Нисоксетин

Нисоксетин
Клинические данные
Другие имена	LY-94939, ; (±)-γ-(2-Метоксифенокси) -N -метилбензолпропанамина гидрохлорид
код АТС	Никто ;
Юридический статус
Юридический статус	Никогда не продается ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	53179-07-0 ;
ПабХим CID	4500 ;
ИЮФАР/БПС	4637 ;
ХимическийПаук	4344 ;
НЕКОТОРЫЙ	17НВ064Б2Д ;
КЕГГ	D05173 ;
КЭБ	ЧЕБИ:73410 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ295467 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID0045175 ;
Химические и физические данные
Формула	C17H21NOC17H21NO2
Молярная масса	271.360 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Хиральность	Рацемическая смесь
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Нисоксетин , первоначально синтезированный в исследовательских лабораториях Лилли в начале 1970-х годов, является мощным и селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (норадреналина) в синапсы . В настоящее время он не имеет клинического применения у людей. ^{[ 1 ]} хотя изначально он исследовался как антидепрессант. Нисоксетин в настоящее время широко используется в научных исследованиях в качестве стандартного селективного ингибитора обратного захвата норадреналина . ^{[ 2 ]} Его использовали для исследования ожирения и энергетического баланса. ^{[ 3 ]} и оказывает местное обезболивающее действие. ^{[ 4 ]}

Исследователи попытались использовать меченную углеродом форму низоксетина для визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) транспортера норадреналина (NET), но без особого успеха. ^{[ 5 ]} Однако, похоже, что меченный тритием низоксетин ( ³H-низоксетин, ³H-NIS) является полезным радиолигандом для мечения мест захвата норэпинефрина in vitro , которые низоксетин и другие антагонисты НЭО способны ингибировать. ^{[ 6 ]}

История

Было высказано предположение, что при лечении депрессии вещества, которые могут усиливать передачу норадреналина, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), могут уменьшить симптомы клинической депрессии. ^{[ 7 ]} Истоки низоксетина можно найти в открытии флуоксетина (Прозак от компании Eli Lilly). В 1970-х годах Брайан Б. Моллой (химик-медик) и Роберт Рэтбан (фармаколог) начали сотрудничество по поиску потенциальных антидепрессантов, которые сохраняли бы терапевтическую активность ТЦА без нежелательной кардиотоксичности и антихолинергических свойств. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Было обнаружено, что антигистаминный препарат дифенгидрамин ингибирует захват моноаминов в дополнение к антагонизму гистаминовых рецепторов, и это ингибирование захвата моноаминов стало потенциальным применением для лечения депрессии. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} В результате Моллой вместе с коллегами Шмигалом и Хаузером синтезировал членов группы феноксифенилпропиламина (ППА) как аналоги димедрола. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Ричард Каттау из лаборатории Ратбана протестировал недавно созданные препараты из серии PPA на их способность обращать вспять апоморфин -индуцированную гипотермию у мышей (PIHM), тест, в котором ТЦА были активными антагонистами. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Каттау обнаружил, что один из членов этой серии, LY94939 (низоксетин), был столь же мощным и эффективным, как и ТЦА, в устранении PIHM. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Было обнаружено, что нисоксетин столь же эффективен, как и дезипрамин, в ингибировании захвата норэпинефрина в синаптосомах головного мозга , но не действует как мощный ингибитор захвата серотонина (5-НТ) или дофамина . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

В 1976 году также были проведены доклинические исследования на людях для оценки безопасности и возможного механизма действия низоксетина. ^{[ 10 ]} В дозах, способных блокировать захват норэпинефрина и тирамина нервными окончаниями, низоксетин не вызывал каких-либо существенных побочных эффектов. ^{[ 10 ]} Аномальных эффектов на электрокардиограмме также не наблюдалось, что указывает на то, что это относительно безопасное соединение. ^{[ 10 ]}

Однако позже исследователи рассмотрели способы, с помощью которых тонкие химические различия в ряду PPA могут избирательно ингибировать поглощение 5-НТ , что в конечном итоге привело к синтезу 4-трифторметилового аналога низоксетина, флуоксетина. ^{[ 11 ]} Нисоксетин никогда не продавался как лекарственное средство из-за повышенного интереса к разработке флуоксетина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС). ^{[ 11 ]}

