✖


Jump to content

ГАМК А Положительный аллостерический модулятор рецептора

Рис. 1. Химическая структура гамма-аминомасляной кислоты или ГАМК.
Рис. 2. Схематическая диаграмма белка-рецептора ГАМК ((α1)2(β2)2(γ2)), которая иллюстрирует пять комбинированных субъединиц, образующих белок, пору ионного канала хлорида (Cl-), два активных сайта связывания ГАМК. на интерфейсах α1 и β2, а также аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD) на интерфейсе α1 и γ2.

В фармакологии , ГАМК А положительные аллостерические модуляторы рецептора также известные как ГАМКины или ГАМК А потенциаторы рецептора , [1] представляют собой молекулы положительного аллостерического модулятора (PAM), которые повышают активность ГАМК А белка рецептора в позвоночных центральной нервной системе .

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе. При связывании он заставляет рецептор ГАМК А открыть свой хлоридный канал , пропуская ионы хлорида в нейрон , что делает клетку гиперполяризованной и менее вероятной для возбуждения . ГАМК- А- ПАМ усиливают эффект ГАМК, заставляя канал открываться чаще или на более длительные периоды времени. Однако они не оказывают никакого эффекта, если ГАМК или другой агонист отсутствует .

В отличие от ГАМК А агонистов рецептора , ГАМК А PAM не связываются в том же активном сайте, что и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) молекула нейромедиатора : они влияют на рецептор, связываясь с другим сайтом белка. Это называется аллостерической модуляцией .

В психофармакологии ГАМК А, ПАМ рецепторов используемые в качестве лекарственных средств, обладают преимущественно седативным и анксиолитическим действием. Примеры ГАМК - ПАМ включают этанол , бензодиазепины, такие как диазепам (валиум) и алпразолам (ксанакс) , Z-препараты, такие как золпидем (Амбиен), и препараты- барбитураты .

История

[ редактировать ]

Рецепторы ГАМК А исторически были объектом исследований в области лечения наркозависимости. Самыми ранними соединениями были ионные соединения, такие как бромид .

Барбитураты

[ редактировать ]

первое психоактивное производное барбитуровой кислоты В 1903 году было синтезировано и продано от головной боли. В течение 30 лет были разработаны многие другие барбитураты , которые нашли применение в качестве седативных средств , снотворных и общих анестетиков . Хотя барбитураты вышли из моды, они продолжают служить в качестве обезболивающих и противоэпилептических препаратов короткого действия.

Бензодиазепины

[ редактировать ]

Бензодиазепины были открыты в 1955 году и в значительной степени заменили барбитураты из-за их большего терапевтического индекса . [2] Сначала бензодиазепины считались безопасными и эффективными малыми транквилизаторами , но затем их критиковали за вызывающие зависимость эффекты. Несколько эффективных бензодиазепинов предлагают выбор лекарственной формы , продолжительности действия, метаболического взаимодействия и безопасности.

Бензодиазепины действуют путем связывания с бензодиазепиновым сайтом на большинстве, но не на всех ГАМК А. рецепторах ГАМК Модуляция агонистами бензодиазепинового сайта является самоограничивающейся. Проводимость канала не выше в присутствии бензодиазепина и ГАМК, чем проводимость в присутствии только высоких концентраций ГАМК. Кроме того, в отсутствие ГАМК присутствие только бензодиазепинов не открывает хлоридный канал. [3]

Нейростероиды

[ редактировать ]

Некоторые метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона являются мощными и селективными положительными аллостерическими модуляторами рецептора γ-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК А ). [4] Ганс Селье продемонстрировал в 1940 году, что некоторые прегнановые стероиды могут вызывать как анестезию, так и седативный эффект . [5] но 40 лет спустя появился молекулярный механизм, объясняющий их депрессивный эффект. В препарате среза мозга крысы синтетический стероидный анестетик альфаксалон (5α-прегнан-3α-ол-11,20 дион) усиливал как стимул-вызванное торможение, так и эффекты экзогенно применяемого мусцимола ГАМК А. , который является селективным агонистом [6]

Рецептор

[ редактировать ]
Смотрите также: рецептор ГАМК
Рис. 3. Сайты связывания различных терапевтических химических групп на рецепторе ГАМКА.

