✖


Jump to content

Никотиновый агонист

Никотиновый агонист — это препарат, имитирующий действие ацетилхолина (АХ) на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР). НаХР назван в честь его сродства к никотину.

Примеры включают никотин (по определению), ацетилхолин ( эндогенный агонист нАХР), холин , эпибатидин , лобелин , варениклин и цитизин . [1]

История

[ редактировать ]
Химическая структура АБТ-418

Никотин известен на протяжении веков своим опьяняющим действием. Впервые он был выделен в 1828 году из растения табака немецкими химиками Поссельтом и Рейманном. [2]

Положительное влияние никотина на память животных было обнаружено исследованиями in vivo в середине 1980-х годов. Эти исследования открыли новую эру в изучении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) и их стимуляции, но до тех пор основное внимание уделялось никотиновой зависимости. [3] [4] Разработка агонистов нАХР началась в начале 1990-х годов после открытия положительного эффекта никотина. Некоторые исследования показали возможный вариант терапии в доклинических исследованиях. ABT-418 был одним из первых в серии агонистов нАХР и был разработан Abbott Labs . [4] ABT-418 продемонстрировал значительное увеличение эффективности отложенного сопоставления с образцом (DMTS) у половозрелых обезьян-макак разных видов и пола. [5] ABT-418 также исследовался как возможное средство лечения болезней Альцгеймера, Паркинсона и синдрома дефицита внимания и гиперактивности: эти эксперименты показали положительные результаты. [4]

Одним из первых активных соединений нАХР, помимо никотина, который поступил на рынок в качестве лекарства, был галантамин , растительный алкалоид , который действует как слабый ингибитор холинэстеразы (IC50 = 5 мкМ), а также как аллостерический сенсибилизатор для нАХР (EC50 = 50 нМ). . [6]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина и их сигнальная система

[ редактировать ]
Классификация никотиновых рецепторов ацетилхолина

Система сигнализации

[ редактировать ]

человека В нервной системе никотиновые холинергические сигналы распространяются по всей системе, где нейромедиатор ацетилхолин (АХ) играет ключевую роль в активации лиганд-управляемых ионных каналов . [7] Холинергическая система представляет собой жизненно важный нервный путь, в котором холинергические нейроны синтезируют, хранят и высвобождают нейромедиатор АХ. Основными рецепторами, преобразующими сообщения ACh, являются холинергические мускариновые рецепторы ацетилхолина , нейрональные и мышечные nAChR. Если оглянуться назад на историю эволюции, ACh считается старейшей молекулой-передатчиком, которая появилась раньше нервной клетки. В нервной системе холинергическая стимуляция, опосредованная nAChR, контролирует такие пути, как высвобождение трансмиттеров и чувствительность клеток, которые могут влиять на физиологическую активность, включая сон, тревогу, обработку боли и когнитивные функции. [8]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина

[ редактировать ]

нАХР представляют собой холинергические рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе (ЦНС), периферической нервной системе (ПНС) и скелетных мышцах. Эти рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы с сайтами связывания ацетилхолина и других молекул. Когда АХ или другие агонисты связываются с рецепторами, они стабилизируют открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионов, таких как ионы калия, кальция и натрия. nAChR состоят из различных субъединиц, которые определяют четвертичную структуру рецептора: эти субъединицы представляют собой α-субъединицы (α1-α10), β-субъединицы (β1-β4), одну субъединицу δ, одну субъединицу γ и одну субъединицу ε. нАХР могут быть гетеромерными или гомомерными . Гетеромерные рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе, состоят из двух субъединиц α и трех субъединиц β с сайтом связывания на границе раздела α и соседней субъединицы. Эти рецепторы содержат два сайта связывания на каждый рецептор и имеют различное сродство к химическим веществам в зависимости от состава субъединиц. Оба сайта связывания работают вместе, и поэтому оба сайта должны быть заняты агонистом нАХР, чтобы могла произойти активация канала. [9] Было показано, что нАХР, содержащие субъединицы α2-α6 и β2-β4, обладают более высоким сродством к ACh, чем другие рецепторы. Гомомерные рецепторы содержат 5 идентичных субъединиц, имеют 5 сайтов связывания, расположенных на границе раздела двух соседних субъединиц. В 2000 году у человека были идентифицированы два гомомерных рецептора: рецепторы α7 и α8. [8] [10] [11] [12]

Связывающий сайт

[ редактировать ]