Исследовать

Ожирение

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что изменение катехоламинергической сигнализации ( коммуникация клеток через норадреналин и дофамин ) влияет на потребление пищи и массу тела через классические системы гипоталамуса , которые участвуют в регуляции энергетического баланса. ^{[ 3 ]} Антидепрессанты, такие как атипичный антидепрессант бупропион , также могут вызывать потерю веса из-за их способности увеличивать внеклеточный дофамин и норадреналин, ингибируя их поглощение. ^{[ 3 ]} Другие исследования были сосредоточены на взаимодействии серотонина и норадреналина, что привело к созданию ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) в качестве препаратов против ожирения. ^{[ 3 ]}

Первичным датчиком периферических сигналов переднего мозга, который передает информацию о наличии и хранении энергии, является дугообразное ядро гипоталамуса ( ARH ), и оно содержит два типа клеток, которые оказывают противоположное влияние на энергетический баланс. ^{[ 3 ]} Эти два типа клеток представляют собой клетки, экспрессирующие нейропептид Y (NPY), которые вызывают гиперфагию и сохранение энергии, и клетки, которые производят проопиомеланокортин (POMC), который связан с гипофагией и повышенным расходом энергии. ^{[ 3 ]} NPY и норадреналин локализуются в избранных нейронах головного мозга и на периферии. ^{[ 3 ]} Ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как низоксетин, потенциально могут вызывать анорексию за счет снижения активности клеток, экспрессирующих NPY и норадреналин. ^{[ 3 ]}

У худых и тучных мышей селективное и комбинированное ингибирование обратного захвата норадреналина и дофамина снижает потребление пищи и массу тела. Однако селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (низоксетин и вещество под кодовым названием GBR12783 соответственно) независимо друг от друга не влияют на потребление пищи мышами. ^{[ 3 ]} Однако при совместном применении наблюдается глубокое угнетение приема пищи. ^{[ 3 ]} Это демонстрирует синергическое взаимодействие между дофамином и норадреналином в контроле пищевого поведения, аналогичное действию SNRIs. ^{[ 3 ]} Тот факт, что низоксетин сам по себе не влияет на прием пищи, предполагает, что одного норадреналина недостаточно, чтобы повлиять на питание, или что блокированный обратный захват норадреналина низоксетином действует не в том месте. ^{[ 12 ]} В отличие от низоксетина, его серный аналог тионизоксетин снижает потребление пищи у грызунов и является более перспективным средством лечения ожирения и расстройств пищевого поведения. ^{[ 11 ]}

Эффекты анальгезии

Существенным действием местных анестетиков является блокада натриевых каналов. ^{[ 4 ]} Таким образом, местные анестетики способны вызывать инфильтративную кожную аналгезию, блокаду периферических нервов, а также спинальную/эпидуральную анестезию. ^{[ 4 ]} Из-за эффекта блокирования натриевых каналов низоксетина также возможно, что он также может оказывать местноанестезирующее действие. ^{[ 4 ]} Нисоксетин способен подавлять вызванное никотином повышение уровня норадреналина в гиппокампе дозозависимым образом за счет воздействия на функционирование никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. ^{[ 4 ]} Он также способен ингибировать вызываемые тетродотоксином чувствительные входящие потоки натрия в верхние шейные ганглии крыс . ^{[ 4 ]}

Нисоксетин вызывает местную (кожную), но не системную аналгезию. ^{[ 4 ]} По сравнению с лидокаином , распространенным анестетиком, низоксетин более эффективен (в четыре раза) и проявляет более длительное лекарственное действие в отношении кожной анестезии. ^{[ 4 ]} NMDA-рецепторы не участвуют в этом местном анестезирующем эффекте. ^{[ 4 ]} Однако неясно, может ли низоксетин вызывать токсичность для нейронов или подкожных тканей, что еще предстоит изучить в будущем. ^{[ 4 ]}

³H-низоксетин

Из-за недостатков ранее доступных радиолигандов для места захвата норадреналина исследователям необходимо было найти лучший лиганд для измерения мест обратного захвата норадреналина. ^{[ 6 ]} Эти недостатки также означали, что места захвата норадреналина в мозге были менее изучены, чем места захвата 5-HT. ^{[ 6 ]} Предыдущие радиолиганды для мест захвата норадреналина, ³H-дезипрамин ( ³Х-ДМИ) и ³Н- мазиндол ( ³H-MA), не обладали специфическими и избирательными свойствами связывания с участками норадреналина. ^{[ 6 ]}

