✖


Jump to content

Сульфонилмочевина

Общая структурная формула сульфонилмочевины. Функциональная группа состоит из сульфонильной группы и N-замещенной уреиленовой группы.

Сульфонилмочевины или сульфонилмочевины представляют собой класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве . Функциональная группа состоит из сульфонильной группы (-S(=O) 2 ), атом серы которой связан с атомом азота уреиленовой группы (N,N-дегидромочевина, дегидрированное производное мочевины ). Боковые цепи R 1 и R 2 отличают различные сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины являются наиболее широко используемыми гербицидами. [1]

Сельскохозяйственное использование

[ редактировать ]

Многие производные сульфонилмочевины также используются в качестве гербицидов , поскольку они могут препятствовать биосинтезу некоторых аминокислот в растениях . [2]

В качестве гербицидов сульфонилмочевины действуют, вмешиваясь в биосинтез аминокислот валина, изолейцина и лейцина, в частности, посредством ингибирования ацетолактатсинтазы . Соединения этого класса включают амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон-метил, хлоримурон-этил, хлорсульфурон , этаметсульфурон-метил, циносульфурон, этоксисульфурон, флазасульфурон , флупирсульфурон-метил-натрий, имазосульфурон, метсульфурон-метил , никосульфурон, [3] оксасульфурон, примисульфурон-метил , просульфурон, пиразосульфурон-этил , римсульфурон, сульфометурон-метил , сульфосульфурон, тифенсульфурон-метил , триасульфурон, трибенурон-метил и трифлусульфурон-метил. [4] Это гербициды широкого спектра действия, которые уничтожают сорняки и вредителей растений путем ингибирования фермента ацетолактатсинтазы . В 1960-х годах обычно применялось химикат для защиты растений в количестве более 1 кг/га (0,89 фунта/акр), в то время как сульфонилуреаты позволяют добиться того же эффекта всего лишь в 1% от количества материала. [5]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Лечение диабета 2 типа

[ редактировать ]

Они широко используются в качестве противодиабетических препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа . Они действуют за счет увеличения секреции инсулина - бета клетками поджелудочной железы . [6]

Производные сульфонилмочевины неэффективны при абсолютном дефиците продукции инсулина, например, при диабете 1 типа или после панкреатэктомии. [7]

Производные сульфонилмочевины можно использовать для лечения некоторых типов неонатального диабета . Исторически сложилось так, что у людей с гипергликемией и низким уровнем инсулина в крови по умолчанию диагностировали диабет 1 типа, но было обнаружено, что пациенты, получившие этот диагноз до 6-месячного возраста, часто являются кандидатами на получение препаратов сульфонилмочевины, а не инсулина на протяжении всей жизни. [8]

2011 года Кокрейновский систематический обзор оценил влияние на лечение латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) и обнаружил, что сульфонилмочевины не улучшают метаболический контроль глюкозы через 3 и 12 месяцев, даже ухудшая в некоторых случаях уровни HbA1c по сравнению с инсулином. [9] В том же обзоре не было обнаружено улучшения уровня С-пептида натощак после лечения сульфонилмочевиной. [9] Тем не менее, важно подчеркнуть, что исследования, включенные в этот обзор, имели значительные недостатки в качестве и дизайне. [9]

Хотя предыдущие препараты сульфонилмочевины были связаны с худшими результатами, новые препараты, по-видимому, не увеличивают риск смерти, сердечных приступов или инсультов. [10] Это дополнительно подтверждается Кокрейновским систематическим обзором 2020 года , в котором не было обнаружено достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных нежелательных явлений, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда , нефатального инсульта или терминальной стадии заболевания почек при сравнении метформина. монотерапия препаратами сульфонилмочевины. [11] В этом же обзоре также не было обнаружено улучшения качества жизни, связанного со здоровьем. [11]

Систематический обзор 2019 года у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе обнаружил только одно подходящее исследование, сравнивающее влияние сульфонилмочевины с метформином на снижение или замедление риска развития диабета 2 типа, однако в этом исследовании не сообщалось о результатах, значимых для пациентов. [12] Другой систематический обзор, завершенный в том же году, показал, что существуют ограниченные доказательства того, что комбинированное применение метформина с сульфонилмочевиной по сравнению с комбинацией метформина и другого сахароснижающего вмешательства обеспечивает пользу или вред в отношении смертности, тяжелых нежелательных явлений, макрососудистых и микрососудистых осложнений. . [13] Комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной действительно приводила к более высокому риску гипогликемии . [13]