На гетеромерных нАХР есть два сайта связывания; для стабилизации открытой формы нАХР оба сайта связывания должны быть заняты агонистом, таким как никотин или АХ. [11]
Сайт связывания АХ нАХР состоит из шести петель, называемых A – F. Петли A, B и C сайта связывания являются частью α-субъединицы и являются основными компонентами сайта связывания. Субъединица, смежная с субъединицей α (γ, δ, ε или β), содержит петли D, E и F. [11]

Механизм действия

[ редактировать ]
Два разных подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина

Агонисты рецептора α4β2

[ редактировать ]

нАХР α4β2 содержат две субъединицы α4 и три субъединицы β2, поэтому они имеют два сайта связывания для ACh и других агонистов . нАХР α4β2 составляют примерно 90% нАХР в мозге человека, и при хроническом воздействии никотина или других агонистов никотина это приводит к увеличению плотности рецепторов α4β2, что противоположно тому, что обычно происходит, когда другие рецепторы хронически подвергаются воздействию своих агонистов. Рецептор α4β2 широко изучался в отношении болезни Альцгеймера, а также никотиновой зависимости, и в 2009 году на рынке появилось несколько препаратов, специально нацеленных на α4β2-нАХР. [13] [14]

Агонисты α7-рецепторов

[ редактировать ]

Рецепторы α7 представляют собой гомомерные нейрональные рецепторы ацетилхолина, состоящие из пяти субъединиц α7 и имеющие пять сайтов связывания ACh. Сообщалось, что аномалия экспрессии рецепторов α7 влияет на прогрессирование таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и шизофрения . Считается, что α7 не обладают таким большим сродством к никотину, как гетеромерный рецептор, но вместо этого они продемонстрировали большее сродство к альфа-бунгаротоксину , который является антагонистом никотина, обнаруженным в яде некоторых змей. Поэтому считается, что нацеливание на рецепторы α7 полезно при лечении болезни Альцгеймера и шизофрении. [9] [15]

Агонисты рецепторов мышечного типа

[ редактировать ]

нАХР обнаруживаются в нервно-мышечных соединениях скелетных мышц. Были обнаружены два разных рецептора, один из которых преимущественно был обнаружен у взрослых и содержит две субъединицы α1, одну β1, одну ε и одну δ, другой был обнаружен у плода и содержит субъединицу γ вместо субъединицы ε. НАХР принимают участие в деполяризации мышечной концевой пластинки за счет увеличения катионной проницаемости, что приводит к сокращению скелетных мышц. [16] нАХР, обнаруженные в системе скелетных мышц, имеют два сайта связывания АХ, один из которых находится на границе между субъединицами α1 и δ, а другой — на границе между субъединицами α1 и γ или ε. Среди антагонистов nAChR, разработанных специально для нервно-мышечной системы, есть нервно-паралитические газы и другие яды, предназначенные для быстрого уничтожения людей или других животных и насекомых. [12]

Связывание

[ редактировать ]

АХ связывается с нАХР из-за разницы зарядов между молекулой и поверхностью рецептора. При связывании с нАХР АХ попадает в карман связывания, образованный петлями А, В и С, принадлежащими α-субъединице и соседней субъединице. Когда АХ встраивается в связывающий карман, петли нАХР перемещаются, что приводит к координации молекулы АХ в кармане, усиливая химические связи между молекулой и рецептором. После перемещения петель, принадлежащих α-субъединице, молекула АХ иногда может образовать связь, например, солевой мостик, с соседней субъединицей, еще больше усиливая связи между рецептором и АХ. [17]

Дизайн лекарств

[ редактировать ]

Лекарственные средства, влияющие на нАХР, могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами . [1] Однако агонисты, например никотин, могут действовать как деполяризующие агенты при контакте с нАХР в течение некоторого времени (секунды или минуты, в зависимости от концентрации и подтипа нАХР). Хроническое воздействие агониста также может привести к длительной функциональной дезактивации из-за быстрой и стойкой десенсибилизации. Частичные агонисты нАХР изучались, поскольку они, по-видимому, помогают бросить курить. Считается, что частичные агонисты связываются с nAChR и стимулируют высвобождение дофамина в меньших количествах, чем агонисты, и, следовательно, компенсируют отсутствие никотина. [18]
Отсутствие специфичности некоторых никотиновых агонистов хорошо известно и является потенциальной проблемой при их использовании для лечения заболеваний, требующих воздействия на определенный подтип нАХР. К числу этих неспецифических агонистов относятся, например, АХ, никотин и эпибатидин, которые нацелены на более чем один подтип нАХР. [19] [20]

