Антагонист каннабиноидных рецепторов

Антагонист каннабиноидных рецепторов , также известный просто как антагонист каннабиноидов или антиканнабиноид , представляет собой тип каннабиноидергического препарата , который связывается с каннабиноидными рецепторами (CBR) и предотвращает их активацию эндоканнабиноидами . Они включают антагонисты , обратные агонисты и антитела CBR. Открытие эндоканнабиноидной системы привело к разработке CB1 _{рецепторов} . антагонистов Первый обратный агонист CBR, римонабант , был описан в 1994 году. Римонабант избирательно блокирует рецептор CB ₁ и, как было показано, снижает потребление пищи и регулирует прибавку массы тела. Распространенность ожирения во всем мире резко возрастает и оказывает большое влияние на здоровье населения . Отсутствие эффективных и хорошо переносимых препаратов для лечения ожирения привело к повышенному интересу к исследованиям и разработкам антагонистов CBR. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Каннабидиол (CBD), природный каннабиноид и неконкурентный антагонист рецепторов CB ₁ /CB ₂ , а также Δ ⁹-тетрагидроканнабиварин (ТГКВ), природный каннабиноид, модулирует эффекты ТГК посредством прямой блокады каннабиноидных рецепторов CB ₁ первого поколения _{, таким образом ведя себя как обратные агонисты рецептора CB 1} , такие как римонабант . с очень низким сродством _{CBD представляет собой лиганд CB 1} , который, тем не менее, может косвенно влиять на _{CB 1} активность рецептора in vivo с высоким сродством _{, в то время как THCV является лигандом рецептора CB 1} и мощным антагонистом in vitro , но лишь изредка оказывает эффекты in vivo. в результате антагонизма рецептора CB ₁ . THCV также имеет высокое сродство к рецепторам CB ₂ и сигнализирует как частичный агонист , в отличие как от CBD, так и от римонабанта. ^{[ 3 ]}

История

На протяжении веков гашиш и марихуана из индийской конопли Cannabis sativa L. использовались в лечебных и рекреационных целях. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} В 1840 г. Шлезингер С., по-видимому, был первым исследователем, получившим активный экстракт из листьев и цветков конопли. ^{[ 6 ]} Несколько лет спустя, в 1848 г., Декуртив Э. описал приготовление этанольного экстракта, который при испарении растворителя давал темную смолу, которую он назвал «каннабином». ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} В 1964 г. основной активный компонент C. sativa L., Δ ⁹-тетрагидроканнабинол ( ТГК ) был выделен и синтезирован в Мешулама . лаборатории ^{[ 4 ]}^{[ 9 ]} Два типа каннабиноидных рецепторов , CB ₁ и CB ₂ , ответственные за эффекты ТГК, были обнаружены и клонированы в начале 1990-х годов. ^{[ 1 ]}^{[ 10 ]} После того, как были открыты каннабиноидные рецепторы, стало важно установить, встречаются ли их агонисты в организме естественным путем. Этот поиск привел к открытию первого эндогенного каннабиноида (эндоканнабиноида) — анандамида (арахидоноилэтаноламида). Позже были обнаружены и другие эндоканнабиноиды, например 2-AG (2-арахидоноилглицерин). ^{[ 4 ]} Эти результаты подняли дополнительные вопросы о фармакологической и физиологической роли каннабиноидной системы. Это возобновило исследования антагонистов каннабиноидных рецепторов, которые, как ожидалось, помогут ответить на эти вопросы. ^{[ 10 ]} Использование каннабиноидного агониста ТГК во многих препаратах для повышения аппетита является хорошо известным фактом. Этот факт привел к логическому выводу, что блокирование каннабиноидных рецепторов может быть полезно для снижения аппетита и потребления пищи. ^{[ 11 ]} Затем было обнаружено, что блокировка рецептора CB ₁ представляет собой новую фармакологическую мишень. Первым специфическим _{CB 1} рецептора антагонистом / обратным агонистом был римонабант , открытый в 1994 году. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Эндоканнабиноиды и их сигнальная система

Эндогенная каннабиноидная система включает каннабиноидные рецепторы, их эндогенные лиганды (эндоканнабиноиды) и ферменты их синтеза и деградации. ^{[ 13 ]}

Существует два основных типа рецепторов, связанных с эндоканнабиноидной сигнальной системой: каннабиноидный рецептор 1 (CB ₁ ) и 2 ( CB ₂ ). Оба рецептора представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком ( GPCR ), которые ингибируют накопление циклического аденозинмонофосфата внутри клеток. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Рецепторы CB ₁ присутствуют в наибольшей концентрации в мозге, но их также можно обнаружить на периферии. Рецепторы CB ₂ преимущественно расположены в иммунной и кроветворной системах. ^{[ 1 ]}^{[ 14 ]}

Эндоканнабиноиды — это эйкозаноиды, действующие как агонисты каннабиноидных рецепторов, и они естественным образом встречаются в организме. ^{[ 9 ]} Например, процессы, связанные с каннабиноидными рецепторами, участвуют в познании; память; беспокойство; контроль аппетита; рвота ; двигательное поведение; сенсорные , вегетативные , нейроэндокринные и иммунные реакции; и воспалительные эффекты. ^{[ 13 ]} Есть два хорошо изученных эндоканнабиноида, расположенных в мозге и на периферии . Первым идентифицированным был анандамид (арахидоноилэтаноламид), а вторым — 2-АГ ( 2-арахидоноилглицерин ). Дополнительные эндоканнабиноиды включают виродхамин (О-арахидоноилэтаноламин), эфир ноладина (2-арахидоноилглицериловый эфир) и НАДА ( N-арахидоноилдофамин ). ^{[ 14 ]}

Механизм действия

Рецепторы CB ₁ связаны через _{G i/o} белки и ингибируют аденилатциклазу и активируют митоген-активируемую протеинкиназу (MAP). Кроме того, рецепторы CB1 _{ингибируют} пресинаптические кальциевые каналы N- и P/Q-типа и активируют внутренние выпрямляющие калиевые каналы . ^{[ 4 ]}^{[ 11 ]} CB1 _{Антагонисты} производят обратные каннабимиметические эффекты, противоположные по направлению эффектам, оказываемым агонистами на эти рецепторы. ^{[ 4 ]}^{[ 16 ]}