Ингибиторы интерлейкина-1β

[ редактировать ]

Производные сульфонилмочевины также используются экспериментально для ингибирования высвобождения интерлейкина 1 бета из NALP3 (или NLRP3) воспалительной сомы . [14]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Производные сульфонилмочевины – в отличие от метформина , тиазолидиндионов , прамлинтида и других новых методов лечения – могут вызывать гипогликемию в результате избыточного производства и высвобождения инсулина. Гипогликемия чаще возникает при применении препаратов сульфонилмочевины, чем при применении других методов лечения. [15] Обычно это происходит, если доза слишком высока и пациент голодает. Некоторые люди пытаются изменить пищевые привычки, чтобы предотвратить это, однако это может оказаться контрпродуктивным.

Как и инсулин , производные сульфонилмочевины могут вызывать увеличение веса, главным образом в результате повышения уровня инсулина и, следовательно, использования глюкозы и других метаболических видов топлива. Другими побочными эффектами являются: желудочно-кишечные расстройства, головная боль и гиперчувствительности реакции .

Безопасность терапии сульфонилмочевиной во время беременности не установлена. Сообщалось о случаях длительной гипогликемии (от 4 до 10 дней) у детей, матери которых принимали препараты сульфонилмочевины во время родов. [16] Нарушение функции печени или почек повышают риск гипогликемии и являются противопоказаниями. Поскольку другие противодиабетические препараты также не могут быть использованы в этих обстоятельствах, инсулинотерапия обычно рекомендуется во время беременности, а также при печеночной и почечной недостаточности , хотя некоторые из новых препаратов предлагают потенциально лучшие варианты.

Кокрейновский обзор 2011 года обнаружил доказательства того, что лечение LADA препаратами сульфонилмочевины приводит к более ранней зависимости от инсулина примерно в 30% случаев. [9]

Кокрейновский обзор 2014 года обнаружил предварительные доказательства того, что у людей, получающих препараты сульфонилмочевины, наблюдается меньше несмертельных сердечно-сосудистых событий, чем у тех, кто лечится метформином (ОР 0,7), но более высокий риск тяжелой гипогликемии (ОР 5,6). Не было достаточно данных для определения риска смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. [17] Более ранний обзор, проведенный той же группой, обнаружил статистически значимое увеличение риска сердечно-сосудистой смерти при приеме сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с плацебо (ОР 2,6), но не было достаточно данных для определения относительного риска при применении сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с инсулином (ОР 1,4). ). Аналогичным образом не удалось определить относительный риск смертности при применении препаратов сульфонилмочевины второго поколения по сравнению с метформином (ОР 1,0), инсулином (ОР 1,0) или плацебо. [18] FDA требует, чтобы на этикетках сульфонилмочевины было предупреждение о повышенном риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. [16]

2020 года Кокрейновский систематический обзор , сравнивающий монотерапию метформином с препаратами сульфонилмочевины, не обнаружил достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных нежелательных явлений, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда , несмертельного инсульта или терминальной стадии заболевания почек . [11]

Производные сульфонилмочевины второго поколения обладают большей эффективностью по массе по сравнению с сульфонилмочевиной первого поколения. Аналогичным образом, ACCORD (Действия по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете) [19] и VADT (Исследование диабета по делам ветеранов) [20] исследования не показали снижения частоты сердечных приступов или смертности у пациентов, которым был назначен жесткий контроль уровня глюкозы с помощью различных препаратов.

Взаимодействия

[ редактировать ]

К препаратам, которые потенцируют или продлевают действие препаратов сульфонилмочевины и, следовательно, повышают риск гипогликемии, относятся ацетилсалициловая кислота и ее производные, аллопуринол , сульфаниламиды и фибраты . К препаратам, ухудшающим толерантность к глюкозе , противоречащим действию противодиабетических средств, относятся кортикостероиды , изониазид , пероральные контрацептивы и другие эстрогены , симпатомиметики и гормоны щитовидной железы . Производные сульфонилмочевины имеют тенденцию взаимодействовать с широким спектром других препаратов, но это взаимодействие, а также их клиническое значение варьируются от вещества к веществу. [21] [22]

Структура

[ редактировать ]

Сульфонилмочевины содержат центральную структуру S -арилсульфонилмочевины с p -заместителем в фенильном кольце ( R 1 мочевины ) и различные группы, оканчивающие концевую группу N ′ ( R 2 ). Химически эту функциональность можно легко установить путем реакции ( арилсульфонамидов R 1 -C 6 H 4 -SO 2 NH 2 ) с изоцианатами (R 2 - унтер-офицер).