³H-низоксетин ( ³H-NIS), с другой стороны, является мощным и селективным ингибитором захвата норадреналина. ^{[ 13 ]} и в настоящее время используется в качестве селективного маркера переносчика норадреналина. ^{[ 14 ]} Большинство исследований с использованием ³H-NIS проводятся на крысиной модели, и немногие из них проводились на людях. ^{[ 15 ]} ³H-NIS можно использовать для картирования анатомических участков, связанных с поглощением норадреналина, с помощью метода количественной авторадиографии (QAR), где картина ³Связывание H-NIS соответствует характеру активации норадреналина. ^{[ 16 ]} Исследования повреждений также подтверждают ³Связь H-NIS с пресинаптическими окончаниями норадреналина. ^{[ 16 ]}

³H-NIS связывается с высоким сродством ( K _d = 0,7 нМ ) и селективно с однородной популяцией сайтов, которые связаны с поглощением норэпинефрина в мозге крыс. ^{[ 6 ]} Специфический ³Связывание H-NIS увеличивается с повышением концентрации натрия, а связывание ³H-NIS едва обнаруживается в отсутствие натрия. ^{[ 6 ]} Привязка ³H-NIS зависит от натрия, поскольку ионы натрия необходимы для поглощения норадреналина нейронами. ^{[ 6 ]} Это связывание также чувствительно к нагреванию: нагревание мембран коры головного мозга крыс снижает количество специфического связывания. ^{[ 6 ]} Нисоксетин (K _i = 0,7+0,02 нМ), а также другие соединения, обладающие высоким сродством к местам захвата норадреналина (ДМИ, МАЗ, мапротилин), действуют как мощные ингибиторы ³Связывание H-NIS с кортикальными мембранами крыс. ^{[ 6 ]}

У людей, ³H-NIS используется для измерения сайтов поглощения в голубом пятне (LC). LC, источник аксонов норадреналина, оказался в центре внимания исследований из-за сообщений о потере клеток в этой области, которая происходит с возрастом у людей. ^{[ 17 ]} Снижение связывания ³H-NIS отражает потерю клеток LC. ^{[ 17 ]}

NET визуализация с использованием ПЭТ

Исследователи пытаются визуализировать систему переносчика норэпинефрина (NET) с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Возможные лиганды, которые будут использоваться в этой методологии, должны обладать высоким сродством и селективностью, высокой проникающей способностью в мозг, соответствующей липофильностью, достаточной стабильностью в плазме, а также высокой свободной фракцией плазмы. ^{[ 18 ]} ¹¹С -меченый низоксетин, синтезированный Хакой и Килборном, был одним из возможных кандидатов, который исследовался на предмет использования в качестве потенциального индикатора ПЭТ. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Однако in vivo ¹¹С-меченый низоксетин проявляет неспецифическое связывание, что ограничивает его эффективность в качестве возможного лиганда для ПЭТ. ^{[ 6 ]}

Фармакологические свойства

Нисоксетин является мощным и селективным ингибитором захвата норадреналина, причем он примерно в 1000 раз более эффективен в блокировании захвата норадреналина, чем серотонин. ^{[ 19 ]} Он в 400 раз более эффективен в блокировании поглощения норадреналина, чем дофамин. R-изомер низоксетина имеет в 20 раз большее сродство к NET, чем его S-изомер. Нисоксетин практически не имеет сродства к рецепторам нейромедиаторов. ^{[ 19 ]} NET K _{i для низоксетина составляет 0,8 нМ.}Обычно считается, что ^{[ 11 ]}

В доклиническом исследовании, где низоксетин вводили добровольцам, средняя концентрация в плазме после однократного приема составила 0,028 мкг/мл, а после пятнадцатой дозы — 0,049 мкг/мл. ^{[ 10 ]} Связывание низоксетина является насыщаемым в плацентарной NET человека, при этом значения специфического связывания составляют 13,8 + 0,4 нМ для K _d и 5,1 + 0,1 пмоль/мг белка для B _max.^{[ 15 ]} Натрий и хлорид усиливают связывание низоксетина за счет увеличения сродства сайта связывания к его лиганду, при этом значения K _d увеличиваются по мере уменьшения концентрации хлорида. ^{[ 15 ]} B _max не влияет. ^{[ 15 ]}