Рецепторы CB ₁ высоко экспрессируются в областях гипоталамуса , которые участвуют в центральном контроле приема пищи и кормовом поведении. Это убедительно указывает на то, что каннабиноидная система напрямую участвует в регуляции питания. Эти регионы также связаны между собой с мезолимбическим дофаминовым путем , так называемой системой «награды». Следовательно, антагонисты CB ₁ могут косвенно ингибировать опосредованные дофамином полезные свойства пищи. ^{[ 14 ]}^{[ 16 ]} Периферические рецепторы CB ₁ расположены в желудочно-кишечном тракте, печени и жировой ткани. В желудочно-кишечном тракте рецепторы CB ₁ расположены на нервных окончаниях кишечника. Эндоканнабиноиды действуют на рецепторы CB ₁ , усиливая чувство голода и стимулируя питание; предполагается, что они уменьшают перистальтику кишечника и опорожнение желудка. Таким образом, антагонизм к этим рецепторам может обратить эти эффекты вспять. ^{[ 14 ]} Также в периферических тканях антагонизм рецепторов СВ ₁ повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот в мышцах и печени. ^{[ 1 ]} Гипотетическая схема метаболических эффектов антагонистов рецепторов CB1 _{показана} на рисунке 1.

Дизайн лекарств

Первый подход к разработке антагонистов каннабиноидов в конце 1980-х годов заключался в изменении структуры ТГК, но результаты оказались разочаровывающими. ) было обнаружено новое семейство агонистов каннабиноидов В начале 1990-х годов на основе НПВП (нестероидного противовоспалительного препарата правадолина , что привело к открытию антагонистов аминоалкилиндола с некоторым, но ограниченным успехом. Поскольку поиск, основанный на структуре агонистов, оказался разочаровывающим, неудивительно, что первый мощный и селективный антагонист каннабиноидов принадлежал к совершенно новому химическому семейству. первый селективный антагонист каннабиноидов SR141716 представила В 1994 году компания Sanofi (римонабант), принадлежащий к семейству 1,5-диарилпиразолов. ^{[ 10 ]}^{[ 17 ]}

Римонабант

Римонабант, также известный под систематическим названием [ N- (пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H - пиразол-3-карбоксамидгидрохлорид) ], представляет собой антагонист рецептора 1,5-диарилпиразола CB ₁ (рис. 2). ^{[ 17 ]} Римонабант является не только мощным и высокоселективным лигандом рецептора CB ₁ , но также активен при пероральном приеме и противодействует большинству эффектов каннабиноидных агонистов, таких как ТГК, как in vitro , так и in vivo . Римонабант продемонстрировал явную клиническую эффективность при лечении ожирения. ^{[ 18 ]}

Связывание

Связывание лиганда-агониста с рецептором CB ₁ провоцирует конформационные изменения и приводит к активному состоянию рецептора, ответственного за передачу сигнала. Однако существует дополнительный механизм, который может привести к активному состоянию в отсутствие лиганда. Как и многие другие GPCR, рецептор CB1 _{демонстрирует} высокий уровень конститутивной активности и, таким образом, может спонтанно принимать активное конформационное состояние в отсутствие связывания агониста, сохраняя повышенные базальные уровни внутриклеточной передачи сигналов. ^{[ 19 ]} Это можно объяснить моделью активации рецепторов с двумя состояниями, в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями: активным и неактивным (R* и R). Агонист стабилизирует активное состояние, приводя к активации, нейтральный антагонист одинаково связывается с активным и неактивным состояниями, тогда как инверсный агонист преимущественно стабилизирует неактивное состояние (рис. 3). ^{[ 19 ]}

Сообщалось, что во многих случаях римонабант ведет себя как обратный агонист, а не как нейтральный антагонист, и вполне вероятно, что он преимущественно связывается с неактивным состоянием CB ₁ , тем самым снижая активацию сигнального пути. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Ключевым связывающим взаимодействием является водородная связь, образующаяся между карбонильной группой римонабанта и остатком Lys192 рецептора _СВ1 . Lys192-Asp366 Эта связь стабилизирует солевой мостик внутриклеточного конца трансмембранных спиралей 3 и 6 (рис. 4). Этот специфический солевой мостик присутствует в неактивном состоянии рецептора, но отсутствует в активном состоянии. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}

В неактивном состоянии CB ₁ римонабант связывается с трансмембранным ароматическим микродоменом-3-4-5-6. Связывание римонабанта включает прямые ароматические стекинг-взаимодействия между его 2,4-дихлорфенильным кольцом и остатками Trp279/Phe200/Trp356 с одной стороны и пара -хлорфенильным кольцом и остатками Tyr275/Trp255/Phe278 с другой стороны. Липофильный пиперидинильный фрагмент хорошо вписывается в полость, образованную аминокислотными остатками Val196/Phe170/Leu387 и Met384 (рис. 4). ^{[ 20 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 22 ]}

Фармакофор

Большинство антагонистов CB ₁ , о которых сообщалось до сих пор, являются близкими аналогами или изостерами римонабанта. ^{[ 23 ]} Общую _{CB 1} обратного агониста модель фармакофора можно извлечь из общих характеристик этих аналогов, диарилпиразолов (рис. 4). ^{[ 20 ]} Этот фармакофор содержит циклическое ядро C (например, пиразол в римонабанте), замещенное двумя ароматическими фрагментами A и B. Акцепторная единица водородной связи D соединяет C с циклической липофильной частью E. В некоторых случаях единица E напрямую соединяет к С. ^{[ 20 ]}^{[ 23 ]} На рисунке 4 в качестве примера использован римонабант. Единица A представляет собой 4-хлорфенильную группу, а единица B представляет собой 2,4-дихлорфенильное кольцо. Единица C представляет собой центральное пиразольное кольцо, а единица D представляет собой карбонильную группу, которая служит акцептором водородной связи. Единица E представляет собой липофильный аминопиперидинильный фрагмент. ^{[ 20 ]}

Отношения структура-деятельность

Оптимальное связывание с рецептором CB ₁ требует пара -замещенного фенильного кольца в 5-положении пиразола. 5-заместитель пиразола участвует в узнавании и антагонизме рецепторов. Пара - заместителем фенильного кольца может быть хлор, бром или йод, но было показано, что допускается также наличие алкильной цепи. ^{[ 20 ]} Нумерация центрального пиразольного кольца представлена на рисунке 2.

