RAPGEF4

RAPGEF4
Идентификаторы
Псевдонимы	RAPGEF4 , CAMP-GEFII, CGEF2, EPAC, EPAC 2, EPAC2, Nbla00496, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rap 4
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 606058 ; МГИ : 1917723 ; Гомологен : 4451 ; GeneCards : RAPGEF4 ; OMA : RAPGEF4 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 2 (human)
End	173,052,893 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 2 (mouse)
End	72,087,818 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	right frontal lobe; ; amygdala; ; dorsolateral prefrontal cortex; ; prefrontal cortex; ; Brodmann area 9; ; cingulate gyrus; ; hippocampus proper; ; anterior cingulate cortex; ; nucleus accumbens; ; right adrenal gland;
	Top expressed in
	globus pallidus; ; lateral geniculate nucleus; ; superior frontal gyrus; ; dentate gyrus of hippocampal formation granule cell; ; habenula; ; prefrontal cortex; ; nucleus accumbens; ; anterior amygdaloid area; ; ventral tegmental area; ; lobe of cerebellum;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	nucleotide binding; cAMP binding; protein binding; guanyl-nucleotide exchange factor activity;
Cellular component	cytoplasm; cytosol; membrane; plasma membrane; hippocampal mossy fiber to CA3 synapse;
Biological process	G protein-coupled receptor signaling pathway; intracellular signal transduction; regulation of insulin secretion; small GTPase mediated signal transduction; insulin secretion; regulation of exocytosis; cAMP-mediated signaling; calcium-ion regulated exocytosis; exocytosis; regulation of synaptic vesicle cycle;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	11069
	56508
	ENSG00000091428
	ENSMUSG00000049044
	Q8WZA2
	Q9EQZ6
	НМ_001100397 ; НМ_001282899 ; НМ_001282900 ; НМ_001282901 ; НМ_007023
	НМ_001204165 ; НМ_001204166 ; НМ_001204167 ; НМ_019688 ; НМ_001355478
showНП_001093867 ; НП_001269828 ; НП_001269829 ; НП_001269830 ; НП_008954 ;
	NP_001362793; NP_001362794; NP_001362795; NP_001362796; NP_001362797; NP_001362798; NP_001362799; NP_001362800; NP_001362801; NP_001362802; NP_001362803; NP_001362804; NP_001362805
	НП_001191094 ; НП_001191095 ; НП_001191096 ; НП_062662 ; НП_001342407
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов рэпа (GEF) 4 ( RAPGEF4 ), также известный как обменный белок, непосредственно активируемый цАМФ 2 ( EPAC2 ), представляет собой белок , который у людей кодируется RAPGEF4 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Epac2 является мишенью цАМФ , основного вторичного мессенджера в различных клетках. Epac2 кодируется геном RAPGEF4 и экспрессируется главным образом в мозге, нейроэндокринных и эндокринных тканях. ^{[ 8 ]} Epac2 действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для Ras-подобной малой ГТФазы Rap при стимуляции цАМФ. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Epac2 участвует в различных клеточных функциях, опосредованных цАМФ, в эндокринных и нейроэндокринных клетках и нейронах. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Ген и транскрипты

Человеческий Epac2 кодируется RAPGEF4, расположенным на хромосоме 2q31-q32, и три изоформы (Epac2A, Epac2B и Epac2C) генерируются путем альтернативного использования промотора и дифференциального сплайсинга. ^{[ 8 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Epac2A (первоначально называвшийся Epac2) представляет собой многодоменный белок с 1011 аминокислотами, который экспрессируется главным образом в головном мозге, а также в нейроэндокринных и эндокринных тканях, таких как островки поджелудочной железы и нейроэндокринные клетки. ^{[ 8 ]} Epac2A состоит из двух областей: аминоконцевой регуляторной области и карбоксиконцевой каталитической области. Регуляторная область содержит два домена, связывающих циклические нуклеотиды (cNBD-A и cNBD-B), а также домен DEP ( Disheveled , Egl-10 и Pleckstrin ). Каталитическая область, отвечающая за активацию Rap, состоит из домена гомологии CDC25 (CDC25-HD), домена обменного мотива Ras (REM) и домена ассоциации Ras (RA). ^{[ 14 ]} Epac2B лишен первого домена cNBD-A, а Epac2C лишен домена cNBD-A и DEP. Epac2B и Epac2C экспрессируются специфически в надпочечниках. ^{[ 12 ]} и печень, ^{[ 13 ]} соответственно.