Деятельность ³H-NIS на гомогенатах коры головного мозга у мышей показывает K _d 0,80 + 0,11 нМ и B _max + 12 фмоль/мг белка. ^{[ 6 ]} Плотность связывания обычно связана с областями мозга, в которых наблюдается уровень норадреналина, где наиболее высока специфичность. ³Связывание H-NIS происходит в стволе мозга (LC) и таламусе. ^{[ 16 ]}^{[ 18 ]} Специфический ³Связывание H-NIS зависит от катионов натрия, при этом специфическое и общее связывание увеличивается с увеличением концентрации натрия (Tejani-Butt et al., 1990). Это связывание происходит с высоким сродством к одному классу сайтов, которые имеют фармакологические характеристики, аналогичные месту захвата норэпинефрина. ^{[ 6 ]}

Нисоксетин и другие ингибиторы мест захвата норадреналина способны ингибировать связывание ³Х-НИС. При внутривенном введении крысам низоксетина и связывании ³Измеряют H-NIS, сообщается, что K _i низоксетина составляет 0,8 + 0,1 нМ для концентраций до 1 мкМ. ^{[ 16 ]}

Побочные эффекты

Норадреналин вместе с дофамином и/или другими ингибиторами обратного захвата серотонина часто назначают при лечении расстройств настроения и обычно хорошо переносятся.

В 1970-х годах были проведены доклинические исследования применения низоксетина на людях и изучены побочные эффекты препарата. ^{[ 10 ]} Дозы в диапазоне от 1 мг до 50 мг не приводят к каким-либо изменениям исходных показателей гематологических тестов , рутинных биохимических исследований крови или параметров свертывания крови. ^{[ 10 ]} Большие дозы вызывают некоторые побочные эффекты, но электрокардиографических изменений не наблюдается ни при каких дозах. ^{[ 10 ]} Инъекции доз тирамина людям на фоне приема низоксетина приводят к снижению чувствительности к тирамину при увеличении продолжительности введения низоксетина. ^{[ 10 ]} Еще одним эффектом введения низоксетина является то, что субъектам требуются гораздо меньшие дозы норадреналина, чтобы вызвать те же реакции артериального давления, что и тем, кто получает плацебо. ^{[ 10 ]} Другими словами, после введения низоксетина у субъектов наблюдается повышенная чувствительность к норэпинефрину. ^{[ 10 ]} Доклинические испытания пришли к выводу, что препарат в проверенных дозах безопасен для применения у людей. ^{[ 10 ]}

Химические свойства

Нисоксетин представляет собой рацемическое соединение с двумя изомерами .

Трициклические (трехкольцевые) структуры можно обнаружить во многих различных лекарствах, а для химиков-медиков допускают ограничения конформационной подвижности двух фенильных колец, присоединенных к общему атому углерода или гетеро (неуглеродному) атому. ^{[ 11 ]} Небольшие молекулярные изменения, такие как заместители или гибкость кольца, могут вызвать изменения фармакологических и физико-химических свойств лекарственного средства. ^{[ 11 ]} Механизм действия феноксифенилпропиаминов можно объяснить решающей ролью типа и положения замещения в кольце. ^{[ 11 ]} Незамещенная молекула представляет собой слабый СИОЗС. ^{[ 11 ]} Соединение, обладающее высокой эффективностью и селективностью в блокировании обратного захвата норэпинефрина, SNRI, возникает в результате 2-замен в фенокси-кольце. ^{[ 11 ]}