2,4-дихлорзамещенное фенильное кольцо в положении пиразола 1 является предпочтительным как по аффинности, так и по активности. Было показано, что дополнительные галогены в этом фенильном кольце уменьшают сродство. ^{[ 20 ]}

Также благоприятно иметь замещение в кольце 3-карбоксамидной группы, такое как 1-пиперидинильная группа в римонабанте. ^{[ 20 ]} Замена аминопиперидинильного заместителя на , алкиламиды простые эфиры , кетоны , спирты или алканы приводила главным образом к снижению сродства. Замена пиперидинила на пентильную или гептильную цепь придала соединениям агонистические свойства. На основании этих результатов был сделан вывод, что 3-положение пиразола, по-видимому, участвует в агонизме, тогда как 1-,4-,5-положения, по-видимому, участвуют в антагонизме. ^{[ 18 ]}

Исследования показали, что отсутствие кислорода карбоксамида приводит к снижению сродства. Кроме того, присутствие кислорода карбоксамида способствует приданию свойств обратного агониста, тогда как аналоги, лишенные этого кислорода, оказываются нейтральными антагонистами. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что кислород карбоксамида образует водородную связь с остатком Lys192 на _{рецепторе CB1} . ^{[ 24 ]}

Производные диарилпиразола

Аналоги SR141716 (римонабанта) недавно были описаны несколькими группами, что привело к лучшему пониманию взаимосвязи структура-активность (SAR) внутри этой химической группы. Хотя большинство описанных соединений менее эффективны, чем SR141716, стоит упомянуть два из них, SR147778 и AM251 , хотя оба они также могут оказывать действие на мю-опиоидные рецепторы. ^{[ 25 ]}^{[ 2 ]}

SR147778 ( суринабант ), антагонист второго поколения, имеет более длительную продолжительность действия, чем римонабант, и повышенную активность при пероральном приеме. Такая увеличенная продолжительность действия, вероятно, обусловлена наличием более метаболически стабильной этильной группы в положении 4 пиразольного кольца. Еще одним изменением является замена заместителя 5-фенилхлора на бром. ^{[ 2 ]}^{[ 20 ]}^{[ 26 ]}

Было описано производное диарилпиразола AM251, в котором хлорный заместитель заменен на йод в пара -положении 5-фенильного кольца. Это производное оказалось более эффективным и селективным, чем римонабант. ^{[ 11 ]}^{[ 18 ]}

21 аналог, содержащий либо алкиламид, либо алкилгидразид вариантов Синтезирован длины в положении 3. Было замечено, что сродство увеличивается с увеличением длины углеродной цепи до пяти атомов углерода. Аналоги амидов также обладают более высоким сродством, чем аналоги гидразида. Однако ни один из этих аналогов не обладал значительно большим сродством, чем римонабант, но, тем не менее, они были несколько более селективными, чем римонабант, к рецептору CB ₁ по сравнению с рецептором CB ₂ . ^{[ 18 ]}

Было предпринято несколько попыток повысить аффинность производных диарилпиразола путем придания жесткости структуре римонабанта. В рамках общей модели фармакофора звенья A, B и/или C соединены дополнительными связями, приводящими к образованию жестких молекул. Например, конденсированный полициклический пиразол NESS-0327 показал в 5000 раз большее сродство к рецептору CB ₁ , чем римонабант. Однако это соединение обладает плохой центральной биодоступностью . ^{[ 20 ]}^{[ 18 ]}

Другое соединение, индазола производное О-1248 , можно рассматривать как аналог римонабанта, в котором его 5-арильная группа присоединена к пиразольному фрагменту. Однако эта структурная модификация привела к 67-кратному снижению сродства к _{рецептору CB1} . ^{[ 20 ]}

Эти диарилпиразольные производные римонабанта суммированы в таблице 1.

**Таблица 1.** Диарилпиразольные производные римонабанта

SR147778	АМ251

НЭСС-0327	О-1248

Другие производные

Структурно отличным от 1,5-диарилпиразолов является химический ряд 3,4-диарилпиразолинов. В эту серию входит SLV-319 ( ибинабант ), мощный антагонист CB ₁ , который примерно в 1000 раз более селективен в отношении CB ₁ по сравнению с CB ₂ и проявляет активность in vivo, аналогичную активности римонабанта. ^{[ 2 ]}^{[ 20 ]}

Другой подход, использованный для разработки аналогов римонабанта, заключался в замене центрального пиразольного кольца другим гетероциклом . Примером такого подхода являются 4,5-диарилимидазолы и 1,5-диарилпиррол-3-карбоксамиды. ^{[ 2 ]}

Сообщалось о большом количестве конденсированных бициклических производных диарилпиразола и имидазолов. Примером этого является производное пурина, в котором пиримидиновое кольцо соединено с имидазольным кольцом. ^{[ 2 ]} Отенабант (CP-945,598) является примером конденсированного бициклического производного, разработанного компанией Pfizer . ^{[ 27 ]}

шестичленных пиразолов Несколько исследовательских групп изучали биоизостеры . Например, было показано, что одно производное 2,3-диарилпиридина является мощным и селективным обратным агонистом CB ₁ . Структура этого соединения демонстрирует возможность разделения амидного фрагмента римонабанта на липофильную (бензилокси) и полярную (нитрильную) функциональные группы. Другими аналогами шестичленного кольца являются, например, пиримидины и пиразины . ^{[ 2 ]}

Помимо аналогов пяти- и шестичленных колец существуют и другие циклические производные, такие как азетидины. Одним из примеров является производное метилсульфонамида азетидина, которое имеет 1,1-диарильную группу, имитирующую 1,5-диарильную группу диарилпиразолов. Сульфонильная группа служит акцептором водородной связи. 1,1-диарильная группа также присутствует в таких производных, как бензодиоксолы и гидантоины . ^{[ 2 ]}^{[ 20 ]}

Сообщалось также об ациклических аналогах. Эти аналоги содержат 1,2-диариловый мотив, который соответствует 1,5-диарильным заместителям римонабанта. ^{[ 2 ]} Примером ациклического аналога является таранабант (МК-0364), разработанный компанией Merck . ^{[ 27 ]}

Определение кристаллических структур рецепторов CB ₁ и CB ₂ облегчило разработку структурно различных антагонистов CBR. ^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Представители этих аналогов сведены в табл. 2.