Рецепторы ГАМК А состоят из субъединиц, которые образуют рецепторный комплекс. У человека имеется 19 субъединиц рецепторов, которые подразделяются на α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ и ρ (1–3). Функция рецептора различается в зависимости от того, как пентамерный устроен комплекс. Наиболее распространенным комплексом, который включает около 40% рецепторов ГАМК А, является комбинация α1β2γ2. Экспрессия субъединиц может сильно различаться в зависимости от региона мозга. [7] Комбинация субъединиц влияет на действие рецептора. Например, если субъединицы α1 и β2 экспрессируются вместе, они обладают высокой чувствительностью к ГАМК, но низкой проводимостью канала . Но если γ2 выражается через α1 и β2, чувствительность низкая, а проводимость канала высокая. [8] Субъединица γ2 должна присутствовать для связывания бензодиазепина с высоким сродством. Мало что известно о том, где в мозгу расположены различные комплексы, что усложняет разработку лекарств. [7] Например, место связывания нейростероидов с рецептором ГАМК А неизвестно. [9] а барбитураты связываются с бета-субъединицей, отличной от сайта связывания бензодиазепина.

Доступные агенты

[ редактировать ]

Приложения

[ редактировать ]

Барбитураты

[ редактировать ]

Точные места действия барбитуратов еще не определены. Второй и третий трансмембранные домены β-субъединицы оказываются критическими; связывание может включать карман, образованный метионином 286 β-субъединицы, а также метионином 236 α-субъединицы. [10]

Бессонница

[ редактировать ]

Барбитураты были внедрены в качестве снотворных средств для больных шизофренией . Это вызывало состояние глубокого и продолжительного сна. Но это использовалось недолго из-за неблагоприятных побочных эффектов. [2]

противосудорожное средство

[ редактировать ]

Фенобарбитал был первым по-настоящему эффективным препаратом против эпилепсии. Его обнаружили случайно, когда его давали пациентам с эпилепсией, чтобы помочь им заснуть. Положительными побочными эффектами были противосудорожные свойства, которые уменьшали количество и интенсивность приступов. [2]

Седация

[ редактировать ]

Пентобарбитал используется как снотворное средство , когда обезболивание не требуется. Его часто используют при компьютерной томографии, когда необходима седация. Это эффективно, безопасно и время восстановления короткое. [11] В 2013 году барбитураты, фенобарбитал и бутабарбитал по-прежнему используются в некоторых случаях в качестве седативных средств, а также для противодействия действию таких лекарств, как эфедрин и теофиллин . Фенобарбитал применяют при синдроме отмены наркотиков. Он используется в качестве обычного и неотложного лечения в некоторых случаях эпилепсии. [2]

Рис. 4. ГАМКергический синапс. Белок синаптической фиксации гефирин косвенно связан с рецепторами ГАМКА.

Бензодиазепин

[ редактировать ]

Синаптическое действие бензодиазепинов: рецепторы ГАМК А , расположенные в синапсах, активируются при воздействии на них высоких концентраций ГАМК. Бензодиазепины усиливают сродство к рецепторам ГАМК за счет усиления распада спонтанных миниатюрных тормозных постсинаптических токов (мИПСТ). [12] [13]

Анальгезия

[ редактировать ]

Седативное действие бензодиазепинов ограничивает их полезность в качестве анальгетиков , и поэтому они обычно не считаются подходящими. Это ограничение можно обойти путем интратекального введения. Рецепторы ГАМК А в периакведуктальном сером мозге обладают проноцицептивным действием в супраспинальных участках, тогда как ГАМК А , обнаруженные в спинном мозге, обладают антигипералгетическим действием. Спинальные α2 и α3-рецепторы, содержащие ГАМК А, ответственны за антигипералгетическое действие интратекального диазепама . Это было показано, когда антигипералгетическое действие снижалось при введении мышам α2 и α3 при воспалительной боли и нейропатической боли. Кроме того, исследования на мышах α5 показали, что спинальный α5-содержащий рецептор ГАМК А играет незначительную роль в воспалительной боли. Селективный положительный аллостерический агонист α2, α3 и/или α5, такой как, например, L-838,417 , может быть полезен в качестве обезболивающего препарата против воспалительной или нейропатической боли. [3] Дальнейшие исследования на моделях нейропатической боли у животных показали, что стабилизация котранспортера хлорида калия 2 ( KCC2 ) на мембранах нейронов может не только усиливать L-838,417 индуцированную аналгезию, , но также восстанавливать его анальгетический потенциал в высоких дозах, открывая новую стратегию обезболивания при соответствующие ГАМК А подтипы рецепторов (т.е. , α2 α3 ) патологическая боль, путем комбинированного воздействия на и восстановления Cl − гомеостаз. [14]

