Мивакурия хлорид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Мивакрон |
| Другие имена | бис[3-[6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-3,4-дигидро-1H - изохинолин-2-ил]пропил]окт-4 -ендиоат |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | IV |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | эфиров гидролиз холинэстеразами плазмы |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 58 Н 80 Н 2 О 14 +2 |
| Молярная масса | 1 029 .278 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Мивакурия хлорид (ранее известный как BW1090U81, BW B1090U или BW1090U) представляет собой недеполяризующий нервно-мышечный блокатор кратковременного действия. [1] или релаксант скелетных мышц из категории недеполяризующих нейромышечных блокаторов , [2] используется дополнительно при анестезии для облегчения эндотрахеальной интубации. [3] и для обеспечения скелетных мышц релаксации во время операции или искусственной вентиляции легких .
Структура
[ редактировать ]Мивакурий представляет собой симметричную молекулу, существующую в виде смеси трех из двадцати возможных изомеров: изомерия возникает из-за хиральности в положении углерода C-1 обоих тетрагидроизохинолиниевых колец, а также как положительно заряженных азотных (ониевых) головок, так и E /Z-диастереомерия по двойной связи C=C окт-4-енового диэфирного мостика. Таким образом, благодаря симметрии и хиральности тремя изомерами мивакурия являются (E)-1R,1'R,2R,2'R (идентифицируемые как BW1217U84), (E)-1R,1'R,2R,2'S. , (BW1333U83) и (E)-1R,1'R,1'S,2'S, (BW1309U83). Они также известны как цис - цис , цис - транс и транс - транс мивакурий. Пропорции такие; (Е)-цис - цис 6 % смеси, (Е)-цис - транс 36 % смеси и (Е)-транс - транс 56 % смеси. В отличие от цис - цис - изомера атракурия (также известного как 51W89 и, в конечном итоге, выпускаемого как лекарственное средство цисатракурий ), цис - цис- изомер мивакурия обладает гораздо самой низкой эффективностью в качестве миорелаксанта по сравнению с двумя другими его стереоизомерами. На него приходится примерно 10% активности каждой из двух других структур.
Мивакурий принадлежит к классу соединений, которые часто и ошибочно [ редакция ] [ нужна ссылка ] называемые «бензилизохинолинами»; мивакурий на самом деле представляет собой бис -бензилтетрагидроизохинолиний, часто обозначаемый сокращенно bbTHIQ.
Ориентация двух атомов O в мостике находится на стороне THIQ карбонильной группы C=O, тогда как в атракурии атом O находится на стороне мостика. Группы атракурия представляют собой «обратные эфирные» связи. Это делает расщепление гидролиза эфира холинэстеразой плазмы более благоприятным.
Фармакология
[ редактировать ]Имея десять метокси-OCH 3 групп, мивакурий является более сильным нейромышечным блокатором, чем атракурий (у которого их восемь), но менее эффективен, чем доксакурий (у которого двенадцать).
Как и другие недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, фармакологическое действие мивакурия заключается в антагонизме к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам . Однако, в отличие от других недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов, он метаболизируется плазменной холинэстеразой (аналогично деполяризующему нервно-мышечному блокатору сукцинилхолину ). [4]
Доступность
[ редактировать ]Мивакуриум доступен по всему миру. Он стал недоступен в США в 2006 году из-за производственных проблем, но был вновь представлен в 2016 году. [5]
История
[ редактировать ]Мивакурий представляет собой второе поколение нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния в длинной линии никотиновых антагонистов ацетилхолиновых рецепторов, синтезированных Мэри М. Джексон и Джеймсом К. Висовати, доктором философии (оба химики из Лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, Северная Каролина ) в сотрудничестве с доктором медицинских наук Джоном Дж. Саварезе (который в то время работал анестезиологом в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы при Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , Массачусетс).
В частности, мивакурий был впервые синтезирован в 1981 году. Ранние исследования структуры и активности подтвердили, что объемистая природа «бензилизохинолиния» обеспечивает недеполяризующий механизм действия. Частичное насыщение бензилизохинолинового кольца тетрагидроизохинолиновым кольцом обеспечило еще большее увеличение активности молекул без вредного воздействия на другие фармакологические свойства: это ключевое открытие привело к быстрому принятию структур тетрагидроизохинолина в качестве стандартного строительного блока (наряду с 1 -бензильное присоединение), и это основная причина, по которой продолжающееся необоснованное упоминание «бензилизохинолиния» является совершенно неправильным названием для всех клинически введенных и используемых в настоящее время нервно-мышечных блокаторов этого класса, поскольку все они, по сути, являются производными тетрагидроизохинолина. Таким образом, по определению, в истории клинической анестезиологической практики никогда не применялись бензилизохинолиновые нервно -мышечные блокаторы.