**Таблица 2** Представители недиарилпиразоловых производных

Тип производная	3,4-Диарилпиразолин ( Ибипинабант )	4,5-Диарилимидазол	1,5-Диарилпиррол-3-карбоксамиды

Тип производная	Пурин ( пиримидиновое кольцо) слитый с имидазольным кольцом)	Производное пурина ( Отенабант )	2,3-диарилпиридин

Тип производная	Пиримидин	пиразин	Метилсульфонамид азетидин

Тип производная	Бензодиоксол	Гидантоин	Ациклическая производная ( Таранабант )

CB ₁Антитела к рецептору

антитела против рецептора CB ₁ разработаны и внедрены в клиническую практику В России . ^{[ 31 ]} They include brizantin (Russian: Бризантин ) and dietressa (Russian: Диетресса ). ^{[ 31 ]} Бризантин показан для лечения синдрома отмены никотина и прекращения курения , а диетресса показана для снижения веса . ^{[ 31 ]} Дитресса продается без рецепта в России. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}

Текущий статус

Римонабант (Акомплиа) одобрен в Европейском Союзе (ЕС) с июня 2006 года для лечения ожирения. 23 октября 2008 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) рекомендовало приостановить действие разрешения на продажу препарата Акомплиа производства Санофи-Авентис на территории ЕС из-за риска серьезных психических расстройств. ^{[ 33 ]} 5 ноября 2008 г. Санофи-Авентис объявила о прекращении программы клинических исследований римонабанта. ^{[ 34 ]}

Санофи-Авентис также прекратила разработку суринабанта (SR147778), антагониста рецепторов CB ₁ для прекращения курения (31 октября 2008 г.). ^{[ 35 ]}

Компания Merck заявила в своем пресс-релизе от 2 октября 2008 г., что они не будут добиваться одобрения регулирующих органов на таранабант (МК-0364) для лечения ожирения и прекратят свою программу клинических разработок фазы III. Данные клинических исследований фазы III показали, что более высокая эффективность и большее количество побочных эффектов были связаны с более высокими дозами таранабанта, и было установлено, что общий профиль таранабанта не поддерживает дальнейшее развитие ожирения. ^{[ 36 ]}

Другая фармацевтическая компания, Pfizer, прекратила программу разработки фазы III своего препарата для лечения ожирения отенабанта (CP-945,598), селективного антагониста рецептора CB ₁ . По словам Pfizer, их решение было основано на изменении нормативных взглядов на профиль риска/выгоды класса CB ₁ и, вероятно, на новых нормативных требованиях для одобрения. ^{[ 37 ]}