Шизофрения

[ редактировать ]

Бензодиазепины используются в качестве поддерживающего лечения у пациентов с шизофренией . [3]

Депрессия

[ редактировать ]

центральную в Была предложена ГАМКергическая гипотеза депрессии, согласно которой система ГАМК играет патофизиологии депрессии роль . Клинические исследования показали, что алпразолам и адиназолам обладают антидепрессивной активностью у пациентов с большим депрессивным расстройством. К сожалению, неизвестно, какой подтип рецептора отвечает за антидепрессивную активность.

Исследования на мышах с нокаутом y2 показали, что в тестах, основанных на отчаянии, они демонстрируют повышенную тревожность и депрессивно-подобные симптомы. У мышей также наблюдалась повышенная концентрация кортикостерона , что является симптомом большой депрессии у людей. Субъединица y2 связана с субъединицами α1-α6, которые являются всеми известными субъединицами α, поэтому эти исследования не показывают, какая из субъединиц α связана с депрессивноподобными симптомами. Другие исследования на мышах с нокаутом α2 показали повышенную тревогу и симптомы, подобные депрессии, в тестах на кормление, основанных на конфликте. Тот факт, что тревога и депрессия часто связаны между собой, по-видимому, указывает на то, что субъединица α2 может быть подходящей мишенью для ГАМК А. антидепрессанта [3]

Гладить

[ редактировать ]

Доклинические исследования показали, что бензодиазепины могут эффективно снижать последствия инсульта на срок до трех дней после приема препарата. [3]

Нейростероиды

[ редактировать ]

Нейростероиды могут действовать как аллостерические модуляторы рецепторов нейротрансмиттеров, таких как ГАМК А , [15] [16] [17] [18] НМДА , [19] и сигма-рецепторы . [20] Нейростероид прогестерон (PROG), который активирует рецепторы прогестерона, экспрессируемые в периферических и центральных глиальных клетках. [21] [22] [23] [24] Кроме того, было высказано предположение, что прегнановые стероиды с восстановленным 3α-гидроксильным кольцом аллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон увеличивают ГАМК -опосредованные токи хлоридов, в то время как сульфат прегненолона и сульфат дегидроэпиандростерона (ДГЭА), с другой стороны, проявляют антагонистические свойства в отношении ГАМК А. рецепторов

Синтез

[ редактировать ]

Барбитуровая кислота

[ редактировать ]
Рис. 5. Оригинальный синтез барбитуровой кислоты.
Рис. 6. Современный синтез барбитуровой кислоты.

Барбитуровая кислота является исходным соединением барбитуратов, хотя сама по себе барбитуровая кислота не является фармакологически активной. Барбитураты были синтезированы в 1864 году Адольфом фон Байером путем соединения мочевины и малоновой кислоты (рис. 5). Позднее процесс синтеза был разработан и усовершенствован французским химиком Эдуардом Гримо в 1879 году, что сделало возможным последующее широкое развитие производных барбитуратов. [25] Позже малоновая кислота была заменена диэтилмалонатом , поскольку использование сложного эфира позволяет избежать необходимости иметь дело с кислотностью карбоновой кислоты и ее нереакционноспособного карбоксилата (см. рисунок 6). Барбитуровая кислота может образовывать большое количество барбитуратов с помощью реакции конденсации Кнёвенагеля . [26]

Рис. 7. Синтез и открытие хлордиазепоксида.