Механизм действия

Кристаллическая структура показывает, что каталитическая область Epac2 взаимодействует с cNBD-B внутримолекулярно, а в отсутствие цАМФ стерически маскируется регуляторной областью, которая тем самым ингибирует взаимодействие между каталитической областью и Rap1 . ^{[ 15 ]} Кристаллическая структура связанной с аналогом цАМФ активной формы Epac2 в комплексе с Rap1B указывает на то, что связывание цАМФ с доменом cNBD-B вызывает динамические конформационные изменения, которые позволяют регуляторной области вращаться. Это конформационное изменение обеспечивает доступ Rap1 к каталитической области и активацию. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Специфические агонисты

Несколько Epac-селективных аналогов цАМФ были разработаны для выяснения функциональной роли Epacs, а также роли Epac-зависимого сигнального пути, отличного от PKA -зависимого сигнального пути. ^{[ 17 ]} Модификации 8-го положения в пуриновой структуре и 2'-положения в рибозе считаются решающими для специфичности Epacs. До сих пор 8-pCPT-2'- O -Me-cAMP (8-pCPT) и его мембранопроницаемая форма 8-pCPT-AM используются из-за их высокой специфичности по отношению к Epacs. сульфонилмочевины (SU), широко используемые для лечения диабета 2 типа путем стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, специфически активируют Epac2. Было также показано, что препараты ^{[ 18 ]}

Функция

В β-клетках поджелудочной железы передача сигналов цАМФ, которая может активироваться различными внеклеточными стимулами, включая гормональные и нервные воздействия, главным образом через Gs-связанные рецепторы, важна для нормальной регуляции секреции инсулина для поддержания гомеостаза глюкозы. Активация передачи сигналов цАМФ усиливает секрецию инсулина как по Epac2-зависимому, так и по PKA-зависимому путям. ^{[ 10 ]} Передача сигналов Epac2-Rap1 имеет решающее значение для стимулирования экзоцитоза инсулинсодержащих везикул из легко высвобождаемого пула. ^{[ 19 ]} При Epac2-опосредованном экзоцитозе инсулиновых гранул Epac2 взаимодействует с Rim2, ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} который представляет собой каркасный белок, локализованный как в плазматической мембране, так и в гранулах инсулина, и определяет состояния стыковки и прайминга экзоцитоза. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Кроме того, пикколо , возможный Ca ²⁺ сенсорный белок, ^{[ 24 ]} взаимодействует с комплексом Epac2-Rim2, регулируя секрецию инсулина, индуцированную цАМФ. ^{[ 22 ]} Предполагается, что фосфолипаза C-ε (PLC-ε), один из эффекторных белков Rap, регулирует внутриклеточный Са ²⁺ динамику путем изменения активности ионных каналов, таких как АТФ-чувствительный калиевый канал, рианодиновый рецептор и рецептор IP3. ^{[ 11 ]}^{[ 25 ]} В нейронах Эпак участвует в нейротрансмиттеров высвобождении в глутаматергических синапсах чашечки Хелда и в нервно-мышечных соединениях раков. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Epac также играет роль в развитии мозга путем регуляции роста нейритов и дифференцировки нейронов, а также регенерации аксонов в тканях млекопитающих. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]} Более того, Epac2 может регулировать синаптическую пластичность и, таким образом, контролировать высшие функции мозга, такие как память и обучение. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} В сердце Epac1 экспрессируется преимущественно и участвует в развитии гипертрофических явлений за счет хронической стимуляции цАМФ через β-адренергические рецепторы . ^{[ 33 ]} Напротив, хроническая стимуляция Epac2 может быть причиной сердечной аритмии через CaMKII -зависимый диастолический саркоплазматический ретикулум (SR) Ca. ²⁺ выпуск у мышей. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} Epac2 также участвует в GLP-1 стимулируемой секреции предсердного натрийуретического пептида (ANP) из сердца. ^{[ 36 ]}

Клинические последствия

Поскольку Epac2 участвует во многих физиологических функциях в различных клетках, дефекты в сигнальном механизме Epac2/Rap1 могут способствовать развитию различных патологических состояний. Epac2 Исследования на мышах с нокаутом показывают, что передача сигналов, опосредованная Epac, необходима для усиления секреции инсулина инкретинами (кишечными гормонами, высвобождаемыми из энтероэндокринных клеток после приема пищи), такими как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. , ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]} предполагая, что Epac2 является многообещающей мишенью для лечения диабета. Фактически, методы лечения диабета на основе инкретинов в настоящее время используются в клинической практике во всем мире; Разработка селективных агонистов Epac2 вполне может привести к открытию новых новых антидиабетических препаратов. Было показано, что аналог GLP-1 оказывает эффект снижения артериального давления за счет стимуляции секреции предсердного натрийуретического пептида (ANP) через Epac2. ^{[ 36 ]} Известно, что в сердце хроническая стимуляция β-адренергических рецепторов приводит к аритмии по Epac2-зависимому механизму. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} наблюдается повышение уровня Epac1 и снижение уровня мРНК Epac2 В головном мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера , что указывает на роль Epacs в заболевании. ^{[ 39 ]} Редкий вариант кодирования Epac2 обнаруживается у пациентов с аутизмом и может быть ответственен за морфологические аномалии дендритов. ^{[ 40 ]}^{[ 41 ]} Таким образом, Epac2 участвует в патогенезе и патофизиологии различных заболеваний и представляет собой многообещающую терапевтическую мишень.