Был опубликован ряд инициатив по разработке антагонистов CB1, которые нацелены только на периферические рецепторы CB1, ограничивая их способность преодолевать гематоэнцефалический барьер . Среди этих инициатив 7TM Pharma сообщила о разработке TM38837 . ^{[ нужна ссылка ]} В настоящее время опубликован обзор подходов и соединений, рассматриваемых в качестве блокаторов периферически ограниченных рецепторов CB ₁ . ^{[ 38 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Патель, ПН; Патак, Р. (2007), «Римонабант: новый селективный каннабиноид – антагонист 1 рецептора для лечения ожирения», American Journal of Health-System Pharmacy , 64 (5): 481–489, doi : 10.2146/060258 , PMID 17322160
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Барт, Ф. (2005). «Антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1» . Годовые отчеты по медицинской химии, том 40 . Том. 40. С. 103–118. doi : 10.1016/S0065-7743(05)40007-X . ISBN 978-0-12-040540-4 . Архивировано из оригинала 5 января 2009 г. Проверено 14 ноября 2008 г.
^ Макпартленд, Джон М; Дункан, Марни; Ди Марцо, Винченцо; Пертви, Роджер Дж. (10 марта 2017 г.). «Являются ли каннабидиол и Δ9-тетрагидроканнабиварин отрицательными модуляторами эндоканнабиноидной системы? Систематический обзор» . Британский журнал фармакологии . 172 (3): 737–753. дои : 10.1111/bph.12944 . ISSN 0007-1188 . ПМК 4301686 . ПМИД 25257544 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Пертви, Р.Г. (2006), «Фармакология каннабиноидов: первые 66 лет», Британский журнал фармакологии , 147 (S1): S163–S171, doi : 10.1038/sj.bjp.0706406 , PMC 1760722 , PMID 16402100
^ Реджио, PH (2003), «Фармакофоры для распознавания лигандов и активации/инактивации каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Pharmaceutical Design , 9 (20): 1607–1633, doi : 10.2174/1381612033454577 , PMID 12871061
^ Шлезингер С. Исследование Cannabis sativa. Репертуар для аптеки. 1840:190-208.
^ Декоративный Э. Примечание о гашише. CR Hebd Séances Acad Sci..1848;26:509-510.
^ «Каннабиноиды в здоровье и болезнях» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 10 июля 2011 г. Проверено 1 апреля 2010 г.
^ Jump up to: ^а ^б Хоулетт, AC; Брейвогель, CS; Чайлдерс, СР; Дедвайлер, ЮАР; Хэмпсон, Р.Э.; Поррино, Л.Дж. (2004), «Физиология и фармакология каннабиноидов: 30 лет прогресса», Neuropharmacology , 47 : 345–358, doi : 10.1016/j.neuropharm.2004.07.030 , PMID 15464149 , S2CID 14647497
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Барт, Ф.; Rinaldi-Carmona, M. (1999), "The Development of Cannabinoid Antagonists" , Current Medicinal Chemistry , 6 (8): 745–755, doi : 10.2174/0929867306666220401143808 , PMID 10469889 , S2CID 247893317
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Маки К. (2006), «Каннабиноидные рецепторы как терапевтические мишени» (PDF) , Annu. Преподобный Фармакол. Токсикол. , 46 : 101–22, doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254 , PMID 16402900 .
^ Фонг Т.М., Хеймсфилд С.Б. (сентябрь 2009 г.), «Обратные агонисты рецептора каннабиноида-1: современное понимание механизма действия и вопросы без ответа», Int J Obes (Лондон) , 33 (9): 947–55, doi : 10.1038 / ijo .2009.132 , PMID 19597516 , S2CID 26125998 .
^ Jump up to: ^а ^б Свиженска, И.; Дубовый, П.; Шульцова, А. (2008), «Каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), их распределение, лиганды и функциональное участие в структурах нервной системы - краткий обзор», Фармакология, биохимия и поведение , 90 (4): 501–511. , doi : 10.1016/j.pbb.2008.05.010 , PMID 18584858 , S2CID 4851569
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Се, С.; Фурьянич, Массачусетс; Феррара, Джей-Джей; МакЭндрю, Северная Каролина; Ардино, Эль; Нгондара, А.; Бернштейн, Ю.; Томас, Кей Джей; и др. (2007), «Эндоканнабиноидная система и римонабант: новый препарат с новым механизмом действия, включающим антагонизм каннабиноидных рецепторов CB1 – или обратный агонизм – как потенциальное лечение ожирения и другое терапевтическое применение», Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics , 32 (3). ): 209–231, doi : 10.1111/j.1365-2710.2007.00817.x , PMID 17489873
^ Эштон, Дж. С.; Райт, Дж.Л.; Макпартленд, Дж. М.; Тиндалл, JDA (2008), «Специфичность лиганда каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 и разработка селективных агонистов CB2», Current Medicinal Chemistry , 15 (14): 1428–1443, doi : 10.2174/092986708784567716 , PMID 18537620
^ Jump up to: ^а ^б Ди Марзо, В. (2008), «Антагонизм рецептора CB1: биологическая основа метаболических эффектов», Drug Discovery Today , 13 (23–24): 1–16, doi : 10.1016/j.drudis.2008.09.001 , PMID 18824122
^ Jump up to: ^а ^б Ринальди – Кармона, М.; Барт, Ф.; Оольм, М.; Шайр, Д.; Каландра, Б.; Конжи, К.; Мартинес, С.; Маруани, Дж.; и др. (1994), «SR141716A, мощный и селективный антагонист каннабиноидных рецепторов головного мозга», FEBS Letters , 350 (2–3): 240–244, Bibcode : 1994FEBSL.350..240R , doi : 10.1016/0014-5793( 94)00773-X , ПМИД 8070571 , S2CID 27987434
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Муччиоли, Г.Г.; Ламберт, DM (2005), «Современные знания об антагонистах и обратных агонистах каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Medicinal Chemistry , 12 (12): 1361–1394, doi : 10.2174/0929867054020891 , PMID 15974990
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ортега-Гутьеррес, С.; Лопес-Родригес, ML (2005), «Исследования связывания каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 на основе подходов моделирования и мутагенеза», Мини-обзоры по медицинской химии , 5 (7): 651–658, doi : 10.2174/1389557054368754 , PMID 16026311
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н Ланге, Джос Х.М.; Круз, Крис Г. (2005), «Стратегии медицинской химии в отношении антагонистов каннабиноидных рецепторов CB ₁ », Drug Discovery Today , 10 (10/24): 693–702, doi : 10.1016/S1359-6446(05)03427-6 , ПМИД 15896682
^ Jump up to: ^а ^б Макаллистер, SD; Ризви, Г.; Анави-Гоффер, С.; Херст, ДП; Барнетт-Норрис, Дж.; Линч, Д.Л.; Реджио, штат Пенсильвания; Абуд, Мэн (2003), «Ароматический микродомен каннабиноидного рецептора CB1 представляет собой область связывания агониста/обратного агониста», Journal of Medicinal Chemistry , 46 (24): 5139–5152, doi : 10.1021/jm0302647 , PMID 14613317
^ Фан, Х.; Коцикору, Э.; Хоффман, А.Ф.; Раверт, ХТ; Холт, Д.; Херст, ДП; Лупика, ЧР; Реджио, штат Пенсильвания; и др. (2008), «Аналоги JHU75528, ПЭТ-лиганда для визуализации церебральных каннабиноидных рецепторов (CB1): Разработка лигандов с оптимизированной липофильностью и аффинностью связывания», Европейский журнал медицинской химии , 44 (2): 1–16, doi : 10.1016/j.ejmech.2008.03.040 , PMC 2728551 , PMID 18511157
^ Jump up to: ^а ^б Фолоппе, Н.; Аллен, Нью-Хэмпшир; Бентлев, Швейцария; Брукс, Т.Д.; Кеннетт, Г.; Найт, Арканзас; Леонарди, С.; Мисра, А.; и др. (2008), «Открытие нового класса селективных обратных агонистов CB1 человека», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (3): 1199–1206, doi : 10.1016/j.bmcl.2007.11.133 , PMID 18083560
^ Ягерович, Н.; Фернандес – Фернандес, К.; Гойя, П. (2008), «Антагонисты каннабиноидов CB1: взаимосвязи структура-активность и потенциальное терапевтическое применение», Current Topics in Medicinal Chemistry , 8 (3): 205–230, doi : 10.2174/156802608783498050 , PMID 18289089
^ Сили, Кэтрин А.; Брентс, Лиза К.; Франкс, Лирит Н.; Раджасекаран, Махешвари; Циммерман, Сара М.; Фантегросси, Уильям Э.; Пратер, Пол Л. (2012). «AM-251 и римонабант действуют как прямые антагонисты мю-опиоидных рецепторов: значение для исследований взаимодействия опиоидов и каннабиноидов» . Нейрофармакология . 63 (5): 905–915. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.06.046 . ПМЦ 3408547 . ПМИД 22771770 .
^ Вемури, В.К.; Джанеро, ДР; Макрияннис, А. (2008). «Фармакотерапевтическое воздействие на эндоканнабиноидную сигнальную систему: лекарства от ожирения и метаболического синдрома» . Физиология и поведение . 93 (4–5): 671–686. дои : 10.1016/j.physbeh.2007.11.012 . ПМЦ 3681125 . ПМИД 18155257 .
^ Jump up to: ^а ^б Ким, М.; Юн, Х.; Квак, Х.; Ким, Дж.; Ли, Дж. (2008), «Разработка, химический синтез и биологическая оценка новых триазолиловых аналогов таранабанта (МК-0364), обратного агониста рецептора каннабиноида-1», Tetrahedron , 64 (48): 10802–10809, doi : 10.1016/j.tet.2008.09.057
^ Хуа, Тиан, Пу, Мэнчен; Цюй, Ге Вон; Ву, Чжао, Вэньцин; Ли, Корде, Аниша; Л.; Звонок, Николай; Куфарева, Ирина; Хэнсон, Майкл А.; Бон, Макрияннис, Александрос; Лю, Чжи-Цзе (20 октября 2016 г.). 3 ) ( : «Кристаллическая структура клетки каннабиноидного рецептора CB1». 167 750–762.e14. 10.1016 / j.cell.2016.10.004 . doi : . PMID 27768894
^ Ли, Сяотин; Хуа, Тянь; Вемури, Киран; Хо, Джо-Хао; Ву, Иран; Ву, Лицзе; Попов Петр; Бенчама, Осман; Звонок, Николай; Локк, Кара; Цюй, Лу; Хан, Ге Вон; Айер, Маллига Р.; Чинар, Ресат; Коффи, Натан Дж.; Ван, Цзинцзин; Ву, Мэн; Катрич, Всеволод; Чжао, Сувен; Кунос, Джордж; Бон, Лаура М.; Макрияннис, Александрос; Стивенс, Раймонд К.; Лю, Чжи-Цзе (январь 2019 г.). «Кристаллическая структура человеческого каннабиноидного рецептора CB2» . Клетка . 176 (3): 459–467.e13. дои : 10.1016/j.cell.2018.12.011 . ПМК 6713262 . ПМИД 30639103 .
^ Стасюлевич, Адам; Лесняк, Анна; Буялска-Задрожны, Магдалена; Павинский, Томаш; Сулковска, Иоанна И. (24 января 2023 г.). «Идентификация новых лигандов CB2 посредством виртуального скрининга и оценки in vitro» . Журнал химической информации и моделирования . 63 (3): 1012–1027. doi : 10.1021/acs.jcim.2c01503 . ПМЦ 9930120 . ПМИД 36693026 . S2CID 256193565 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Барчуков В.В.; Жавберт, Е.С.; Дугина, Ю. Л.; Эпштейн, О.И. (2015). «Использование препаратов на основе релиз-активных антител для профилактики головокружения у взрослых». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 160 (1): 61–63. дои : 10.1007/s10517-015-3098-z . ISSN 0007-4888 . ПМИД 26608378 . S2CID 17151315 .
^ «Материа Медика Холдинг» . www.materiamedica.ru .
^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ – Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить действие регистрационного удостоверения Acomplia» (PDF) . www.emea.europa.eu . Архивировано из оригинала (PDF) 6 ноября 2008 года . Проверено 13 января 2022 г.
^ «Санофи, глобальная биофармацевтическая компания, занимающаяся здоровьем человека – Санофи» (PDF) . ru.sanofi-aventis.com . Архивировано из оригинала (PDF) 24 ноября 2008 г. Проверено 14 ноября 2008 г.
^ «Санофи Канада: глобальная компания в области здравоохранения и фармацевтики» (PDF) . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ «Новости Merck» . Архивировано из оригинала 6 октября 2008 г. Проверено 14 ноября 2008 г.
^ «Последние пресс-релизы Pfizer» . Архивировано из оригинала 16 июня 2011 г. Проверено 14 ноября 2008 г.
^ Чорват, Роберт Дж. (2013). «Периферически ограниченные блокаторы рецепторов CB-1». Биоорг. Мед. хим. Летт . 23 (17): 4751–4760. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.06.066 . ПМИД 23902803 .