Фармакофор

[ редактировать ]
Химическая структура никотина

Разработка фармакофора- агониста nAChR началась в 1970 году, когда было предположено, что связывание агонистов с рецептором зависит от положительно заряженного атома азота и водородной связи, образующейся из карбонильного атома кислорода в ацетилхолине или атома азота в (S)-. никотин. С тех пор было показано, что катионный центр, атомы, электроотрицательные и способные образовывать водородные связи вместе с центром пиридинового кольца в (S)-никотине, являются благоприятными. Стереохимия является частью фармакофора, что ясно видно на примере (S)- и (R)-никотина, где (S) -энантиомер в 10-100 раз более эффективен. Азабициклическое кольцо эпибатидина является еще одним примером благоприятного стерического взаимодействия с рецепторами. Было высказано предположение, что определенное межазотное расстояние N + -N важен для сродства к агонистам, но по поводу его влияния возникли споры. Более новая теория состоит в том, что расстояние в 7-8 Å между точками, которые дополняют протонированный атом азота и акцептор водородной связи, увеличивает эффективность. Низкая электронная плотность вблизи протонированного азота и более высокая электронная плотность вблизи пиридинового кольца благоприятствуют протонированным никотиновым лигандам , содержащим пиридиновое кольцо. В последующие годы исследователи проявили больший интерес к рецепторам подтипов α7 и α4β2 при разработке лекарств для лечения никотиновой зависимости и когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. [21]

Отношения структура-деятельность

[ редактировать ]

Взаимосвязь структура-активность: мышечные агонисты нАХР

[ редактировать ]

Были использованы различные модели, в которых проверялось сродство агонистов nAChR к подтипу рецептора, чтобы помочь идентифицировать молекулы, группы и стерическую конформацию, которые имеют жизненно важное значение для большего сродства. С использованием модели мышечного рецептора nAChR подтипа (α1) 2 β1δγ были получены следующие результаты:

анатоксин > эпибатидин > ацетилхолин > ДМПП >> цитизин > пирантел > никотин > кониин > тубокураре > лобелин ,

где анатоксин имел самую высокую эффективность активности, а тубокура - самую низкую. Ацетилхолин, с другой стороны, вызывал гораздо более длительное время открытия рецептора, хотя анатоксин более эффективен. Результаты показывают, что производные анатоксина могут быть полезны для понимания взаимосвязей структура-активность (SAR) для мышечных nAChR. [22]

Сукцинилхолин хлорид , препарат, который уже доступен на рынке, представляет собой сложный эфир бихолина и миорелаксант короткого действия. Эфиры бихолина представляют собой соединения, которые могут действовать как конкурентные агонисты на нАХР мышечного типа и использовались в исследованиях SAR. На модели Torpedo (α1) 2 β1δγ nAChR было продемонстрировано, что эффективность агонистов эфира бихолина зависит от длины цепи, поскольку эффективность увеличивается с увеличением длины цепей. Эффективность, по-видимому, не зависит от длины цепи, поскольку наибольшая эффективность наблюдается у эфиров бихолина с четырьмя-семью CH.
2 единицы и ниже для обоих меньшего количества CH
2 единицы и более. [23]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α4β2 нАХР

[ редактировать ]
Производные пиридина циклопропана

Сочетание структурных элементов АХ и никотина, а также снижение конформационной гибкости за счет использования циклопропанового кольца привели к открытию мощных и селективных лигандов α4β2 нАХР. Модуляцию трех структурных элементов, линкера, замещения в аминогруппе и пиридиновом кольце можно использовать для определения влияния на эффективность и селективность лигандов. Факторами, снижающими связывание, являются стерические препятствия для аминогруппы и линкеры, представляющие собой насыщенные/ненасыщенные углеродные цепи. Предпочтительны короткоцепочечные эфирные линкеры. Благотворное влияние на связывание наблюдается при замещении в пиридиновом кольце как моно-, так и дисзамещения галогенами среди других групп. Замена аминогруппы тремя различными амидами увеличивала аффинность связывания там, где метиламид имел самое высокое связывание. Меньшее связывание в других замещенных амидах объяснялось стерическими затруднениями или отсутствием метильной группы, что приводило к потере гидрофобного взаимодействия. Стереохимия пиридинового азота и/или пиридинового кольца и его стереоэлектронные эффекты оказывают незначительное благотворное влияние на связывание с α4β2-нАХР. Таким образом, было показано, что наибольшую активность имеет пиридиловый эфирный лиганд с бромзамещением в пиридине и метиламидом в аминогруппе. [24]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α7 нАХР