См. также

Ссылки

^ Келвала С., Стэнли М., Гершон С. (май 1983 г.). «История антидепрессантов: успехи и неудачи». Журнал клинической психиатрии . 44 (5, часть 2): 40–8. ПМИД 6222036 .
^ Грэм Д., Лангер С.З. (1992). «Достижения в области переносчиков биогенных аминов, связанных с ионами натрия». Науки о жизни . 51 (9): 631–45. дои : 10.1016/0024-3205(92)90236-I . ПМИД 1501510 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Биллес С.К., Коули Массачусетс (апрель 2007 г.). «Ингибирование обратного захвата дофамина и норэпинефрина оказывает аддитивный эффект на энергетический баланс у худых и тучных мышей» . Нейропсихофармакология . 32 (4): 822–34. дои : 10.1038/sj.npp.1301155 . ПМИД 16841072 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Чен Ю.В., Чу CC, Чен Ю.К., Ван Дж.Дж., Хун Ч., Шао Д.З. (январь 2012 г.). «Низоксетин оказывает местное, но не системное обезболивание при кожных ноцицептивных раздражителях у крыс». Европейский журнал фармакологии . 675 (1–3): 22–5. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.11.042 . ПМИД 22166377 .
^ Jump up to: ^а ^б Нгуен В.Л., Пичика Р., Бхакта П.Х., Кант Р., Мукерджи Дж. (февраль 2010 г.). «(R)-N-Метил-3-(3'-[F]фторпропил)фенокси)-3-фенилпропанамин (F-MFP3) как потенциальный агент ПЭТ-визуализации для переносчика норадреналина» . Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 53 (4): 172–177. дои : 10.1002/jlcr.1744 . ПМЦ 2873203 . ПМИД 20495670 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Теджани-Батт С.М., ди-джей Brunswick, Фрейзер А. (ноябрь 1990 г.). «[3H]низоксетин: новый радиолиганд для мест захвата норэпинефрина в мозге». Европейский журнал фармакологии . 191 (2): 239–43. дои : 10.1016/0014-2999(90)94155-Q . ПМИД 2086242 .
^ Бауэр М.Е., Теджани-Батт С.М. (июнь 1992 г.). «Влияние повторного введения дезипрамина или электросудорожного шока на участки захвата норэпинефрина, измеренные с помощью авторадиографии [3H]низоксетина» . Исследования мозга . 582 (2): 208–14. дои : 10.1016/0006-8993(92)90134-У . ПМИД 1327403 . S2CID 25244627 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вонг Д.Т., Баймастер Ф.П., Энглман Э.А. (июнь 1995 г.). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Науки о жизни . 57 (5): 411–41. дои : 10.1016/0024-3205(95)00209-О . ПМИД 7623609 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вонг Д.Т., Перри К.В., Баймастер Ф.П. (сентябрь 2005 г.). «История болезни: открытие флуоксетина гидрохлорида (прозака)» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (9): 764–74. дои : 10.1038/nrd1821 . ПМИД 16121130 . S2CID 10832781 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Лембергер Л., Терман С., Роу Х., Биллингс Р. (апрель 1976 г.). «Влияние низоксетина (соединение Lilly 94939), потенциального антидепрессанта, на усвоение биогенных аминов человеком» . Британский журнал клинической фармакологии . 3 (2): 215–20. дои : 10.1111/j.1365-2125.1976.tb00595.x . ПМЦ 1428886 . ПМИД 788744 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Фой В. (2008). Принципы медицинской химии Фоя . Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 562–567. ISBN 9780781768795 .
^ Брей, Джорджия, Гринуэй, Флорида (декабрь 1999 г.). «Современные и потенциальные препараты для лечения ожирения» . Эндокринные обзоры . 20 (6): 805–75. дои : 10.1210/edrv.20.6.0383 . ПМИД 10605627 .
^ Вонг Д.Т., Трелкельд П.Г., Бест К.Л., Баймастер Ф.П. (июль 1982 г.). «Новый ингибитор захвата норадреналина, лишенный сродства к рецепторам мозга крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 222 (1): 61–5. ПМИД 6123593 .
^ Пубилл Д., Гасулла Д., Суреда FX, Каминс А., Паллас М., Эскубедо Э., Камараса Дж. (январь 1998 г.). «Характеристика связывания [3H]низоксетина в мембранах семявыносящего протока крысы: модуляция сигма-лигандами и PCP». Науки о жизни . 62 (8): 763–73. дои : 10.1016/S0024-3205(97)01174-0 . ПМИД 9489512 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джаянти Л.Д., Прасад П.Д., Рамамурти С., Махеш В.Б., Лейбах Ф.Х., Ганапати В. (ноябрь 1993 г.). «Натрий- и хлорид-зависимое, чувствительное к кокаину, высокоаффинное связывание низоксетина с плацентарным переносчиком норадреналина человека». Биохимия . 32 (45): 12178–85. дои : 10.1021/bi00096a030 . ПМИД 8218295 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Теджани-Батт С.М., Ордвей, Джорджия (июнь 1992 г.). «Влияние возраста на связывание [3H]низоксетина с местами поглощения норэпинефрина в голубом пятне человека» . Исследования мозга . 583 (1–2): 312–5. дои : 10.1016/S0006-8993(10)80041-1 . ПМИД 1504838 . S2CID 24842385 .
^ Jump up to: ^а ^б Сэмюэлс Э.Р., Сабади Э. (сентябрь 2008 г.). «Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и вегетативной функции, часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у человека» . Современная нейрофармакология . 6 (3): 254–85. дои : 10.2174/157015908785777193 . ПМЦ 2687931 . ПМИД 19506724 .
^ Jump up to: ^а ^б Дин Ю.С., Лин К.С., Логан Дж., Бенвенист Х., Картер П. (июль 2005 г.). «Сравнительная оценка радиотрекеров позитронно-эмиссионной томографии для визуализации переносчика норэпинефрина: (S,S) и (R,R) энантиомеры аналогов ребоксетина ([11C]метилребоксетин, 3-Cl-[11C]метилребоксетин и [18F]фторребоксетин), (R)-[11C]низоксетин, [11C]оксапротилин и [11C]лорталамин» . Журнал нейрохимии . 94 (2): 337–51. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03202.x . ПМИД 15998285 .
^ Jump up to: ^а ^б Паломар А.Р., Лариос Б.Н., Де Санчес В.К., Перес Л.М., Лопес Ф., Флорес Г., Гомес-Вильялобос М. (март 2011 г.). «Экспрессия и распределение переносчика дофамина в сердечных тканях морской свинки». Нейрохимические исследования . 36 (3): 399–405. дои : 10.1007/s11064-010-0344-7 . ПМИД 21170736 . S2CID 24031754 .