Примечания

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000091428 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000049044 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтреза: RAPGEF4 Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rap (GEF) 4» .
^ Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мотидзуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М., Хаусман Д.Э., Грейбил А.М. (декабрь 1998 г.). «Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1» . Наука . 282 (5397): 2275–9. Бибкод : 1998Sci...282.2275K . дои : 10.1126/science.282.5397.2275 . ПМИД 9856955 .
^ де Рой Дж., Реманн Х., ван Трист М., Кул Р.Х., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (июль 2000 г.). «Механизм регуляции семейства Epac цАМФ-зависимых RapGEF» . Ж. Биол. Хим . 275 (27): 20829–36. дои : 10.1074/jbc.M001113200 . ПМИД 10777494 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мотидзуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М., Хаусман Д.Е., Грейбил А.М. (декабрь 1998 г.). «Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1» . Наука . 282 (5397): 2275–9. Бибкод : 1998Sci...282.2275K . дои : 10.1126/science.282.5397.2275 . ПМИД 9856955 .
^ де Рой Дж., Сварткруис Ф.Дж., Верхейен М.Х., Кул Р.Х., Найман С.М., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (декабрь 1998 г.). «Epac представляет собой фактор обмена гуанин-нуклеотидов Rap1, непосредственно активируемый циклическим АМФ». Природа . 396 (6710): 474–7. Бибкод : 1998Nature.396..474D . дои : 10.1038/24884 . ПМИД 9853756 . S2CID 204996248 .
^ Jump up to: ^а ^б Сейно С., Сибасаки Т. (октябрь 2005 г.). «PKA-зависимые и PKA-независимые пути экзоцитоза, регулируемого цАМФ». Физиологические обзоры . 85 (4): 1303–42. doi : 10.1152/physrev.00001.2005 . ПМИД 16183914 . S2CID 14539206 .
^ Jump up to: ^а ^б Шмидт М., Деккер Ф.Дж., Маарсингх Х. (апрель 2013 г.). «Обменный белок, непосредственно активируемый цАМФ (epac): многодоменный медиатор цАМФ в регуляции различных биологических функций». Фармакологические обзоры . 65 (2): 670–709. дои : 10.1124/пр.110.003707 . ПМИД 23447132 . S2CID 5918666 .
^ Jump up to: ^а ^б Ниимура М., Мики Т., Сибасаки Т., Фудзимото В., Иванага Т., Сейно С. (июнь 2009 г.). «Критическая роль N-концевого циклического AMP-связывающего домена Epac2 в его субклеточной локализации и функции». Журнал клеточной физиологии . 219 (3): 652–8. дои : 10.1002/jcp.21709 . hdl : 20.500.14094/D2003124 . ПМИД 19170062 . S2CID 46070429 .
^ Jump up to: ^а ^б Уэно Х., Сибасаки Т., Иванага Т., Такахаси К., Ёкояма Ю., Лю Л.М., Ёкои Н., Одзаки Н., Мацукура С., Яно Х., Сейно С. (ноябрь 2001 г.). «Характеристика гена EPAC2: структура, хромосомная локализация, тканевая экспрессия и идентификация печеночно-специфической изоформы». Геномика . 78 (1–2): 91–8. дои : 10.1006/geno.2001.6641 . ПМИД 11707077 .
^ Бос Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Белки Epac: многоцелевые мишени цАМФ». Тенденции биохимических наук . 31 (12): 680–6. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . ПМИД 17084085 .
^ Jump up to: ^а ^б Реманн Х., Дас Дж., Книпшеер П., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (февраль 2006 г.). «Структура фактора обмена Epac2, реагирующего на циклический АМФ, в его автоингибированном состоянии». Природа . 439 (7076): 625–8. Бибкод : 2006Natur.439..625R . дои : 10.1038/nature04468 . ПМИД 16452984 . S2CID 4423485 .
^ Реманн Х., Ариас-Паломо Э., Хаддерс М.А., Шведе Ф., Льорка О., Бос Дж.Л. (сентябрь 2008 г.). «Структура Epac2 в комплексе с циклическим аналогом AMP и RAP1B». Природа . 455 (7209): 124–7. Бибкод : 2008Natur.455..124R . дои : 10.1038/nature07187 . ПМИД 18660803 . S2CID 4393652 .
^ Чен Х, Уайлд С, Чжоу Х, Е Н, Ченг Х, Чжоу Дж (май 2014 г.). «Последние достижения в открытии небольших молекул, нацеленных на обменные белки, непосредственно активируемые цАМФ (EPAC)» . Журнал медицинской химии . 57 (9): 3651–65. дои : 10.1021/jm401425e . ПМК 4016168 . ПМИД 24256330 .
