Тубокурарина хлорид
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| МедлайнПлюс | а682860 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | IV |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Связывание с белками | 50% |
| Период полувыведения | 1–2 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 37 Н 42 Cl 2 N 2 O 6 |
| Молярная масса | 681.65 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тубокурарин (также известный как d -тубокурарин или DTC ) представляет собой токсичный бензилизохинолиновый алкалоид, исторически известный своим использованием в качестве яда для стрел . В середине 1900-х годов его использовали в сочетании с анестетиками для скелетных мышц расслабления во время операций или искусственной вентиляции легких . Более безопасные альтернативы, такие как цисатракурий и рокуроний , в значительной степени заменили его в качестве дополнения к клинической анестезии, и сейчас он используется редко.
История
[ редактировать ]Тубокурарин — это природный моночетвертичный алкалоид , полученный из коры менисеменного южноамериканского растения Chondrodendron tomentosum , вьющейся лозы, известной в европейском мире со времен испанского завоевания Южной Америки. Кураре использовался в качестве источника яда для стрел аборигенами Южной Америки для охоты на животных, и впоследствии они смогли съесть зараженную плоть животных без каких-либо побочных эффектов, поскольку тубокурарин не может легко проникать через слизистые оболочки . Таким образом, тубокурарин эффективен только при парентеральном введении , как продемонстрировал Бернар , который также показал, что местом его действия было нервно-мышечное соединение. [ 1 ] Вирхов и Мюнтер подтвердили, что парализующее действие ограничивается произвольными мышцами . [ 2 ]
Этимология
[ редактировать ]Слово кураре происходит от южноамериканского названия яда для стрел — уаре . [ какой это язык? ] Предположительно, начальный слог произносился с тяжелой гортанной остановкой . [ оригинальное исследование? ] Тубокурарин получил свое название потому, что некоторые растительные экстракты, называемые кураре , хранились и впоследствии отправлялись в Европу в бамбуковых трубках. Точно так же кураре, хранившееся в емкостях из калебаса , называлось кураре из калебаса, хотя обычно это был экстракт не хондродендрона, а вида S. Strychnos toxifera , содержащий другой алкалоид, а именно токсиферин . Горшечное кураре обычно представляло собой смесь экстрактов различных родов семейств Menispermaceae и Strychnaceae . Трехсторонняя классификация кураре на «трубочки», «калабасы» и «горшки» рано стала несостоятельной из-за несоответствия в использовании различных типов сосудов и сложности самих рецептов яда для дротиков. [ 3 ]
Использование в анестезии
[ редактировать ]Гриффиту и Джонсону приписывают пионеры формального клинического внедрения тубокурарина в качестве дополнения к анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице. [ 4 ] В этом смысле тубокурарин является прототипом дополнительного нервно-мышечного недеполяризующего агента . Однако до Гриффита и Джонсона другие пытались использовать тубокурарин в нескольких ситуациях: [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] некоторые в контролируемых условиях исследования [ 8 ] [ 9 ] в то время как другие не совсем контролировались и остались неопубликованными. [ 10 ] Тем не менее, в общей сложности к 1941 году тубокурарин получали около 30 000 пациентов, хотя это была публикация Гриффита и Джонсона 1942 года. [ 4 ] это послужило толчком к стандартному использованию нервно-мышечных блокаторов в клинической анестезиологической практике – революции, которая быстро трансформировалась в стандартную практику «сбалансированной» анестезии: триады барбитуратного гипноза, легкой ингаляционной анестезии и мышечной релаксации. [ 11 ] Техника, описанная Греем и Хэлтоном, была широко известна как «Ливерпульская техника». [ 11 ] и стал стандартным методом анестезии в Англии в 1950-х и 1960-х годах для пациентов всех возрастов и физического состояния. Современная клиническая анестезиологическая практика по-прежнему использует центральный принцип сбалансированной анестезии, хотя и с некоторыми отличиями, чтобы учесть последующие технологические достижения и внедрение новых и лучших газообразных анестетиков, снотворных и нервно-мышечных блокаторов, а также интубации трахеи, а также методов мониторинга, которые не существовали в день Грея и Холтона: пульсоксиметрия, капнография, стимуляция периферических нервов, неинвазивный мониторинг артериального давления и др.