Бензодиазепины

[ редактировать ]

Структура, на которой основан первый бензодиазепин, была открыта Лео Х. Штернбахом . Он думал, что это соединение имеет структуру гептоксдиазина (рис. 7), но позже было установлено, что это хиназолин-3-оксид. Затем из этого соединения были синтезированы возможные кандидаты в лекарственные средства и проверена их активность. Одним из этих соединений был активный хлордиазепоксид . Он появился на рынке в 1960 году и стал первым бензодиазепиновым препаратом. [27]

Биосинтез нейростероидов

[ редактировать ]

Нейростероиды синтезируются в центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС) из холестерина и предшественников стероидов, импортируемых из периферических источников. Эти источники включают производные 3β-гидрокси-Δ5, такие как прегненолон (PREG) и дегидроэпиандростерон (DHEA), их сульфаты и восстановленные метаболиты, такие как тетрагидропроизводное прогестерона 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он (3α,5α -THPROG). После местного синтеза или метаболизма надпочечников гонадных стероидов многие нейростероиды накапливаются в головном мозге. [28] [29]

Отношения структура-деятельность

[ редактировать ]

Барбитураты

[ редактировать ]
Рис. 8. Положение барбитуратов в R-группе.

Барбитураты имеют специальное применение и разделены на 4 класса: ультракороткого, короткого, среднего и длительного действия. Эмпирически SAR барбитурантов основаны на тысячах протестированных (на животных) соединений. Они показали, что R и R´ не могут быть H в положении 5 (см. рисунок 8). Также позиция 5 наделяет седативно-снотворными свойствами. [11] Обычно алкильное разветвление в положении 5 означает меньшую растворимость в липидах и меньшую активность. Ненасыщенность проявляет меньшую активность в положении 5, а алициклические и ароматические кольца проявляют меньшую активность. Полярные заместители (-NH 2 , -OH, -COOH) уменьшают растворимость в липидах, но также снижают активность. R´´ в положении 1 обычно представляет собой H, но CH 3 в этом положении дает меньшую растворимость в липидах и меньшую продолжительность действия. Замена S на атом O в положении 2 приводит к образованию тиобарбитуратов, которые более жирорастворимы, чем оксибарбитураты. В целом, чем более жирорастворим барбитурат, тем быстрее его начало, короче его продолжительность и выше степень снотворного действия. Барбитураты продемонстрировали некоторые гидролитические проблемы при приготовлении жидких лекарственных форм. Трудность заключается в катализируемой -ОН деградации уреидных колец, но это можно исправить, если pH препарата равен 6. S(-) форма барбитурата проявляет более депрессивную активность, тогда как R(+)-изомеры оказывают возбуждающее действие. [30]

Бензодиазепины

[ редактировать ]
Рис. 9. Общие положения группы R бензодиазепинов.

Согласно исследованиям, проведенным Маддаленой и др. с использованием искусственных нейронных сетей , позиция 7 оказывает наибольшее влияние на сродство к рецепторам . Когда активная группа в положении 7 становится более липофильной и электронный заряд увеличивается, сродство к рецептору увеличивается. В том же исследовании было обнаружено, что позиция 2´ является второй по важности влияющей на сродство, но группа в этой позиции должна быть электрофильной , чтобы иметь эффект. Позиции 3, 6' и 8 имеют меньшее значение. [31] Изменения в 6, 8, 9 или 4´ снижают активность. Если группу в положении 1 заменить на N-алкил, галогеналкил, алкинил и малый цикл или аминоалкил, активность увеличивается. в положении 3 Гидроксилирование может вызывать быструю конъюгацию и уменьшать продолжительность и эффективность, что может быть клинически полезным. [31]

Рис. 10. Различные аналоги R-группы нейростероидов. Группы 1–4 и 10 имеют значительную терапевтическую ценность.

Нейростероиды

[ редактировать ]