[ редактировать ]
SEN12333/WAY-317538
Модель взаимосвязи структура-активность для α7 агонистов

Поиск селективных и мощных агонистов α7-нАХР привел к появлению ряда соединений, которые имеют хороший потенциал в качестве кандидатов на лекарственные средства. Один из таких поисков выявил SEN12333 /WAY-317538 среди других соединений, которые имеют желаемые фармакокинетические профили и селективны в отношении α7-нАХР по сравнению с α1, α3 и α4β2-нАХР. Предложены структурно-активные зависимости этих соединений. [15] Оптимальный фармакофор агониста α7 нАХР состоит из трех частей. Существует основная группа, соединенная с углеродной цепью, связанной с ароматической группой амидным мостиком. Амидный мостик можно инвертировать, не влияя на эффективность агониста. Биарильная группа проявляет большую эффективность , чем моноарильная группа, поскольку ароматическая группа и замещение в положении 2 более поздней арильной группы еще больше увеличивают эффективность. Эффективность выше у агонистов с H + донор/акцептор поздней арильной группы биарильной группы. Большое количество акцепторов водородных связей может снизить проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) из-за полярной площади поверхности, и это необходимо учитывать при разработке агонистов, нацеленных на α7-нАХР. [15]

Различные циклические аминогруппы могут действовать как основная часть, и эффективность остается относительно неизменной, например, арилпиперазин , пиперидин и морфолин . Ациклический третичный амин допускается в качестве основного фрагмента, но более крупные стерические группы переносятся хуже. [15]

Известно, что многие производные хинуклидина, такие как хинуклидинамид, являются агонистами α7-нАХР. Исследования SAR для хинуклидинамида выявили факторы, влияющие на эффективность и сродство этих агонистов. Пара-замещение в хинуклидиновом кольце и конфигурации 3-(R) в стереохимии является предпочтительным. Повышенная активность наблюдается при присоединении 5-членного кольца к ароматическому фрагменту. Дальнейшее усиление наблюдается, когда конденсированное кольцо способно обеспечить электронный резонанс амид-карбонила, тогда как активность снижается, когда конденсированное кольцо содержит атом-донор водородной связи. Предполагается, что жесткость хинуклидина и ортогональная ориентация азотистого мостика по отношению к амидной карбонильной группе важны для оптимального связывания. Стабильность некоторых из наиболее мощных производных хинуклидинамида на крысиных моделях in vitro была низкой, однако при добавлении метильной группы в положение 2 хинуклидинового кольца стабильность значительно возросла. [25]

Разработка лекарств

[ редактировать ]

Разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина началась в начале 1990-х годов после открытия положительного влияния никотина на память животных. [3] [4] С тех пор разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина прошла долгий путь. Агонисты никотиновых рецепторов ацетилхолина привлекают все большее внимание как кандидаты в лекарственные средства для лечения множественных заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера , шизофрения , синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и никотиновая зависимость . [26] [27] Никотиновые рецепторы ацетилхолина — это рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе , периферической нервной системе и скелетных мышцах. Они представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы с сайтами связывания ацетилхолина , а также других агонистов . Когда агонисты связываются с рецептором , это стабилизирует открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионов . [9]

В 2009 году на рынке было как минимум пять препаратов, влияющих на никотиновые рецепторы ацетилхолина.

Производные хинуклидина
Хинуклидин карбаматы Хинуклидинамиды Хинуклидиновые эфиры