Классификация

[ редактировать ]

По терапевтической эффективности противодиабетического действия препараты сульфонилмочевины разделяют на 3 класса:

  • Препараты первого поколения:

К ним относятся ацетогексамид , карбутамид , хлорпропамид , глицикламид (толцикламид), метагексамид , толазамид и толбутамид .

  • Препараты второго поколения:

К ним относятся глибенкламид (глибурид), глиборнурид , гликлазид , глипизид , глихидон , глиоксепид и гликопирамид .

  • Препараты третьего поколения:

К ним относится глимепирид , хотя иногда его считают препаратом второго поколения. [23] [24]

Механизм действия

[ редактировать ]
Схема снижения уровня глюкозы и высвобождения инсулина в поджелудочной железе

Производные сульфонилмочевины связываются и закрывают АТФ-чувствительный K. + (K АТФ ) каналы на клеточной мембране бета-клеток поджелудочной железы , которые деполяризуют клетку, предотвращая выход калия. Эта деполяризация открывает потенциалзависимый Ca 2+ каналы. Повышение внутриклеточного кальция приводит к усилению слияния гранул инсулина с клеточной мембраной и, следовательно, к увеличению секреции зрелого инсулина. [25]

Есть некоторые свидетельства того, что производные сульфонилмочевины также повышают чувствительность β-клеток к глюкозе, ограничивают выработку глюкозы в печени , уменьшают липолиз (расщепление и высвобождение жирных кислот жировой тканью ) и уменьшают клиренс инсулина печенью. [26]

K- АТФ- канал представляет собой октамерный комплекс калиевого ионного канала внутреннего выпрямителя K ir 6.x и рецептора сульфонилмочевины SUR, которые связаны со стехиометрией 4:4. [25]

Кроме того, было показано, что производные сульфонилмочевины взаимодействуют с фактором нуклеотидного обмена Epac2 . [27] [28] У мышей, у которых отсутствовал этот фактор, наблюдалось снижение эффекта снижения уровня глюкозы при лечении сульфонилмочевиной.

История

[ редактировать ]

Сульфонилмочевины были открыты в 1942 году химиком Марселем Жанбоном и его сотрудниками во Франции. [29] которые изучали сульфонамидные антибиотики и обнаружили, что соединение сульфонилмочевины вызывает гипогликемию у животных. [30]

Исследования и разработки ( трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевины в качестве фармацевтических препаратов (в качестве диагностических и терапевтических средств при предиабете и диабете) проводились в 1950-х и 1960-х годах, как показано в разделе « История толбутамида» .

Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевины в качестве гербицидов проводились в 1970-х и 1980-х годах, как описано, например, в томе серии Sloan Technology Series, посвященном социально-технологическим аспектам сельского хозяйства (Canine 1995); [31] Экспериментальная станция DuPont возглавила эту разработку. [31]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Костелло, Райан А.; Николас, Самар; Шивкумар, Абхиджит (2024 г.), «Сульфонилмочевины» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID   30020597 , получено 1 августа 2024 г.
  2. ^ Дагглби Р.Г., МакКорт Дж.А., Гуддат Л.В. (март 2008 г.). «Структура и механизм ингибирования синтазы ацетогидроксикислот растений». Физиология и биохимия растений . 46 (3): 309–324. Бибкод : 2008PlPB...46..309D . дои : 10.1016/j.plaphy.2007.12.004 . ПМИД   18234503 .
  3. ^ «Никосульфурон» . ЭКТОКСНЕТ . Проверено 9 мая 2013 г.
  4. ^ Арнольд П. Эпплби, Франц Мюллер, Серж Карпи «Борьба с сорняками» в Энциклопедии промышленной химии Ульмана, 2002, Wiley-VCH, Вайнхайм. два : 10.1002/14356007.a28_165
  5. ^ Ламберт С., Жанмар С., Лукш Т., Завод А (август 2013 г.). «Текущие проблемы и тенденции в открытии агрохимикатов». Наука . 341 (6147): 742–6. Бибкод : 2013Sci...341..742L . дои : 10.1126/science.1237227 . ПМИД   23950530 . S2CID   206548681 .
  6. ^ Сейно С (август 2012 г.). «Передача сигналов в клетках при секреции инсулина: молекулярные мишени АТФ, цАМФ и сульфонилмочевины». Диабетология . 55 (8): 2096–2108. дои : 10.1007/s00125-012-2562-9 . ПМИД   22555472 . S2CID   7146975 .
  7. ^ «Сульфонилмочевины» , LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012 г., PMID   31643682 , получено 1 августа 2024 г.
  8. ^ Грили С.А., Такер С.Е., Нейлор Р.Н., Белл Дж.И., Филипсон Л.Х. (август 2010 г.). «Неонатальный сахарный диабет: модель персонализированной медицины» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 21 (8): 464–472. дои : 10.1016/j.tem.2010.03.004 . ПМЦ   2914172 . ПМИД   20434356 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Брофи С., Дэвис Х., Маннан С., Брант Х., Уильямс Р. (сентябрь 2011 г.). «Вмешательства при латентном аутоиммунном диабете (LADA) у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (9): CD006165. дои : 10.1002/14651858.cd006165.pub3 . ПМК   6486159 . ПМИД   21901702 .
  10. ^ Радос Д.В., Пинто Л.К., Ремонти Л.Р., Лейтан CB, Гросс Дж.Л. (июнь 2016 г.). «Коррекция: связь между использованием сульфонилмочевины и общей и сердечно-сосудистой смертностью: метаанализ с последовательным анализом рандомизированных клинических исследований» . ПЛОС Медицина . 13 (6): e1002091. дои : 10.1371/journal.pmed.1002091 . ПМЦ   4920361 . ПМИД   27340828 .
  11. ^ Jump up to: а б с Гнесин Ф., Туесен А.С., Келер Л.К., Мадсбад С., Хеммингсен Б. и др. (Кокрейновская группа по метаболическим и эндокринным расстройствам) (июнь 2020 г.). «Монотерапия метформином у взрослых при сахарном диабете 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (6): CD012906. дои : 10.1002/14651858.CD012906.pub2 . ПМЦ   7386876 . ПМИД   32501595 .
  12. ^ Мэдсен К.С., Чи Ю., Метцендорф М.И., Рихтер Б., Хеммингсен Б. и др. (Кокрейновская группа по метаболическим и эндокринным расстройствам) (декабрь 2019 г.). «Метформин для профилактики или замедления развития сахарного диабета 2 типа и связанных с ним осложнений у лиц с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (12): CD008558. дои : 10.1002/14651858.CD008558.pub2 . ПМК   6889926 . ПМИД   31794067 .
  13. ^ Jump up to: а б Мадсен К.С., Келер П., Келер Л.К., Мадсбад С., Гнесин Ф., Метцендорф М.И. и др. (апрель 2019 г.). Кокрейновская группа по метаболическим и эндокринным расстройствам (ред.). «Комбинированная терапия метформином и производными сульфонилмочевины второго или третьего поколения для взрослых с сахарным диабетом 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD012368. дои : 10.1002/14651858.CD012368.pub2 . ПМЦ   6472662 . ПМИД   30998259 .
  14. ^ Колл Р.К., Робертсон А.А., Че Дж.Дж., Хиггинс С.С., Муньос-Планильо Р., Инсерра М.С. и др. (март 2015 г.). «Низкомолекулярный ингибитор воспаления NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний» . Природная медицина . 21 (3): 248–255. дои : 10.1038/нм.3806 . ПМЦ   4392179 . ПМИД   25686105 .
  15. ^ Шьяндан Д.С., Ройл П., Клар С., Шарма П., Во Н., Снэйт А. (октябрь 2011 г.). «Аналоги глюкагоноподобных пептидов при сахарном диабете 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (10): CD006423. дои : 10.1002/14651858.cd006423.pub2 . ПМК   6486297 . ПМИД   21975753 .