[Patel_2007-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Патель, ПН; Патак, Р. (2007), «Римонабант: новый селективный каннабиноид – антагонист 1 рецептора для лечения ожирения», American Journal of Health-System Pharmacy , 64 (5): 481–489, doi : 10.2146/060258 , PMID 17322160

[Barth_2005-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Барт, Ф. (2005). «Антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1» . Годовые отчеты по медицинской химии, том 40 . Том. 40. С. 103–118. doi : 10.1016/S0065-7743(05)40007-X . ISBN 978-0-12-040540-4 . Архивировано из оригинала 5 января 2009 г. Проверено 14 ноября 2008 г.

[3] Макпартленд, Джон М; Дункан, Марни; Ди Марцо, Винченцо; Пертви, Роджер Дж. (10 марта 2017 г.). «Являются ли каннабидиол и Δ9-тетрагидроканнабиварин отрицательными модуляторами эндоканнабиноидной системы? Систематический обзор» . Британский журнал фармакологии . 172 (3): 737–753. дои : 10.1111/bph.12944 . ISSN 0007-1188 . ПМК 4301686 . ПМИД 25257544 .

[Pertwee_2006-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Пертви, Р.Г. (2006), «Фармакология каннабиноидов: первые 66 лет», Британский журнал фармакологии , 147 (S1): S163–S171, doi : 10.1038/sj.bjp.0706406 , PMC 1760722 , PMID 16402100

[Reggio_2003-5] Реджио, PH (2003), «Фармакофоры для распознавания лигандов и активации/инактивации каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Pharmaceutical Design , 9 (20): 1607–1633, doi : 10.2174/1381612033454577 , PMID 12871061

[6] Шлезингер С. Исследование Cannabis sativa. Репертуар для аптеки. 1840:190-208.