Продукты никотинового агониста

[ редактировать ]
Активный ингредиент Название продукта Химическое название Фармацевтическая форма Фармакодинамические свойства Терапевтическое использование Структура
Варениклина тартрат Чампикс, Чантикс 7,8,9,10-тетрагидро-6,10-метано-6H-пиразино[2,3-h][3]бензазепин [27] Таблетка, покрытая пленочной оболочкой Частичный агонист никотиновых рецепторов ацетилхолина, подтип α 4 β 2 [28] Лечение табачной зависимости [28]
Галантамина гидробромид Реминил, Нивалин, Разадин и Разадин ER 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро[3а,3,2-эф][2]-бензазепин-6-ол [29] Капсула с пролонгированным высвобождением, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, раствор для перорального применения. Ингибитор холинэстеразы и неконкурентный агонист никотиновых холиновых рецепторов. [4] Лечение деменции, вызванной болезнью Альцгеймера [30]
Никотин Никоретте , Никитинелл, Никвитин, Ботинки NicAssist, Commit, Habitrol, Nicoderm CQ, Nicotrol, Thrive 3-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин Трансдермальный пластырь, жевательная резинка, ингалятор, назальный спрей, пастилки, микротаблетки. В природе содержится в табаке. Агонист никотиновых рецепторов, [31] оба типа ганглия и α 4 β 2 [32] Лечение табачной зависимости [33]
Карбахол Миостат 2-[(аминокарбонил)окси]-N,N,N-триметилэтанамин Внутриглазной раствор Холинергический агонист [34] Лечение глаукомы
Суксаметония хлорид (сукцинилхолина хлорид) Анектин, квелицина суксаметония хлорид 2,2'-[(1,4-диоксобутан-1,4-диил)бис(окси)]бис(N,N,N-триметилэтанамин) Внутривенная или внутримышечная инъекция Деполяризующий нервно-мышечный блокатор [35] Миорелаксант короткого действия [36]
Эпибатидин Нет в списке 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан Нет в списке Агонист никотиновых рецепторов ацетилхолина [37] Не используется в качестве лекарственного средства

Другие никотиновые агонисты, хотя обычно и с ограниченным клиническим применением, включают:

Никотиновая и мускариновая активность

[ редактировать ]
Сравнение холинергических агонистов [38]
Вещество Специфичность рецептора Гидролиз
ацетилхолинэстераза 		Комментарии
Мускариновый Никотиновый
Холин +++ +++ ++ Основное питательное вещество
Ацетилхолин +++ +++ +++ Эндогенный лиганд
Карбахол ++ +++ - Используется при лечении глаукомы.
Метахолин +++ + ++
Бетанехол +++ - - Используется в мочевом пузыре и
желудочно-кишечная гипотония.
Мускарин +++ - - Природный алкалоид, содержащийся в некоторых грибах. Причина отравления грибами
Никотин - +++ - Природный алкалоид, содержащийся в растении табака .
Пилокарпин ++ - - Используется при глаукоме
Оксотреморин ++ - -

Текущий статус

[ редактировать ]

В настоящее время исследования агонистов никотиновых рецепторов и разработка лекарств направлены на лечение множества заболеваний и расстройств ЦНС. [39]

У Таргацепта есть три препарата-кандидата, которые проходят клинические испытания ; AZD3480 (TC-1734) для лечения СДВГ, который в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний, AZD1446 (TC-6683) для лечения болезни Альцгеймера в сотрудничестве с AstraZeneca и TC-5619 для лечения когнитивных дисфункций при шизофрении.

Компания Memory Pharmacy совместно со своим партнером Roche имеет один кандидат на лекарство, MEM 3454 (RG3487), частичный агонист никотинового рецептора α7 , для лечения болезни Альцгеймера. [40] [41]

Abbott Laboratories в партнерстве с NeuroSearch проводит клинические испытания двух потенциальных лекарств: ABT-894 , селективного агониста никотиновых рецепторов α4β2 для лечения СДВГ, и ABT-560 , нейронального модулятора никотиновых рецепторов, который был выбран Abbott в 2006 году в качестве нового кандидата на разработку. при когнитивных дисфункциях. [42]