^ Чжан С.Л., Като М., Шибасаки Т., Минами К., Сунага Ю., Такахаши Х., Ёкой Н., Ивасаки М., Мики Т., Сейно С. (июль 2009 г.). «Сенсор цАМФ Epac2 является прямой мишенью противодиабетических препаратов сульфонилмочевины». Наука 325 (5940): 607–10. Бибкод : 2009Sci...325..607Z . дои : 10.1126/science.1172256 . ПМИД 19644119 . S2CID 8923842 .
^ Шибасаки Т., Такахаси Х., Мики Т., Сунага Ю., Мацумура К., Яманака М., Чжан С., Тамамото А., Сато Т., Миядзаки Дж., Сейно С. (декабрь 2007 г.). «Основная роль передачи сигналов Epac2/Rap1 в регуляции динамики инсулиновых гранул с помощью цАМФ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (49): 19333–8. Бибкод : 2007PNAS..10419333S . дои : 10.1073/pnas.0707054104 . ПМК 2148290 . ПМИД 18040047 .
^ Касима Ю, Мики Т, Шибасаки Т, Одзаки Н, Миядзаки М, Яно Х, Сейно С (декабрь 2001 г.). «Критическая роль комплекса цАМФ-GEFII-Rim2 в секреции инсулина, потенцируемой инкретином» . Журнал биологической химии . 276 (49): 46046–53. дои : 10.1074/jbc.M108378200 . ПМИД 11598134 .
^ Одзаки Н., Сибасаки Т., Касима Ю., Мики Т., Такахаши К., Уэно Х., Сунага Ю., Яно Х., Мацуура Ю., Иванага Т., Такаи Ю., Сейно С. (ноябрь 2000 г.). «цАМФ-GEFII является прямой мишенью цАМФ при регулируемом экзоцитозе». Природная клеточная биология . 2 (11): 805–11. дои : 10.1038/35041046 . ПМИД 11056535 . S2CID 17744192 .
^ Jump up to: ^а ^б Шибасаки Т., Сунага Ю., Фудзимото К., Касима Ю., Сейно С. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие сенсора АТФ, сенсора цАМФ, сенсора Са2+ и потенциалзависимого Са2+-канала при экзоцитозе инсулиновых гранул» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7956–61. дои : 10.1074/jbc.M309068200 . ПМИД 14660679 .
^ Ясуда Т., Сибасаки Т., Минами К., Такахаши Х., Мидзогучи А., Уриу Ю., Нумата Т., Мори Ю., Миядзаки Дж., Мики Т., Сейно С. (август 2010 г.). «Rim2alpha определяет состояния стыковки и прайминга при экзоцитозе инсулиновых гранул» . Клеточный метаболизм . 12 (2): 117–29. дои : 10.1016/j.cmet.2010.05.017 . hdl : 20.500.14094/D1005051 . ПМИД 20674857 .
^ Фудзимото К., Шибасаки Т., Ёкой Н., Касима Ю., Мацумото М., Сасаки Т., Тадзима Н., Иванага Т., Сейно С. (декабрь 2002 г.). «Пикколо, сенсор Ca2+ в бета-клетках поджелудочной железы. Участие цАМФ-GEFII.Rim2. Комплекс Пикколо в цАМФ-зависимом экзоцитозе» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50497–502. дои : 10.1074/jbc.M210146200 . ПМИД 12401793 .
^ Глорих М., Бос Дж.Л. (2010). «Epac: определение нового механизма действия цАМФ». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 355–75. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105714 . ПМИД 20055708 . S2CID 37351100 .
^ Гекель I, Неер Э (август 2008 г.). «Применение активатора Epac усиливает высвобождение нейромедиаторов в возбуждающих центральных синапсах» . Журнал неврологии . 28 (32): 7991–8002. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0268-08.2008 . ПМК 6670779 . ПМИД 18685024 .
^ Сакаба Т., Неер Э. (январь 2001 г.). «Преимущественное усиление быстровысвобождающихся синаптических везикул с помощью цАМФ в чашечке Хелда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (1): 331–6. дои : 10.1073/pnas.021541098 . ПМК 14590 . ПМИД 11134533 .
^ Чжун Н., Цукер Р.С. (январь 2005 г.). «цАМФ действует на обменный белок, активируемый обменным белком гуаниновых нуклеотидов, регулируемым цАМФ/цАМФ, чтобы регулировать высвобождение медиатора в нервно-мышечном соединении раков» . Журнал неврологии . 25 (1): 208–14. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3703-04.2005 . ПМК 6725206 . ПМИД 15634783 .
^ Кристенсен А.Е., Селхейм Ф., де Рой Дж., Дремье С., Шведе Ф., Дао К.К., Мартинес А., Маенхаут С., Бос Дж.Л., Генизер Х.Г., Дёскеланд С.О. (сентябрь 2003 г.). «Аналоговое картирование цАМФ киназы Epac1 и цАМФ. Различающие аналоги демонстрируют, что Epac и киназа цАМФ действуют синергически, способствуя расширению нейритов клеток PC-12» . Журнал биологической химии . 278 (37): 35394–402. дои : 10.1074/jbc.M302179200 . ПМИД 12819211 .