[1] Келвала С., Стэнли М., Гершон С. (май 1983 г.). «История антидепрессантов: успехи и неудачи». Журнал клинической психиатрии . 44 (5, часть 2): 40–8. ПМИД 6222036 .

[2] Грэм Д., Лангер С.З. (1992). «Достижения в области переносчиков биогенных аминов, связанных с ионами натрия». Науки о жизни . 51 (9): 631–45. дои : 10.1016/0024-3205(92)90236-I . ПМИД 1501510 .

[Billes-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Биллес С.К., Коули Массачусетс (апрель 2007 г.). «Ингибирование обратного захвата дофамина и норэпинефрина оказывает аддитивный эффект на энергетический баланс у худых и тучных мышей» . Нейропсихофармакология . 32 (4): 822–34. дои : 10.1038/sj.npp.1301155 . ПМИД 16841072 .

[ChenAnalgesia-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Чен Ю.В., Чу CC, Чен Ю.К., Ван Дж.Дж., Хун Ч., Шао Д.З. (январь 2012 г.). «Низоксетин оказывает местное, но не системное обезболивание при кожных ноцицептивных раздражителях у крыс». Европейский журнал фармакологии . 675 (1–3): 22–5. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.11.042 . ПМИД 22166377 .

[NgPET-5] Jump up to: ^а ^б Нгуен В.Л., Пичика Р., Бхакта П.Х., Кант Р., Мукерджи Дж. (февраль 2010 г.). «(R)-N-Метил-3-(3'-[F]фторпропил)фенокси)-3-фенилпропанамин (F-MFP3) как потенциальный агент ПЭТ-визуализации для переносчика норадреналина» . Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 53 (4): 172–177. дои : 10.1002/jlcr.1744 . ПМЦ 2873203 . ПМИД 20495670 .

[Tej3HNis-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Теджани-Батт С.М., ди-джей Brunswick, Фрейзер А. (ноябрь 1990 г.). «[3H]низоксетин: новый радиолиганд для мест захвата норэпинефрина в мозге». Европейский журнал фармакологии . 191 (2): 239–43. дои : 10.1016/0014-2999(90)94155-Q . ПМИД 2086242 .

[7] Бауэр М.Е., Теджани-Батт С.М. (июнь 1992 г.). «Влияние повторного введения дезипрамина или электросудорожного шока на участки захвата норэпинефрина, измеренные с помощью авторадиографии [3H]низоксетина» . Исследования мозга . 582 (2): 208–14. дои : 10.1016/0006-8993(92)90134-У . ПМИД 1327403 . S2CID 25244627 .

[WongOld-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вонг Д.Т., Баймастер Ф.П., Энглман Э.А. (июнь 1995 г.). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Науки о жизни . 57 (5): 411–41. дои : 10.1016/0024-3205(95)00209-О . ПМИД 7623609 .