У EnVivo Pharmacy есть один препарат-кандидат, проходящий клинические испытания, EVP-6124, селективный агонист никотиновых рецепторов α7 для лечения болезни Альцгеймера и шизофрении, а также одно соединение для последующего наблюдения, EVP-4473, которое успешно завершило доклиническую разработку . [43]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Матера, Карло; Папотто, Клаудио; Далланоче, Клелия; Де Амичи, Марко (август 2023 г.). «Достижения в области малых молекул, селективных лигандов для гетеромерных никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Фармакологические исследования . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 .
  2. ^ Хеннингфилд, Джек Э; Зеллер, Митч (2006), «Вклад исследований никотиновой психофармакологии в Соединенные Штаты и глобальное регулирование табака: взгляд назад и взгляд вперед», Psychopharmacology , 184 (3–4): 286–291, doi : 10.1007/s00213-006- 0308-4 , ПМИД   16463054 , С2КИД   38290573
  3. ^ Jump up to: а б Арутюнян, Ваграм; Барнс, Эдвард; Дэвис, К.Л. (1985), «Холинергическая модуляция памяти у крыс», Psychopharmacology , 87 (3): 266–271, doi : 10.1007/BF00432705 , PMID   3001803 , S2CID   20040918
  4. ^ Jump up to: а б с д и Буккафуско, Дж. Дж. (2004), «Подтипы нейрональных никотиновых рецепторов: определение терапевтических целей» (PDF) , Molecular Interventions , 4 (5): 285–295, doi : 10.1124/mi.4.5.8 , PMID   15471911
  5. ^ Буккафуско, Джей Джей; Джексон, штат Вашингтон; Терри-младший, AV; Марш, Канзас; Декер, Миссури; Арнерик, С.П. (1995), «Улучшение выполнения обезьянами задачи отсроченного сопоставления с образцом после ABT-418: новый активатор холинергических каналов для улучшения памяти», Psychopharmacology , 120 (3): 256–266, doi : 10.1007/BF02311172 , PMID   8524972 , S2CID   23215696
  6. ^ Людвиг, Дж.; Хёффле-Маас, А. (2010), «Локализация с помощью сайт-направленного мутагенеза сайта связывания галантамина на внеклеточном домене α 7 никотинового ацетилхолинового рецептора», Journal of Receptors and Signal Transduction , 30 (6): 469–483, doi : 10.3109/10799893.2010.505239 , PMID   21062106 , S2CID   9160835
  7. ^ Лю, Чжаопин; Чжан, Дж; Берг, Дарвин К. (2007), «Роль эндогенной никотиновой передачи сигналов в управлении развитием нейронов», Biochemical Pharmacology , 74 (8): 1112–1119, doi : 10.1016/j.bcp.2007.05.022 , PMC   2116993 , PMID   17603025
  8. ^ Jump up to: а б Готти, К.; Клементи, Ф. (2004), «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры к патологии», Progress in Neurobiology , 74 (6): 363–396, doi : 10.1016/j.pneurobio.2004.09.006 , PMID   15649582 , S2CID   24093369
  9. ^ Jump up to: а б с Патерсон, Дэвид; Нордберг, Агнета (2000), «Нейрональные никотиновые рецепторы в человеческом мозге», Progress in Neurobiology , 61 (1): 75–111, doi : 10.1016/s0301-0082(99)00045-3 , PMID   10759066 , S2CID   27207955
  10. ^ Сала, Ф.; Нистри, А.; Криадо, М. (2008), «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы хромаффинных клеток надпочечников» , Acta Physiologica , 192 (2): 203–212, doi : 10.1111/j.1748-1716.2007.01804.x , PMID   18005395 , S2CID   29310750 [ мертвая ссылка ]
  11. ^ Jump up to: а б с Итье, Валери; Бертран, Дэниел (2001), «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры белка к функции», FEBS Letters , 504 (3): 118–125, doi : 10.1016/S0014-5793(01)02702-8 , PMID   11532443
  12. ^ Jump up to: а б Линдстрем, Дж. М. (2003), «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мышц и нервов» , Annals of the New York Academy of Sciences , 998 : 41–52, doi : 10.1196/annals.1254.007 , PMID   14592862 , S2CID   84583356 [ мертвая ссылка ]
  13. ^ Михайлеску, Стефан; Друкер-Колин, Рене (2000), «Никотин, никотиновые рецепторы мозга и нервно-психические расстройства», Archives of Medical Research , 31 (2): 131–144, doi : 10.1016/S0188-4409(99)00087-9 , PMID   10880717
  14. ^ Ариас, Хьюго Р. (1997), «Топология сайтов связывания лиганда на никотиновом рецепторе ацетилхолина», Brain Research Reviews , 25 (2): 133–191, doi : 10.1016/S0165-0173(97)00020-9 , PMID   9403137 , S2CID   26453010