^ Мюррей А.Дж., Шеван Д.А. (август 2008 г.). «Epac опосредует циклический AMP-зависимый рост, направление и регенерацию аксонов». Молекулярная и клеточная нейронауки . 38 (4): 578–88. дои : 10.1016/j.mcn.2008.05.006 . ПМИД 18583150 . S2CID 871060 .
^ Гелинас Дж.Н., Банко Дж.Л., Петерс М.М., Кланн Э., Вибер Э.Дж., Нгуен П.В. (июнь 2008 г.). «Активация обменного белка, активированного циклическим АМФ, усиливает долговременную синаптическую потенциацию в гиппокампе» . Обучение и память . 15 (6): 403–11. дои : 10.1101/lm.830008 . ПМК 2414251 . ПМИД 18509114 .
^ Стер Дж., де Бок Ф., Бертасо Ф., Абитбол К., Дэниел Х., Бокарт Дж., Фагни Л. (январь 2009 г.). «Epac опосредует PACAP-зависимую долговременную депрессию в гиппокампе» . Журнал физиологии . 587 (Часть 1): 101–13. дои : 10.1113/jphysicalol.2008.157461 . ПМК 2670026 . ПМИД 19001039 .
^ Метрих М., Лукас А., Гастино М., Сэмюэл Дж.Л., Хеймс К., Морель Э., Лезуальк Ф. (апрель 2008 г.). «Эпак опосредует гипертрофию кардиомиоцитов, индуцированную бета-адренергическими рецепторами» . Исследование кровообращения . 102 (8): 959–65. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947 . ПМИД 18323524 .
^ Jump up to: ^а ^б Хоти С.С., Гурунг И.С., Хиткот Дж.К., Чжан Ю., Бут С.В., Скеппер Дж.Н., Грейс А.А., Хуанг С.Л. (ноябрь 2008 г.). «Активация Epac, изменение гомеостаза кальция и желудочковый аритмогенез в сердце мыши» . Архив Пфлюгерса . 457 (2): 253–70. дои : 10.1007/s00424-008-0508-3 . ПМЦ 3714550 . ПМИД 18600344 .
^ Jump up to: ^а ^б Перейра Л., Ченг Х., Лао Д.Х., На Л., ван Оорт Р.Дж., Браун Дж.Х., Веренс Х.Х., Чен Дж., Берс Д.М. (февраль 2013 г.). «Epac2 опосредует сердечную β1-адренергически-зависимую утечку Ca2+ из саркоплазматического ретикулума и аритмию» . Тираж . 127 (8): 913–22. дои : 10.1161/CIRCULATIONAHA.12.148619 . ПМК 3690126 . ПМИД 23363625 .
^ Jump up to: ^а ^б Ким М., Платт М.Дж., Шибасаки Т., Кваггин С.Е., Баккс П.Х., Сейно С., Симпсон Дж.А., Друкер DJ (май 2013 г.). «Активация рецептора GLP-1 и Epac2 связывают секрецию предсердного натрийуретического пептида с контролем артериального давления». Природная медицина . 19 (5): 567–75. дои : 10.1038/нм.3128 . ПМИД 23542788 . S2CID 17013438 .
^ Сейно С., Такахаси Х., Такахаши Т., Сибасаки Т. (январь 2012 г.). «Лечение диабета сегодня: вопрос селективности препаратов сульфонилмочевины» . Диабет, ожирение и обмен веществ . 14 (Приложение 1): 9–13. дои : 10.1111/j.1463-1326.2011.01507.x . ПМИД 22118705 . S2CID 7446914 .
^ Такахаси Х., Сибасаки Т., Пак Дж.Х., Хидака С., Такахаши Т., Оно А., Сонг Д.К., Сейно С. (апрель 2015 г.). «Роль передачи сигналов Epac2A/Rap1 во взаимодействии инкретина и сульфонилмочевины при секреции инсулина» . Диабет . 64 (4): 1262–72. дои : 10.2337/db14-0576 . ПМИД 25315008 .
^ Макфи I, Гибсон LC, Кьюни Дж., Дэррок С., Стивенс П.А., Спинкс Д., Куреман А., Маккензи С.Дж. (декабрь 2005 г.). «Передача сигналов циклических нуклеотидов: молекулярный подход к открытию лекарств от болезни Альцгеймера». Труды Биохимического общества . 33 (Часть 6): 1330–2. дои : 10.1042/BST20051330 . ПМИД 16246111 .
^ Бачелли Э., Блази Ф., Биондолилло М., Лэмб Дж.А., Бонора Э., Барнби Дж., Парр Дж., Бейер К.С., Клаук С.М., Пустка А., Бэйли А.Дж., Монако А.П., Маэстрини Э. (ноябрь 2003 г.). «Скрининг девяти генов-кандидатов на аутизм на хромосоме 2q выявил редкие несинонимичные варианты гена цАМФ-GEFII» . Молекулярная психиатрия . 8 (11): 916–24. дои : 10.1038/sj.mp . ПМИД 14593429 .
^ Шривастава Д.П., Вулфри К.М., Джонс К.А., Андерсон К.Т., Смит К.Р., Рассел Т.А., Ли Х, Ясвона М.В., Вокосин Д.Л., Оздинлер П.Х., Шеперд Г.М., Пензес П. (2012). «Вариант Epac2, связанный с аутизмом, демонстрирует роль передачи сигналов Ras/Epac2 в контроле поддержания базальных дендритов у мышей» . ПЛОС Биология . 10 (6): е1001350. дои : 10.1371/journal.pbio.1001350 . ПМЦ 3383751 . ПМИД 22745599 .

