., Ча Б.С., Ли Х.В., Мин К.В., Пэ ХИ, Ким М.Дж., Ким Дж.А., Ким Д.К. , Ким С.В. (декабрь 2010 г.). «Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы II по оценке оптимальной дозы, эффективности и безопасности LC 15-0444 у пациентов с диабетом 2 типа». Диабет, ожирение. Метаб . 12 (12): 1113–1119. дои : 10.1111/j.1463-1326.2010.01303.x . ПМИД   20977584 . S2CID   25176783 .
• Лим К.С., Чо Дж.И., Ким Б.Х., Ким Дж.Р., Ким Х.С., Ким Д.К., Ким Ш., Йим Х.Дж., Ли Ш., Шин С.Г., Чан И.Дж., Ю КС (декабрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика LC15-0444, нового ингибитора дипептидилпептидазы IV, после многократного введения здоровым добровольцам» . Бр Дж Клин Фармакол . 68 (6): 883–890. дои : 10.1111/j.1365-2125.2009.03376.x . ПМК   2810799 . ПМИД   20002082 .

Внешние ссылки

• «Гемиглиптин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.