  15. ^ Jump up to: а б с д Хайдар, Саймон Н.; Гирон, Кьяра; Беттинетти, Лаура; Ботман, Хендрик; Комери, Томас А.; Данлоп, Джон; Ла Роза, Сальваторе; Микко, Иоланда; Полластрини, Мартина; Куинн, Джоанна; Ронкарати, Ренца; Скали, Карла; Валакки, Микела; Варрон, Морис; Заналетти, Риккардо (2009), «SAR и биологическая оценка SEN12333/WAY-317538: новый агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7», Bioorganic & Medicinal Chemistry , 17 (14): 5247–5258, doi : 10.1016/j.bmc. 2009.05.040 , PMID   19515567
  16. ^ Брантон, Лоуренс Л.; Лазо, Джон С.; Паркер, Кейт Л., ред. (2006), «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (11-е изд.), McGRAW HILL, ISBN  978-0-07-142280-2
  17. ^ Анвин, Найджел (2004), «Уточненная структура никотинового ацетилхолинового рецептора с разрешением 4 °», Journal of Molecular Biology , 346 (4): 967–989, doi : 10.1016/j.jmb.2004.12.031 , PMID   15701510
  18. ^ Касселс, Брюс К.; Бермудес, Изабель; Дахас, Федерико; Абин-Каррикири, Ж. Андрес; Воннакотт, Сьюзен (2005), «От дизайна лигандов к терапевтической эффективности: проблема исследования никотиновых рецепторов», Drug Discovery Today , 10 (23–24): 1657–1665, doi : 10.1016/S1359-6446(05)03665- 2 , hdl : 10533/176659 , PMID   16376826
  19. ^ Матера, Карло; Папотто, Клаудио; Далланоче, Клелия; Де Амичи, Марко (август 2023 г.). «Достижения в области малых молекул, селективных лигандов для гетеромерных никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Фармакологические исследования . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 .
  20. ^ Готти, К.; Форнасари, Д.; Клементи, Ф. (1997), «Нейрональные никотиновые рецепторы человека», Progress in Neurobiology , 53 (2): 199–237, doi : 10.1016/S0301-0082(97)00034-8 , PMID   9364611 , S2CID   10421687
  21. ^ Тондера, Янне Э.; Олесена, Пребен Х.; Хансена, Джон Бондо; Бегтрупб, Микаэль; Петтерссона, Ингрид (2001), «Улучшенный никотиновый фармакофор и стереоселективная модель CoMFA для никотиновых агонистов, действующих на центральные никотиновые рецепторы ацетилхолина, меченные [3H]-N-метилкарбамилхолином», Журнал компьютерного молекулярного дизайна , 15 (3). ): 247–258, Bibcode : 2001JCAMD..15..247T , doi : 10.1023/A:1008140021426 , PMID   11289078 , S2CID   80361
  22. ^ Купер, Джулия С.; Гутброд, Оливер; Витземанн, Фейт; Метфессель, Кристоф (1996), «Фармакология никотинового рецептора ацетилхолина из мышц плода крысы, экспрессируемого в ооцитах Xenopus», European Journal of Pharmacology , 309 (3): 287–298, doi : 10.1016/0014-2999(96)00294- 4 , ПМИД   8874153
  23. ^ Картер, Крис Р.Дж.; Цао, Лижень; Каваи, Хидеки; Смит, Питер А.; Драйден, Уильям Ф.; Рафтери, Майкл А.; Данн, Сьюзан М.Дж. (2007), «Зависимость взаимодействия бисчетвертичных лигандов с торпедоникотиновым ацетилхолиновым рецептором от длины цепи», Biochemical Pharmacology , 73 (3): 417–426, doi : 10.1016/j.bcp.2006.10.011 , PMID   17118342
  24. ^ Чартон, Ив; Гийонно, Клод; Локхарт, Брайан; Лестагеб, Пьер; Гольдштейн, Соло (2008), «Получение и профиль сродства новых никотиновых лигандов», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (6): 2188–2193, doi : 10.1016/j.bmcl.2007.12.075 , PMID   18262785
  25. ^ Уокер, Дэниел П.; Вишка, Донн Г.; Пиотровски, Дэвид В.; Цзя, Шаоцзюань; Рейтц, Стивен С.; Йейтс, Карен М.; Майерс, Джейсон К.; Ветман Татьяна Н.; Марголис, Брэндон Дж.; Якобсен, Э. Джон; Акер, Брэд А.; Гроппи, Винсент Э.; Вулф, Марк Л.; Торнбург, Брюс А.; Тинхолт, Паула М.; Кортес-Бургос, Луз А.; Уолтерс, Родни Р.; Хестер, Мэтью Р.; Сист, Эрик П.; Долак, Лестер А.; Хан, Фюсен; Олсон, Барбара А.; Фицджеральд, Лаура; Стейтон, Брайан А.; Рауб, Томас Дж.; Хайос, Михай; Хоффманн, Уильям Э.; Ли, Кай С.; Хигдон, Николь Р.; и др. (2006), «Дизайн, синтез, взаимосвязь структура-активность и in vivo активность азабициклических ариламидов в качестве агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов a7», Bioorganic & Medicinal Chemistry , 14 (24): 8219–8248, doi : 10.1016/j. bmc.2006.09.019 , PMID   17011782