Внешние ссылки

Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9EQZ6 (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Mouse Rap 4) на PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000091428 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000049044 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтреза: RAPGEF4 Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rap (GEF) 4» .

[pmid9856955-6] Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мотидзуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М., Хаусман Д.Э., Грейбил А.М. (декабрь 1998 г.). «Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1» . Наука . 282 (5397): 2275–9. Бибкод : 1998Sci...282.2275K . дои : 10.1126/science.282.5397.2275 . ПМИД 9856955 .

[pmid10777494-7] де Рой Дж., Реманн Х., ван Трист М., Кул Р.Х., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (июль 2000 г.). «Механизм регуляции семейства Epac цАМФ-зависимых RapGEF» . Ж. Биол. Хим . 275 (27): 20829–36. дои : 10.1074/jbc.M001113200 . ПМИД 10777494 .

[Kawasaki_1998-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мотидзуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М., Хаусман Д.Е., Грейбил А.М. (декабрь 1998 г.). «Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1» . Наука . 282 (5397): 2275–9. Бибкод : 1998Sci...282.2275K . дои : 10.1126/science.282.5397.2275 . ПМИД 9856955 .

[de_Rooij_1998-9] де Рой Дж., Сварткруис Ф.Дж., Верхейен М.Х., Кул Р.Х., Найман С.М., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (декабрь 1998 г.). «Epac представляет собой фактор обмена гуанин-нуклеотидов Rap1, непосредственно активируемый циклическим АМФ». Природа . 396 (6710): 474–7. Бибкод : 1998Nature.396..474D . дои : 10.1038/24884 . ПМИД 9853756 . S2CID 204996248 .

[Seino_2005-10] Jump up to: ^а ^б Сейно С., Сибасаки Т. (октябрь 2005 г.). «PKA-зависимые и PKA-независимые пути экзоцитоза, регулируемого цАМФ». Физиологические обзоры . 85 (4): 1303–42. doi : 10.1152/physrev.00001.2005 . ПМИД 16183914 . S2CID 14539206 .

[#4-11] Jump up to: ^а ^б Шмидт М., Деккер Ф.Дж., Маарсингх Х. (апрель 2013 г.). «Обменный белок, непосредственно активируемый цАМФ (epac): многодоменный медиатор цАМФ в регуляции различных биологических функций». Фармакологические обзоры . 65 (2): 670–709. дои : 10.1124/пр.110.003707 . ПМИД 23447132 . S2CID 5918666 .

[#5-12] Jump up to: ^а ^б Ниимура М., Мики Т., Сибасаки Т., Фудзимото В., Иванага Т., Сейно С. (июнь 2009 г.). «Критическая роль N-концевого циклического AMP-связывающего домена Epac2 в его субклеточной локализации и функции». Журнал клеточной физиологии . 219 (3): 652–8. дои : 10.1002/jcp.21709 . hdl : 20.500.14094/D2003124 . ПМИД 19170062 . S2CID 46070429 .

[#6-13] Jump up to: ^а ^б Уэно Х., Сибасаки Т., Иванага Т., Такахаси К., Ёкояма Ю., Лю Л.М., Ёкои Н., Одзаки Н., Мацукура С., Яно Х., Сейно С. (ноябрь 2001 г.). «Характеристика гена EPAC2: структура, хромосомная локализация, тканевая экспрессия и идентификация печеночно-специфической изоформы». Геномика . 78 (1–2): 91–8. дои : 10.1006/geno.2001.6641 . ПМИД 11707077 .

[#7-14] Бос Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Белки Epac: многоцелевые мишени цАМФ». Тенденции биохимических наук . 31 (12): 680–6. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . ПМИД 17084085 .

[#8-15] Jump up to: ^а ^б Реманн Х., Дас Дж., Книпшеер П., Виттингхофер А., Бос Дж.Л. (февраль 2006 г.). «Структура фактора обмена Epac2, реагирующего на циклический АМФ, в его автоингибированном состоянии». Природа . 439 (7076): 625–8. Бибкод : 2006Natur.439..625R . дои : 10.1038/nature04468 . ПМИД 16452984 . S2CID 4423485 .

[#9-16] Реманн Х., Ариас-Паломо Э., Хаддерс М.А., Шведе Ф., Льорка О., Бос Дж.Л. (сентябрь 2008 г.). «Структура Epac2 в комплексе с циклическим аналогом AMP и RAP1B». Природа . 455 (7209): 124–7. Бибкод : 2008Natur.455..124R . дои : 10.1038/nature07187 . ПМИД 18660803 . S2CID 4393652 .

[#10-17] Чен Х, Уайлд С, Чжоу Х, Е Н, Ченг Х, Чжоу Дж (май 2014 г.). «Последние достижения в открытии небольших молекул, нацеленных на обменные белки, непосредственно активируемые цАМФ (EPAC)» . Журнал медицинской химии . 57 (9): 3651–65. дои : 10.1021/jm401425e . ПМК 4016168 . ПМИД 24256330 .

[#11-18] Чжан С.Л., Като М., Шибасаки Т., Минами К., Сунага Ю., Такахаши Х., Ёкой Н., Ивасаки М., Мики Т., Сейно С. (июль 2009 г.). «Сенсор цАМФ Epac2 является прямой мишенью противодиабетических препаратов сульфонилмочевины». Наука 325 (5940): 607–10. Бибкод : 2009Sci...325..607Z . дои : 10.1126/science.1172256 . ПМИД 19644119 . S2CID 8923842 .