В середине 1980-х годов было показано, что нейроактивные стероиды 3α,5α-тетрагидропрогестерон или аллопрегнанолон (3α,5α-THP) и 3α,5α- тетрагидродезоксикортикостерон (3α,5α-THDOC) модулируют возбудимость нейронов посредством взаимодействия с ГАМК А. рецепторами Стероиды 3α,5α-THP и 3α,5α-THDOC были способны усиливать вызываемый ГАМК Cl. − текущий. [15] Кроме того, эти стероиды могут усиливать связывание мусцимола и бензодиазепинов с ГАМК А. рецепторами [32] Исследования структуры-активности (SAR) показали, что группа 3альфа-ОН важна для анестезирующего действия этих стероидов. [33] у них также есть оптимально расположенная группа, принимающая водородную связь, на β-стороне стероида в положении C-17. Четыре стероидных кольца образуют жесткий каркас для позиционирования этих водородных групп в трехмерном пространстве. [34] Аналоги 5 и 6 (рис. 10) являются слабыми модуляторами функции рецептора ГАМК А , поскольку гибкие боковые цепи этих аналогов не имеют конформации, необходимой для высокой биологической активности. [35]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Серн Р., Липпа А., По М.М., Смит Дж.Л., Джин X, Пинг X, Голани Л.К., Кук Дж.М., Уиткин Дж.М. (июнь 2022 г.). «ГАМКины - достижения в открытии, разработке и коммерциализации положительных аллостерических модуляторов ГАМКА-рецепторов» . Фармакол Тер . 234 : 108035. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.108035 . ПМЦ   9787737 . ПМИД   34793859 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Лопес-Муньос Ф, Уча-Удабе Р, Аламо К (декабрь 2005 г.). «История барбитуратов спустя столетие после их клинического внедрения» . Нервно-психические заболевания и лечение . 1 (4): 329–43. ПМК   2424120 . ПМИД   18568113 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и Рудольф Ю, Кнофлах Ф (сентябрь 2011 г.). «За пределами классических бензодиазепинов: новый терапевтический потенциал подтипов рецепторов ГАМКА» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (9): 685–97. дои : 10.1038/nrd3502 . ПМЦ   3375401 . ПМИД   21799515 .
  4. ^ Ламберт Дж.Дж., Белелли Д., Педен Д.Р., Варди А.В., Петерс Дж.А. (сентябрь 2003 г.). «Нейростероидная модуляция ГАМКА-рецепторов». Прогресс нейробиологии . 71 (1): 67–80. doi : 10.1016/j.pneurobio.2003.09.001 . ПМИД   14611869 . S2CID   11878482 .
  5. ^ Селье Х (1 января 1941 г.). «Обезболивающее действие стероидных гормонов». Экспериментальная биология и медицина . 46 (1): 116–121. дои : 10.3181/00379727-46-11907 . S2CID   87160217 .
  6. ^ Харрисон Н.Л., Симмондс Массачусетс (декабрь 1984 г.). «Модуляция рецепторного комплекса ГАМК стероидным анестетиком». Исследования мозга . 323 (2): 287–92. дои : 10.1016/0006-8993(84)90299-3 . ПМИД   6098342 . S2CID   43910919 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Эгава К., Фукуда А. (2013). «Патофизиологическая сила неправильной тонической проводимости ГАМК (А) в зрелых и незрелых моделях» . Границы в нейронных цепях . 7 : 170. doi : 10.3389/fncir.2013.00170 . ПМК   3807051 . ПМИД   24167475 .
  8. ^ Гюнтер Ю, Бенсон Дж, Бенке Д, Фричи Дж. М., Рейес Г, Кнофлах Ф, Крестани Ф, Агуцци А, Аригони М, Ланг Ю (август 1995 г.). «Нечувствительные к бензодиазепину мыши, полученные путем целенаправленного разрушения гена субъединицы гамма-2 рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7749–53. Бибкод : 1995PNAS...92.7749G . дои : 10.1073/pnas.92.17.7749 . ПМК   41223 . ПМИД   7644489 .
  9. ^ Хози А.М., Уилкинс М.Э., Смарт Т.Г. (октябрь 2007 г.). «Сайты связывания нейростероидов на рецепторах ГАМК (А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 7–19. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.011 . ПМИД   17560657 .