[7] Декоративный Э. Примечание о гашише. CR Hebd Séances Acad Sci..1848;26:509-510.

[8] «Каннабиноиды в здоровье и болезнях» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 10 июля 2011 г. Проверено 1 апреля 2010 г.

[Howlett_2004-9] Jump up to: ^а ^б Хоулетт, AC; Брейвогель, CS; Чайлдерс, СР; Дедвайлер, ЮАР; Хэмпсон, Р.Э.; Поррино, Л.Дж. (2004), «Физиология и фармакология каннабиноидов: 30 лет прогресса», Neuropharmacology , 47 : 345–358, doi : 10.1016/j.neuropharm.2004.07.030 , PMID 15464149 , S2CID 14647497

[Barth_1999-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Барт, Ф.; Rinaldi-Carmona, M. (1999), "The Development of Cannabinoid Antagonists" , Current Medicinal Chemistry , 6 (8): 745–755, doi : 10.2174/0929867306666220401143808 , PMID 10469889 , S2CID 247893317

[Mackie_2006-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Маки К. (2006), «Каннабиноидные рецепторы как терапевтические мишени» (PDF) , Annu. Преподобный Фармакол. Токсикол. , 46 : 101–22, doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254 , PMID 16402900 .

[pmid19597516-12] Фонг Т.М., Хеймсфилд С.Б. (сентябрь 2009 г.), «Обратные агонисты рецептора каннабиноида-1: современное понимание механизма действия и вопросы без ответа», Int J Obes (Лондон) , 33 (9): 947–55, doi : 10.1038 / ijo .2009.132 , PMID 19597516 , S2CID 26125998 .

[Svizenska_2008-13] Jump up to: ^а ^б Свиженска, И.; Дубовый, П.; Шульцова, А. (2008), «Каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), их распределение, лиганды и функциональное участие в структурах нервной системы - краткий обзор», Фармакология, биохимия и поведение , 90 (4): 501–511. , doi : 10.1016/j.pbb.2008.05.010 , PMID 18584858 , S2CID 4851569

[Xie_2007-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Се, С.; Фурьянич, Массачусетс; Феррара, Джей-Джей; МакЭндрю, Северная Каролина; Ардино, Эль; Нгондара, А.; Бернштейн, Ю.; Томас, Кей Джей; и др. (2007), «Эндоканнабиноидная система и римонабант: новый препарат с новым механизмом действия, включающим антагонизм каннабиноидных рецепторов CB1 – или обратный агонизм – как потенциальное лечение ожирения и другое терапевтическое применение», Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics , 32 (3). ): 209–231, doi : 10.1111/j.1365-2710.2007.00817.x , PMID 17489873

[Ashton_2008-15] Эштон, Дж. С.; Райт, Дж.Л.; Макпартленд, Дж. М.; Тиндалл, JDA (2008), «Специфичность лиганда каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 и разработка селективных агонистов CB2», Current Medicinal Chemistry , 15 (14): 1428–1443, doi : 10.2174/092986708784567716 , PMID 18537620

[DiMarzo_2008-16] Jump up to: ^а ^б Ди Марзо, В. (2008), «Антагонизм рецептора CB1: биологическая основа метаболических эффектов», Drug Discovery Today , 13 (23–24): 1–16, doi : 10.1016/j.drudis.2008.09.001 , PMID 18824122

[RinaldiCarmona_1994-17] Jump up to: ^а ^б Ринальди – Кармона, М.; Барт, Ф.; Оольм, М.; Шайр, Д.; Каландра, Б.; Конжи, К.; Мартинес, С.; Маруани, Дж.; и др. (1994), «SR141716A, мощный и селективный антагонист каннабиноидных рецепторов головного мозга», FEBS Letters , 350 (2–3): 240–244, Bibcode : 1994FEBSL.350..240R , doi : 10.1016/0014-5793( 94)00773-X , ПМИД 8070571 , S2CID 27987434

[Muccioli_2005-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Муччиоли, Г.Г.; Ламберт, DM (2005), «Современные знания об антагонистах и обратных агонистах каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Medicinal Chemistry , 12 (12): 1361–1394, doi : 10.2174/0929867054020891 , PMID 15974990

[OrtegaGutierrez_2005-19] Jump up to: ^а ^б ^с Ортега-Гутьеррес, С.; Лопес-Родригес, ML (2005), «Исследования связывания каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 на основе подходов моделирования и мутагенеза», Мини-обзоры по медицинской химии , 5 (7): 651–658, doi : 10.2174/1389557054368754 , PMID 16026311

[Lange_2005-20] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н Ланге, Джос Х.М.; Круз, Крис Г. (2005), «Стратегии медицинской химии в отношении антагонистов каннабиноидных рецепторов CB ₁ », Drug Discovery Today , 10 (10/24): 693–702, doi : 10.1016/S1359-6446(05)03427-6 , ПМИД 15896682

[McAllister_2003-21] Jump up to: ^а ^б Макаллистер, SD; Ризви, Г.; Анави-Гоффер, С.; Херст, ДП; Барнетт-Норрис, Дж.; Линч, Д.Л.; Реджио, штат Пенсильвания; Абуд, Мэн (2003), «Ароматический микродомен каннабиноидного рецептора CB1 представляет собой область связывания агониста/обратного агониста», Journal of Medicinal Chemistry , 46 (24): 5139–5152, doi : 10.1021/jm0302647 , PMID 14613317

[Fan_2008-22] Фан, Х.; Коцикору, Э.; Хоффман, А.Ф.; Раверт, ХТ; Холт, Д.; Херст, ДП; Лупика, ЧР; Реджио, штат Пенсильвания; и др. (2008), «Аналоги JHU75528, ПЭТ-лиганда для визуализации церебральных каннабиноидных рецепторов (CB1): Разработка лигандов с оптимизированной липофильностью и аффинностью связывания», Европейский журнал медицинской химии , 44 (2): 1–16, doi : 10.1016/j.ejmech.2008.03.040 , PMC 2728551 , PMID 18511157