[#12-19] Шибасаки Т., Такахаси Х., Мики Т., Сунага Ю., Мацумура К., Яманака М., Чжан С., Тамамото А., Сато Т., Миядзаки Дж., Сейно С. (декабрь 2007 г.). «Основная роль передачи сигналов Epac2/Rap1 в регуляции динамики инсулиновых гранул с помощью цАМФ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (49): 19333–8. Бибкод : 2007PNAS..10419333S . дои : 10.1073/pnas.0707054104 . ПМК 2148290 . ПМИД 18040047 .

[#13-20] Касима Ю, Мики Т, Шибасаки Т, Одзаки Н, Миядзаки М, Яно Х, Сейно С (декабрь 2001 г.). «Критическая роль комплекса цАМФ-GEFII-Rim2 в секреции инсулина, потенцируемой инкретином» . Журнал биологической химии . 276 (49): 46046–53. дои : 10.1074/jbc.M108378200 . ПМИД 11598134 .

[#14-21] Одзаки Н., Сибасаки Т., Касима Ю., Мики Т., Такахаши К., Уэно Х., Сунага Ю., Яно Х., Мацуура Ю., Иванага Т., Такаи Ю., Сейно С. (ноябрь 2000 г.). «цАМФ-GEFII является прямой мишенью цАМФ при регулируемом экзоцитозе». Природная клеточная биология . 2 (11): 805–11. дои : 10.1038/35041046 . ПМИД 11056535 . S2CID 17744192 .

[#15-22] Jump up to: ^а ^б Шибасаки Т., Сунага Ю., Фудзимото К., Касима Ю., Сейно С. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие сенсора АТФ, сенсора цАМФ, сенсора Са2+ и потенциалзависимого Са2+-канала при экзоцитозе инсулиновых гранул» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7956–61. дои : 10.1074/jbc.M309068200 . ПМИД 14660679 .

[#16-23] Ясуда Т., Сибасаки Т., Минами К., Такахаши Х., Мидзогучи А., Уриу Ю., Нумата Т., Мори Ю., Миядзаки Дж., Мики Т., Сейно С. (август 2010 г.). «Rim2alpha определяет состояния стыковки и прайминга при экзоцитозе инсулиновых гранул» . Клеточный метаболизм . 12 (2): 117–29. дои : 10.1016/j.cmet.2010.05.017 . hdl : 20.500.14094/D1005051 . ПМИД 20674857 .

[#17-24] Фудзимото К., Шибасаки Т., Ёкой Н., Касима Ю., Мацумото М., Сасаки Т., Тадзима Н., Иванага Т., Сейно С. (декабрь 2002 г.). «Пикколо, сенсор Ca2+ в бета-клетках поджелудочной железы. Участие цАМФ-GEFII.Rim2. Комплекс Пикколо в цАМФ-зависимом экзоцитозе» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50497–502. дои : 10.1074/jbc.M210146200 . ПМИД 12401793 .

[#18-25] Глорих М., Бос Дж.Л. (2010). «Epac: определение нового механизма действия цАМФ». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 355–75. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105714 . ПМИД 20055708 . S2CID 37351100 .

[#19-26] Гекель I, Неер Э (август 2008 г.). «Применение активатора Epac усиливает высвобождение нейромедиаторов в возбуждающих центральных синапсах» . Журнал неврологии . 28 (32): 7991–8002. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0268-08.2008 . ПМК 6670779 . ПМИД 18685024 .

[#20-27] Сакаба Т., Неер Э. (январь 2001 г.). «Преимущественное усиление быстровысвобождающихся синаптических везикул с помощью цАМФ в чашечке Хелда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (1): 331–6. дои : 10.1073/pnas.021541098 . ПМК 14590 . ПМИД 11134533 .

[#21-28] Чжун Н., Цукер Р.С. (январь 2005 г.). «цАМФ действует на обменный белок, активируемый обменным белком гуаниновых нуклеотидов, регулируемым цАМФ/цАМФ, чтобы регулировать высвобождение медиатора в нервно-мышечном соединении раков» . Журнал неврологии . 25 (1): 208–14. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3703-04.2005 . ПМК 6725206 . ПМИД 15634783 .

[#22-29] Кристенсен А.Е., Селхейм Ф., де Рой Дж., Дремье С., Шведе Ф., Дао К.К., Мартинес А., Маенхаут С., Бос Дж.Л., Генизер Х.Г., Дёскеланд С.О. (сентябрь 2003 г.). «Аналоговое картирование цАМФ киназы Epac1 и цАМФ. Различающие аналоги демонстрируют, что Epac и киназа цАМФ действуют синергически, способствуя расширению нейритов клеток PC-12» . Журнал биологической химии . 278 (37): 35394–402. дои : 10.1074/jbc.M302179200 . ПМИД 12819211 .

[#23-30] Мюррей А.Дж., Шеван Д.А. (август 2008 г.). «Epac опосредует циклический AMP-зависимый рост, направление и регенерацию аксонов». Молекулярная и клеточная нейронауки . 38 (4): 578–88. дои : 10.1016/j.mcn.2008.05.006 . ПМИД 18583150 . S2CID 871060 .