  10. ^ Лёшер В., Рогавски М.А. (декабрь 2012 г.). «Как развивались теории о механизме действия барбитуратов» . Эпилепсия . 53 (Приложение 8): 12–25. дои : 10.1111/epi.12025 . ПМИД   23205959 . S2CID   4675696 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Моро-Сазерленд DM (сентябрь 2000 г.). «Барбитураты». Клиническая педиатрическая неотложная медицина . 1 (4): 276–280. дои : 10.1016/S1522-8401(00)90040-5 .
  12. ^ Мёлер Х., Фричи Дж. М., Рудольф У (январь 2002 г.). «Новая бензодиазепиновая фармакология». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 300 (1): 2–8. дои : 10.1124/jpet.300.1.2 . ПМИД   11752090 . S2CID   24519126 .
  13. ^ Перрэ Д., Роперт Н. (январь 1999 г.). «Влияние золпидема на миниатюрные ИПСК и занятие постсинаптических ГАМКА-рецепторов в центральных синапсах» . Журнал неврологии . 19 (2): 578–88. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-02-00578.1999 . ПМК   6782193 . ПМИД   9880578 .
  14. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Феррини Ф., Бачанд К., Пласенсиа-Фернандес I, Лабрек С., Жирар А.А., Будро Д., Кьяника И., Ганьон М., Дойон Н., Рибейру-да-Сильва А., Де Конинк Ю. (2020). «Усиление экструзии хлорида нейронами спасает α2/α3-ГАМК-опосредованную аналгезию при нейропатической боли» . Природные коммуникации . 11 (1): 869–92. Бибкод : 2020NatCo..11..869L . дои : 10.1038/s41467-019-14154-6 . ПМК   7018745 . ПМИД   32054836 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Маевска, доктор медицинских наук, Харрисон Н.Л., Шварц Р.Д., Баркер Дж.Л., Пол С.М. (май 1986 г.). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК» . Наука . 232 (4753): 1004–7. дои : 10.1126/science.2422758 . ПМИД   2422758 .
  16. ^ Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж.Дж. (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и экстрасинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.007 . ПМИД   17531325 .
  17. ^ Хози А.М., Уилкинс М.Э., да Силва Х.М., Смарт Т.Г. (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы ГАМКА через два отдельных трансмембранных сайта». Природа . 444 (7118): 486–9. Бибкод : 2006Natur.444..486H . дои : 10.1038/nature05324 . ПМИД   17108970 . S2CID   4382394 .
  18. ^ Пуйя Дж., Санти М.Р., Вичини С., Притчетт Д.Б., Перди Р.Х., Пол С.М., Сибург П.Х., Коста Э. (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы ГАМКА». Нейрон . 4 (5): 759–65. дои : 10.1016/0896-6273(90)90202-Q . ПМИД   2160838 . S2CID   12626366 .
  19. ^ Ву Ф.С., Гиббс Т.Т., Фарб Д.Х. (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 40 (3): 333–6. ПМИД   1654510 .
  20. ^ Морис Т., Жюньен Дж.Л., Частный А (февраль 1997 г.). «Сульфат дегидроэпиандростерона ослабляет вызванное дизоцилпином нарушение обучения у мышей через сигма-1-рецепторы». Поведенческие исследования мозга . 83 (1–2): 159–64. дои : 10.1016/S0166-4328(97)86061-5 . ПМИД   9062676 . S2CID   3979800 .
  21. ^ Баулье Э.Э. (1997). «Нейростероиды: нервной системы, от нервной системы, для нервной системы». Последние достижения в исследованиях гормонов . 52 : 1–32. ПМИД   9238846 .
  22. ^ Рупрехт Р., Ройл Дж.М., Трапп Т., ван Стинзель Б., Ветцель С., Дамм К., Зигльгансбергер В., Холсбур Ф. (сентябрь 1993 г.). «Эффекты нейроактивных стероидов, опосредованные рецепторами прогестерона». Нейрон . 11 (3): 523–30. дои : 10.1016/0896-6273(93)90156-L . ПМИД   8398145 . S2CID   11205767 .
  23. ^ Юнг-Тестас I, До Тхи А, Кениг Х, Десарно Ф, Шазанд К, Шумахер М, Баули Э.Э. (1999). «Прогестерон как нейростероид: синтез и действие в глиальных клетках крысы». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 69 (1–6): 97–107. дои : 10.1016/S0960-0760(98)00149-6 . ПМИД   10418983 . S2CID   10662223 .
  24. ^ Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК (А)». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (7): 565–75. дои : 10.1038/nrn1703 . ПМИД   15959466 . S2CID   12596378 .