  26. ^ http://www.envivopharma.com - Программа агонистов никотиновых альфа7-ацетилхолиновых рецепторов. Архивировано 7 января 2010 г. в Wayback Machine.
  27. ^ Jump up to: а б Роллема, Х.; Чемберс, ЛК; Коу, Дж.В.; Глова, Дж.; Херст, РС; Лебель, Луизиана; Лу, Ю.; Мансбах, РС; Мэзер, Р.Дж.; Роветти, CC; Сэндс, СБ; Шеффер, Э.; Шульц, Д.В.; Тэнгли III, Флорида; Уильямс, К.Э. (2007), «Фармакологический профиль частичного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α 4 β 2 варениклина, эффективного средства для прекращения курения», Neuropharmacology , 52 (3): 985–994, doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.10 .016 , PMID   17157884 , S2CID   53267460
  28. ^ Jump up to: а б «ЧАМПИКС 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой; ЧАМПИКС 1 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 24 декабря 2012 г.
  29. ^ Гринблатт, HM; Крайгер, Г.; Льюис, Т.; Силман, И.; Сассман, Дж.Л. (1999), «Структура комплекса ацетилхолинэстеразы с (-)-галантамином при разрешении 2,3 ангстрем», FEBS Letters , 463 (3): 321–326, doi : 10.1016/S0014-5793(99)01637-3 , PMID   10606746
  30. ^ «Реминил XL 8 мг, 16 мг и 24 мг капсулы пролонгированного действия – Краткое описание характеристик продукта (SmPC) – (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 24 декабря 2012 г.
  31. ^ Дэни, Джон А.; Биази, Мариэлла Де (2001), «Клеточные механизмы никотиновой зависимости», Фармакология, биохимия и поведение , 70 (4): 439–446, doi : 10.1016/S0091-3057(01)00652-9 , PMID   11796143 , S2CID   12960054
  32. ^ Jump up to: а б с д Ранг, HP (2003), Фармакология , Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN  978-0-443-07145-4 Страница 149
  33. ^ XI, Чжэн-сюн; Спиллер, Криста; Гарднер, Элиот Л. (2009), «Разработка лекарств на основе механизмов для лечения никотиновой зависимости», Acta Pharmacol Sin , 30 (6): 723–739, doi : 10.1038/aps.2009.46 , PMC   3713229 , PMID   19434058 , ПроКвест   213027402
  34. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/16968s022lbl.pdf . [ пустой URL PDF ]
  35. ^ Туба, Золтан; Махо, Сандор; Визи, Э. Сильвестр (2002), «Синтез и взаимосвязи структура-активность нейромышечных блокаторов», Current Medicinal Chemistry , 9 (16): 1507–1536, doi : 10.2174/0929867023369466 , PMID   12171561 , ПроКвест   215095660
  36. ^ «Анектин для инъекций - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 24 декабря 2012 г.
  37. ^ Кэрролл, Ф. Айви (2004), «Связь между структурой и активностью эпибатидина», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 14 (8): 1889–1896, doi : 10.1016/j.bmcl.2004.02.007 , PMID   15050621
  38. ^ Если в графах не указано иное, ссылка следующая: Таблица 10-3 в: Род Цветок; Хамфри П. Ранг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007), Фармакология Rang & Dale , Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN  978-0-443-06911-6
  39. ^ Матера, Карло; Папотто, Клаудио; Далланоче, Клелия; Де Амичи, Марко (август 2023 г.). «Достижения в области малых молекул, селективных лигандов для гетеромерных никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Фармакологические исследования . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 .
  40. ^ «Рош – Фармацевтический трубопровод» . Архивировано из оригинала 25 декабря 2009 г. Проверено 21 декабря 2009 г.
  41. ^ «Memory Pharmaceuticals достигла цели по включению в исследование фазы 2 MEM 3454 при когнитивных нарушениях, связанных с шизофренией» .
  42. ^ «Разработка лекарств» . Архивировано из оригинала 3 октября 2006 г. Проверено 21 декабря 2009 г.
  43. ^ «Программы — EnVivo» . Архивировано из оригинала 6 августа 2009 г. Проверено 21 декабря 2009 г.
[ редактировать ]

СМИ, связанные с никотиновыми агонистами, на Викискладе?

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nicotinic_agonist&oldid=1224214188"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a3995b12e41d8af45a147f6d2f3831fe__1715890500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a3/fe/a3995b12e41d8af45a147f6d2f3831fe.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nicotinic agonist - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)