Наследие мивакурия и его очень близкого родственника, доксакурия хлорида , восходит к синтезу многочисленных соединений с учетом взаимосвязей структура-активность, которые побудили исследователей найти идеальную замену сукцинилхолину (суксаметонию). И мивакурий, и доксакурий являются потомками ранних энергичных попыток синтезировать мощные недеполяризующие агенты с фармакофорами, полученными в результате перекрестных комбинаций недеполяризующего агента лаудексия и хорошо известного деполяризующего агента сукцинилхолина ( суксаметония хлорида ). По иронии судьбы, сам лаудексий был изобретен путем перекрестной комбинации прототипного недеполяризующего агента d-тубокурарина и деполяризующего агента декаметония . С 1950-х по 1970-е годы современная концепция нервно-мышечных блокаторов с быстрым началом и ультракороткой продолжительностью действия не укоренилась: исследователи и врачи все еще находились в поисках мощных, но недеполяризующих заменителей. лишен выброса гистамина и страшных «рекураризующих» эффектов, наблюдаемых у тубокурарина, и, что более важно, отсутствия деполяризующего механизма действия, как это наблюдается у тубокурарина. сукцинилхолин и декаметоний .
Клиническая фармакология и фармакокинетика
[ редактировать ]Первое клиническое исследование мивакурия (BW1090U) в 1984 году было проведено на группе из 63 пациентов из США, перенесших хирургическую анестезию. [6] в Гарвардской медицинской школе Массачусетской больницы общего профиля , Бостон , Массачусетс. Предварительные данные исследования подтвердили обещание этого агента вызывать значительно меньшую выраженность высвобождения гистамина, чем тот, который наблюдался с его непосредственным предшественником, клинически протестированным агентом, BW785U77. [7] [8] и BWA444U, [9] которые были прекращены из дальнейшей клинической разработки. Мивакурий не продемонстрировал сверхкороткой продолжительности действия, наблюдаемой у BW785U; тогда как BW A444U обеспечивал промежуточную продолжительность действия.
Мивакурий является биоразлагаемым нервно-мышечным блокатором вследствие его разложения под действием холинэстераз плазмы: эстеразы быстро гидролизуют одну сложноэфирную группу, первоначально приводя к образованию двух моночетвертичных метаболитов, один из которых все еще имеет неповрежденную сложноэфирную группу. Второй эфир метаболизируется гораздо медленнее, хотя отсутствие бис-четвертичной структуры эффективно прекращает нервно-мышечное блокирующее действие.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Имсен Х., Шмидт Дж., Швильден Х., Шмитт Х.Дж., Мюнстер Т. (май 2009 г.). «Влияние прогрессирования заболевания на нервно-мышечный блокирующий эффект мивакурия у детей и подростков с мышечной дистрофией Дюшенна» . Анестезиология . 110 (5): 1016–1019. дои : 10.1097/ALN.0b013e31819daf31 . ПМИД 19352159 .
- ^ Стаут Р.Г., Шайн Т.С., Сильверман Д.Г., Брюлл С.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Восстановление нервно-мышечной функции после сочетания мивакурия и рокурония» . Йельский журнал биологии и медицины . 77 (5–6): 149–154. ПМК 2259125 . ПМИД 15989744 .
- ^ Демпси Э.М., Аль Хаззани Ф., Фаушер Д., Баррингтон К.Дж. (июль 2006 г.). «Облегчение неонатальной эндотрахеальной интубации мивакурием и фентанилом в отделении интенсивной терапии новорожденных» . Архив болезней в детстве. Издание для плода и новорожденного . 91 (4): Ф279–Ф282. дои : 10.1136/adc.2005.087213 . ПМЦ 2672731 . ПМИД 16464937 .
- ^ Нагиб М., Анискевич С., Брулл С.Дж. (2015). «Отмена нервно-мышечной блокады». . В Johnson KB (ред.). Клиническая фармакология для анестезиологии . МакГроу Хилл. ISBN 978-0-07-173616-9 .
- ^ Сото Р.Г., Дунипейс Д. (май 2017 г.). «Мивакурий: возвращение препарата, нуждающегося в показании?» . АСА Монитор . 81 (5): 30–31.
- ^ Баста С.Дж., Саварезе Дж.Дж., Али Х.Х., Скотт Р.П., Гаргариан М., Эмбри П.Б., Мерфи Б., Уикли Дж.Н., Бэтсон А.Г. (1985). «Нейромышечная фармакология BW B1090u у пациентов под наркозом». Анестезиология . 63 (3): А318. дои : 10.1097/00000542-198509001-00318 .
- ^ Саварезе Дж.Дж., Али Х.Х., Баста С.Дж., Рэмси Ф.М., Розов С.Э., Лебовиц П.В., Линеберри К.Г., Клотье Дж. (1980). «Клиническая нервно-мышечная фармакология Bw785u, недеполяризующего эфирного нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия». Анестезиология . 53 (3): S274. дои : 10.1097/00000542-198009001-00274 .
- ^ Али Х.Х., Саварезе Дж.Дж., Баста С.Дж., Рэмси Ф., Розов К.Э., Лебовиц П.В. (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u на основе исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология . 53 (3): S275. дои : 10.1097/00000542-198009001-00275 .
- ^ Саварезе Дж.Дж., Али Х.Х., Баста С.Дж., Сандер Н., Мосс Дж., Гионфриддо М.А. и др. (апрель 1983 г.). «Клиническая фармакология BW A444U. Недеполяризующий эфирный релаксант средней продолжительности действия» . Анестезиология . 58 (4): 333–341. дои : 10.1097/00000542-198304000-00006 . ПМИД 6220623 . S2CID 22212818 .