  16. ^ Jump up to: а б «Таблетки Диасета (глибурид) USP» (PDF) . ООО «Санофи-Авентис США» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2009.
  17. ^ Хеммингсен Б., Шролл Дж.Б., Веттерслев Дж., Глууд С., Вааг А., Зонне Д.П. и др. (июль 2014 г.). «Сульфонилмочевина по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с диабетом 2 типа: Кокрейновский систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований и последовательный анализ исследований» . Открытие CMAJ . 2 (3): Е162–Е175. дои : 10.9778/cmajo.20130073 . ПМК   4185978 . ПМИД   25295236 .
  18. ^ Хеммингсен Б., Шролл Дж.Б., Лунд С.С., Веттерслев Дж., Глууд С., Вааг А. и др. (апрель 2013 г.). Хеммингсен Б. (ред.). «Монотерапия сульфонилмочевиной у больных сахарным диабетом 2 типа». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD009008. дои : 10.1002/14651858.CD009008.pub2 . ПМИД   23633364 . (Отозвано, см. дои : 10.1002/14651858.CD009008.pub3 , PMID   26222249 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  19. ^ Герштейн Х.К., Миллер М.Э., Байингтон Р.П., Гофф Д.С., Биггер Дж.Т., Бус Дж.Б. и др. (июнь 2008 г.). «Эффекты интенсивного снижения уровня глюкозы при диабете 2 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (24): 2545–2559. doi : 10.1056/NEJMoa0802743 . ПМЦ   4551392 . ПМИД   18539917 .
  20. ^ Дакворт В., Абрайра С., Мориц Т., Реда Д., Эмануэле Н., Ривен П.Д. и др. (январь 2009 г.). «Контроль глюкозы и сосудистые осложнения у ветеранов с сахарным диабетом 2 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (2): 129–139. doi : 10.1056/NEJMoa0808431 . ПМИД   19092145 . S2CID   16608858 .
  21. ^ Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (изд. 2009/2010 г.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. ISBN  978-3-85200-196-8 .
  22. ^ Диннендал В., Фрике У., ред. (2010). Профили лекарств (на немецком языке). Том 4 (23-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3 .
  23. ^ Триплитт К.Л., Риснер, Калифорния (2011). «Глава 83: Сахарный диабет». В ДиПиро Дж.Т., Талберт Р.Л., Йи Г.К., Мацке Г.Р., Уэллс Б.Г., Поузи Л.М. (ред.). Фармакотерапия: патофизиологический подход (8-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. п. 1274. ИСБН  978-0-07-170354-3 .
  24. ^ Дэвидсон Дж (2000). Клинический сахарный диабет: проблемно-ориентированный подход . Штутгарт: Тиме. п. 422. ИСБН  978-0-86577-840-5 .
  25. ^ Jump up to: а б Прокс П., Рейманн Ф., Грин Н., Гриббл Ф., Эшкрофт Ф. (декабрь 2002 г.). «Сульфонилмочевина стимуляция секреции инсулина» . Диабет . 51 (Приложение 3): S368–S376. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.S368 . ПМИД   12475777 .
  26. ^ Ю, Мин; Фэн, Сяо-Ю; Яо, Шуай; Ван, Чанг; Ян, Пин (16 сентября 2022 г.). «Некоторые препараты сульфонилмочевины увеличивают содержание свободных жирных кислот в сыворотке крови у пациентов с диабетом: систематический обзор и метаанализ» . Всемирный журнал клинических случаев . 10 (26): 9524–9535. дои : 10.12998/wjcc.v10.i26.9524 . ISSN   2307-8960 . ПМЦ   9477688 . ПМИД   36159441 .
  27. ^ Чжан С.Л., Като М., Шибасаки Т., Минами К., Сунага Ю., Такахаши Х. и др. (июль 2009 г.). «Сенсор цАМФ Epac2 является прямой мишенью противодиабетических препаратов сульфонилмочевины». Наука . 325 (5940): 607–610. Бибкод : 2009Sci...325..607Z . дои : 10.1126/science.1172256 . ПМИД   19644119 . S2CID   8923842 .
  28. ^ Такахаши Т., Сибасаки Т., Такахаши Х., Сугавара К., Оно А., Иноуэ Н. и др. (октябрь 2013 г.). «Противодиабетические препараты сульфонилмочевины и цАМФ совместно активируют Epac2A». Научная сигнализация . 6 (298): ра94. doi : 10.1126/scisignal.2004581 . hdl : 20.500.14094/D1005987 . ПМИД   24150255 . S2CID   27711862 .
  29. ^ Янбон М., Чаптал Дж., Ведель А., Шаап Дж. (1942). «Тяжелые гипогликемические происшествия, вызванные сульфамидотиодиазолом (ВК 57 или 2254 РП)». Монпелье Мед . 441 : 21–22.
  30. ^ Патлак М. (декабрь 2002 г.). «Новое оружие в борьбе с древней болезнью: лечение диабета» . Журнал ФАСЭБ . 16 (14): 1853. doi : 10.1096/fj.02-0974bkt . ПМИД   12468446 . S2CID   35412249 .
  31. ^ Jump up to: а б Собака С (1995). «Война с сорняками». Жнец снов: история старомодного изобретателя в высокотехнологичном мире современного сельского хозяйства с высокими ставками . Серия Слоановых технологий. стр. 189–213. ISBN  9780517472378 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sulfonylurea&oldid=1238063848"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ab246e1fe4cfb89c8d8c65b8cfcce44d__1722541620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ab/4d/ab246e1fe4cfb89c8d8c65b8cfcce44d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Sulfonylurea - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)