[#24-31] Гелинас Дж.Н., Банко Дж.Л., Петерс М.М., Кланн Э., Вибер Э.Дж., Нгуен П.В. (июнь 2008 г.). «Активация обменного белка, активированного циклическим АМФ, усиливает долговременную синаптическую потенциацию в гиппокампе» . Обучение и память . 15 (6): 403–11. дои : 10.1101/lm.830008 . ПМК 2414251 . ПМИД 18509114 .

[#25-32] Стер Дж., де Бок Ф., Бертасо Ф., Абитбол К., Дэниел Х., Бокарт Дж., Фагни Л. (январь 2009 г.). «Epac опосредует PACAP-зависимую долговременную депрессию в гиппокампе» . Журнал физиологии . 587 (Часть 1): 101–13. дои : 10.1113/jphysicalol.2008.157461 . ПМК 2670026 . ПМИД 19001039 .

[#26-33] Метрих М., Лукас А., Гастино М., Сэмюэл Дж.Л., Хеймс К., Морель Э., Лезуальк Ф. (апрель 2008 г.). «Эпак опосредует гипертрофию кардиомиоцитов, индуцированную бета-адренергическими рецепторами» . Исследование кровообращения . 102 (8): 959–65. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947 . ПМИД 18323524 .

[#27-34] Jump up to: ^а ^б Хоти С.С., Гурунг И.С., Хиткот Дж.К., Чжан Ю., Бут С.В., Скеппер Дж.Н., Грейс А.А., Хуанг С.Л. (ноябрь 2008 г.). «Активация Epac, изменение гомеостаза кальция и желудочковый аритмогенез в сердце мыши» . Архив Пфлюгерса . 457 (2): 253–70. дои : 10.1007/s00424-008-0508-3 . ПМЦ 3714550 . ПМИД 18600344 .

[#28-35] Jump up to: ^а ^б Перейра Л., Ченг Х., Лао Д.Х., На Л., ван Оорт Р.Дж., Браун Дж.Х., Веренс Х.Х., Чен Дж., Берс Д.М. (февраль 2013 г.). «Epac2 опосредует сердечную β1-адренергически-зависимую утечку Ca2+ из саркоплазматического ретикулума и аритмию» . Тираж . 127 (8): 913–22. дои : 10.1161/CIRCULATIONAHA.12.148619 . ПМК 3690126 . ПМИД 23363625 .

[#29-36] Jump up to: ^а ^б Ким М., Платт М.Дж., Шибасаки Т., Кваггин С.Е., Баккс П.Х., Сейно С., Симпсон Дж.А., Друкер DJ (май 2013 г.). «Активация рецептора GLP-1 и Epac2 связывают секрецию предсердного натрийуретического пептида с контролем артериального давления». Природная медицина . 19 (5): 567–75. дои : 10.1038/нм.3128 . ПМИД 23542788 . S2CID 17013438 .

[#30-37] Сейно С., Такахаси Х., Такахаши Т., Сибасаки Т. (январь 2012 г.). «Лечение диабета сегодня: вопрос селективности препаратов сульфонилмочевины» . Диабет, ожирение и обмен веществ . 14 (Приложение 1): 9–13. дои : 10.1111/j.1463-1326.2011.01507.x . ПМИД 22118705 . S2CID 7446914 .

[#31-38] Такахаси Х., Сибасаки Т., Пак Дж.Х., Хидака С., Такахаши Т., Оно А., Сонг Д.К., Сейно С. (апрель 2015 г.). «Роль передачи сигналов Epac2A/Rap1 во взаимодействии инкретина и сульфонилмочевины при секреции инсулина» . Диабет . 64 (4): 1262–72. дои : 10.2337/db14-0576 . ПМИД 25315008 .

[#32-39] Макфи I, Гибсон LC, Кьюни Дж., Дэррок С., Стивенс П.А., Спинкс Д., Куреман А., Маккензи С.Дж. (декабрь 2005 г.). «Передача сигналов циклических нуклеотидов: молекулярный подход к открытию лекарств от болезни Альцгеймера». Труды Биохимического общества . 33 (Часть 6): 1330–2. дои : 10.1042/BST20051330 . ПМИД 16246111 .

[#33-40] Бачелли Э., Блази Ф., Биондолилло М., Лэмб Дж.А., Бонора Э., Барнби Дж., Парр Дж., Бейер К.С., Клаук С.М., Пустка А., Бэйли А.Дж., Монако А.П., Маэстрини Э. (ноябрь 2003 г.). «Скрининг девяти генов-кандидатов на аутизм на хромосоме 2q выявил редкие несинонимичные варианты гена цАМФ-GEFII» . Молекулярная психиатрия . 8 (11): 916–24. дои : 10.1038/sj.mp . ПМИД 14593429 .

[#34-41] Шривастава Д.П., Вулфри К.М., Джонс К.А., Андерсон К.Т., Смит К.Р., Рассел Т.А., Ли Х, Ясвона М.В., Вокосин Д.Л., Оздинлер П.Х., Шеперд Г.М., Пензес П. (2012). «Вариант Epac2, связанный с аутизмом, демонстрирует роль передачи сигналов Ras/Epac2 в контроле поддержания базальных дендритов у мышей» . ПЛОС Биология . 10 (6): е1001350. дои : 10.1371/journal.pbio.1001350 . ПМЦ 3383751 . ПМИД 22745599 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]