  25. ^ Картер, МК (1951). «История барбитуровой кислоты». J Chem Educ . 28 (10): 525–8. Бибкод : 1951JChEd..28..524C . дои : 10.1021/ed028p524 .
  26. ^ Деб М.Л., Бхуян, Пулак Дж. (сентябрь 2005 г.). «Некаталитическая конденсация Кнёвенагеля в водной среде при комнатной температуре». Буквы тетраэдра . 46 (38): 6453–6456. дои : 10.1016/j.tetlet.2005.07.111 .
  27. ^ Грингауз А (1997). Медицинская химия Как действуют лекарства и почему . Соединенные Штаты Америки: WILEY-VCH. стр. 578–579. ISBN  0-471-18545-0 .
  28. ^ Агис-Бальбоа Р.К., Пинна Г., Жуби А., Малоку Е., Вельдич М., Коста Е., Гуидотти А. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов головного мозга, которые экспрессируют ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (39): 14602–7. Бибкод : 2006PNAS..10314602A . дои : 10.1073/pnas.0606544103 . ПМК   1600006 . ПМИД   16984997 .
  29. ^ Меллон С.Х., Гриффин Л.Д. (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 13 (1): 35–43. дои : 10.1016/S1043-2760(01)00503-3 . ПМИД   11750861 . S2CID   11605131 .
  30. ^ Грингауз А (1997). Медицинская химия Как действуют лекарства и почему . Соединенные Штаты Америки: Wiley-VCH. стр. 572–574. ISBN  0-471-18545-0 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Маддалена DJ, Джонстон, Джорджия (февраль 1995 г.). «Прогнозирование свойств рецепторов и сродства связывания лигандов с рецепторами бензодиазепина/ГАМКА с использованием искусственных нейронных сетей». Журнал медицинской химии . 38 (4): 715–24. дои : 10.1021/jm00004a017 . ПМИД   7861419 .
  32. ^ Пол С.М., Перди Р.Х. (март 1992 г.). «Нейроактивные стероиды» . Журнал ФАСЭБ . 6 (6): 2311–22. дои : 10.1096/fasebj.6.6.1347506 . ПМИД   1347506 . S2CID   221753076 .
  33. ^ Кови Д.Ф., Хан М., Кумар А.С., де Ла Круз М.А., Медоуз Э.С., Ху Ю, Тоннис А., Натан Д., Коулман М., Бенц А., Эверс А.С., Зорумски К.Ф., Меннерик С. (август 2000 г.). «Аналоги нейростероидов. 8. Исследование структуры и активности N-ацилированных 17а-аза-D-гомостероидных аналогов анестезирующих стероидов (3альфа, 5альфа)- и (3альфа,5бета)-3-гидроксипрегнан-20-он». Журнал медицинской химии . 43 (17): 3201–4. дои : 10.1021/jm0002477 . ПМИД   10966737 .
  34. ^ Кови Д.Ф., Эверс А.С., Меннерик С., Зорумски К.Ф., Перди Р.Х. (ноябрь 2001 г.). «Последние разработки в области взаимоотношений структура-активность стероидных модуляторов рецепторов ГАМК (А)». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 37 (1–3): 91–7. дои : 10.1016/S0165-0173(01)00126-6 . ПМИД   11744077 . S2CID   35297361 .
  35. ^ Кови Д.Ф., Ху Ю., Були М.Г., Холланд К.Д., Роджерс-Ним Н.Т., Изенберг К.Е., Зорумски К.Ф. (март 1993 г.). «Модуляция функции рецептора MARKET бенз[е]инденами и фенантренами». Журнал медицинской химии . 36 (5): 627–30. дои : 10.1021/jm00057a012 . PMID   8388475 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Фаизи М., Дабирян С., Таджали Х., Ахмади Ф., Заварех Э.Р., Шаххоссейни С., Табатабай С.А. (февраль 2015 г.). «Новые агонисты бензодиазепиновых рецепторов: дизайн, синтез, анализ связывания и фармакологическая оценка производных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинона и 3-амино-1,2,4-триазола». Биоорганическая и медицинская химия . 23 (3): 480–7. дои : 10.1016/j.bmc.2014.12.016 . ПМИД   25564376 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GABAA_receptor_positive_allosteric_modulator&oldid=1227488262"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: cd49927796461203bff6a6fb4ef0744a__1717624620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/cd/4a/cd49927796461203bff6a6fb4ef0744a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
GABAA receptor positive allosteric modulator - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)