[WongNew-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вонг Д.Т., Перри К.В., Баймастер Ф.П. (сентябрь 2005 г.). «История болезни: открытие флуоксетина гидрохлорида (прозака)» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (9): 764–74. дои : 10.1038/nrd1821 . ПМИД 16121130 . S2CID 10832781 .

[Lemb-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Лембергер Л., Терман С., Роу Х., Биллингс Р. (апрель 1976 г.). «Влияние низоксетина (соединение Lilly 94939), потенциального антидепрессанта, на усвоение биогенных аминов человеком» . Британский журнал клинической фармакологии . 3 (2): 215–20. дои : 10.1111/j.1365-2125.1976.tb00595.x . ПМЦ 1428886 . ПМИД 788744 .

[MedChem-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Фой В. (2008). Принципы медицинской химии Фоя . Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 562–567. ISBN 9780781768795 .

[Bray-12] Брей, Джорджия, Гринуэй, Флорида (декабрь 1999 г.). «Современные и потенциальные препараты для лечения ожирения» . Эндокринные обзоры . 20 (6): 805–75. дои : 10.1210/edrv.20.6.0383 . ПМИД 10605627 .

[13] Вонг Д.Т., Трелкельд П.Г., Бест К.Л., Баймастер Ф.П. (июль 1982 г.). «Новый ингибитор захвата норадреналина, лишенный сродства к рецепторам мозга крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 222 (1): 61–5. ПМИД 6123593 .

[Pubill-14] Пубилл Д., Гасулла Д., Суреда FX, Каминс А., Паллас М., Эскубедо Э., Камараса Дж. (январь 1998 г.). «Характеристика связывания [3H]низоксетина в мембранах семявыносящего протока крысы: модуляция сигма-лигандами и PCP». Науки о жизни . 62 (8): 763–73. дои : 10.1016/S0024-3205(97)01174-0 . ПМИД 9489512 .

[JaySodium-15] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джаянти Л.Д., Прасад П.Д., Рамамурти С., Махеш В.Б., Лейбах Ф.Х., Ганапати В. (ноябрь 1993 г.). «Натрий- и хлорид-зависимое, чувствительное к кокаину, высокоаффинное связывание низоксетина с плацентарным переносчиком норадреналина человека». Биохимия . 32 (45): 12178–85. дои : 10.1021/bi00096a030 . ПМИД 8218295 .

[TejLC-16] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Теджани-Батт С.М., Ордвей, Джорджия (июнь 1992 г.). «Влияние возраста на связывание [3H]низоксетина с местами поглощения норэпинефрина в голубом пятне человека» . Исследования мозга . 583 (1–2): 312–5. дои : 10.1016/S0006-8993(10)80041-1 . ПМИД 1504838 . S2CID 24842385 .

[SamLC-17] Jump up to: ^а ^б Сэмюэлс Э.Р., Сабади Э. (сентябрь 2008 г.). «Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и вегетативной функции, часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у человека» . Современная нейрофармакология . 6 (3): 254–85. дои : 10.2174/157015908785777193 . ПМЦ 2687931 . ПМИД 19506724 .

[DingPet-18] Jump up to: ^а ^б Дин Ю.С., Лин К.С., Логан Дж., Бенвенист Х., Картер П. (июль 2005 г.). «Сравнительная оценка радиотрекеров позитронно-эмиссионной томографии для визуализации переносчика норэпинефрина: (S,S) и (R,R) энантиомеры аналогов ребоксетина ([11C]метилребоксетин, 3-Cl-[11C]метилребоксетин и [18F]фторребоксетин), (R)-[11C]низоксетин, [11C]оксапротилин и [11C]лорталамин» . Журнал нейрохимии . 94 (2): 337–51. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03202.x . ПМИД 15998285 .

[GuinDAT-19] Jump up to: ^а ^б Паломар А.Р., Лариос Б.Н., Де Санчес В.К., Перес Л.М., Лопес Ф., Флорес Г., Гомес-Вильялобос М. (март 2011 г.). «Экспрессия и распределение переносчика дофамина в сердечных тканях морской свинки». Нейрохимические исследования . 36 (3): 399–405. дои : 10.1007/s11064-010-0344-7 . ПМИД 21170736 . S2CID 24031754 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]