[Foloppe_2008-23] Jump up to: ^а ^б Фолоппе, Н.; Аллен, Нью-Хэмпшир; Бентлев, Швейцария; Брукс, Т.Д.; Кеннетт, Г.; Найт, Арканзас; Леонарди, С.; Мисра, А.; и др. (2008), «Открытие нового класса селективных обратных агонистов CB1 человека», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (3): 1199–1206, doi : 10.1016/j.bmcl.2007.11.133 , PMID 18083560

[Jagerovic_2008-24] Ягерович, Н.; Фернандес – Фернандес, К.; Гойя, П. (2008), «Антагонисты каннабиноидов CB1: взаимосвязи структура-активность и потенциальное терапевтическое применение», Current Topics in Medicinal Chemistry , 8 (3): 205–230, doi : 10.2174/156802608783498050 , PMID 18289089

[25] Сили, Кэтрин А.; Брентс, Лиза К.; Франкс, Лирит Н.; Раджасекаран, Махешвари; Циммерман, Сара М.; Фантегросси, Уильям Э.; Пратер, Пол Л. (2012). «AM-251 и римонабант действуют как прямые антагонисты мю-опиоидных рецепторов: значение для исследований взаимодействия опиоидов и каннабиноидов» . Нейрофармакология . 63 (5): 905–915. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.06.046 . ПМЦ 3408547 . ПМИД 22771770 .

[Vemuri_2008-26] Вемури, В.К.; Джанеро, ДР; Макрияннис, А. (2008). «Фармакотерапевтическое воздействие на эндоканнабиноидную сигнальную систему: лекарства от ожирения и метаболического синдрома» . Физиология и поведение . 93 (4–5): 671–686. дои : 10.1016/j.physbeh.2007.11.012 . ПМЦ 3681125 . ПМИД 18155257 .

[Kim_2008-27] Jump up to: ^а ^б Ким, М.; Юн, Х.; Квак, Х.; Ким, Дж.; Ли, Дж. (2008), «Разработка, химический синтез и биологическая оценка новых триазолиловых аналогов таранабанта (МК-0364), обратного агониста рецептора каннабиноида-1», Tetrahedron , 64 (48): 10802–10809, doi : 10.1016/j.tet.2008.09.057

[Hua_2016-28] Хуа, Тиан, Пу, Мэнчен; Цюй, Ге Вон; Ву, Чжао, Вэньцин; Ли, Корде, Аниша; Л.; Звонок, Николай; Куфарева, Ирина; Хэнсон, Майкл А.; Бон, Макрияннис, Александрос; Лю, Чжи-Цзе (20 октября 2016 г.). 3 ) ( : «Кристаллическая структура клетки каннабиноидного рецептора CB1». 167 750–762.e14. 10.1016 / j.cell.2016.10.004 . doi : . PMID 27768894

[Li_2019-29] Ли, Сяотин; Хуа, Тянь; Вемури, Киран; Хо, Джо-Хао; Ву, Иран; Ву, Лицзе; Попов Петр; Бенчама, Осман; Звонок, Николай; Локк, Кара; Цюй, Лу; Хан, Ге Вон; Айер, Маллига Р.; Чинар, Ресат; Коффи, Натан Дж.; Ван, Цзинцзин; Ву, Мэн; Катрич, Всеволод; Чжао, Сувен; Кунос, Джордж; Бон, Лаура М.; Макрияннис, Александрос; Стивенс, Раймонд К.; Лю, Чжи-Цзе (январь 2019 г.). «Кристаллическая структура человеческого каннабиноидного рецептора CB2» . Клетка . 176 (3): 459–467.e13. дои : 10.1016/j.cell.2018.12.011 . ПМК 6713262 . ПМИД 30639103 .

[Stasiulewicz_2023-30] Стасюлевич, Адам; Лесняк, Анна; Буялска-Задрожны, Магдалена; Павинский, Томаш; Сулковска, Иоанна И. (24 января 2023 г.). «Идентификация новых лигандов CB2 посредством виртуального скрининга и оценки in vitro» . Журнал химической информации и моделирования . 63 (3): 1012–1027. doi : 10.1021/acs.jcim.2c01503 . ПМЦ 9930120 . ПМИД 36693026 . S2CID 256193565 .

[BarchukovZhavbert2015-31] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Барчуков В.В.; Жавберт, Е.С.; Дугина, Ю. Л.; Эпштейн, О.И. (2015). «Использование препаратов на основе релиз-активных антител для профилактики головокружения у взрослых». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 160 (1): 61–63. дои : 10.1007/s10517-015-3098-z . ISSN 0007-4888 . ПМИД 26608378 . S2CID 17151315 .

[32] «Материа Медика Холдинг» . www.materiamedica.ru .

[33] «ПРЕСС-РЕЛИЗ – Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить действие регистрационного удостоверения Acomplia» (PDF) . www.emea.europa.eu . Архивировано из оригинала (PDF) 6 ноября 2008 года . Проверено 13 января 2022 г.

[34] «Санофи, глобальная биофармацевтическая компания, занимающаяся здоровьем человека – Санофи» (PDF) . ru.sanofi-aventis.com . Архивировано из оригинала (PDF) 24 ноября 2008 г. Проверено 14 ноября 2008 г.

[35] «Санофи Канада: глобальная компания в области здравоохранения и фармацевтики» (PDF) . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[36] «Новости Merck» . Архивировано из оригинала 6 октября 2008 г. Проверено 14 ноября 2008 г.

[37] «Последние пресс-релизы Pfizer» . Архивировано из оригинала 16 июня 2011 г. Проверено 14 ноября 2008 г.

[38] Чорват, Роберт Дж. (2013). «Периферически ограниченные блокаторы рецепторов CB-1». Биоорг. Мед. хим. Летт . 23 (17): 4751–4760. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.06.066 . ПМИД 23902803 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]