Химические свойства
[ редактировать ]Структурно тубокурарин представляет собой производное бензилизохинолина . Его структура, впервые выясненная в 1948 году и на протяжении многих лет, [ 12 ] ошибочно считался бис-четвертичным: другими словами, считалось, что это N , N -диметилированный алкалоид. В 1970 году правильная структура была окончательно создана, [ 13 ] показывая, что один из двух атомов азота является третичным, фактически моно- N -метилированным алкалоидом.
Биосинтез
[ редактировать ]Биосинтез тубокурарина включает радикальное соединение двух энантиомеров N-метилкоклаурина. ( R ) и ( S ) -N- метилкоклаурин возникают в результате реакции Манниха между дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, проводимой норкоклауринсинтазой (NCS). И дофамин, и 4-гидроксифенилацетальдегид происходят из L -тирозина. Метилированию аминных и гидроксильных заместителей способствует S -аденозилметионин (SAM) . Одна метильная группа присутствует на каждом атоме азота до радикального связывания. Дополнительная метильная группа переносится с образованием тубокурарина с единственной четвертичной N,N-диметиламиногруппой. [ 14 ]
Биологические эффекты
[ редактировать ]
Без вмешательства ацетилхолин (АХ) в периферической нервной системе активирует скелетные мышцы. Ацетилхолин вырабатывается в теле нейрона под действием холин-ацетилтрансферазы и транспортируется по аксону в синаптическую щель. Тубокурарина хлорид действует как антагонист никотинового рецептора ацетилхолина (nAChr) , то есть блокирует рецепторный участок ACh. [ 16 ] Это может быть связано с структурным мотивом четвертичных аминов, обнаруженным в обеих молекулах.
Клиническая фармакология
[ редактировать ]Унна и др. сообщили о влиянии тубокурарина на человека:
Через сорок пять секунд после начала инъекции тяжесть век и преходящая диплопия ощущалась . По завершении инъекции диплопия фиксировалась, но ее можно было заметить только тогда, когда оператор поднимал веки испытуемого. По мере кураризации испытуемому казалось, что мышцы лица, языка, глотки и нижней челюсти, мышцы шеи и спины, мышцы конечностей расслабляются примерно в таком порядке. Сопровождавший паралич мышц глотки и челюстей отмечалась неспособность испытуемого глотать... Вскоре после завершения инъекции испытуемые испытывали ощущение повышенного затруднения дыхания, как будто для поддержания адекватного дыхания требовалось дополнительное усилие. дыхательный обмен. Это ощущение присутствовало, хотя объективных признаков нарушения оксигенации или задержки углекислого газа не было. Максимума она достигала примерно через пять минут после инъекции, что совпадало с максимальным снижением жизненной емкости. В большинстве экспериментов частота дыхания увеличивалась примерно на 50–100 процентов в первые минуты после инъекции любого из препаратов, в то время как дыхательный объем уменьшался. [ 17 ]
Время начала действия тубокурарина составляет около 5 минут, что относительно медленно среди нейромышечных блокаторов , а продолжительность действия составляет от 60 до 120 минут. [ 18 ] [ 19 ] Это также вызывает выброс гистамина , [ 20 ] в настоящее время является признанной отличительной чертой класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния. Выброс гистамина связан с бронхоспазмами , гипотонией и выделением слюны , что делает его опасным для астматиков, детей, беременных и кормящих женщин. [ 21 ] Однако основным недостатком применения тубокурарина является его значительный ганглиоблокирующий эффект, [ 22 ] что проявляется гипотонией, [ 23 ] у многих пациентов; это является относительным противопоказанием к его использованию у пациентов с ишемией миокарда.
Из-за недостатков тубокураре вскоре после его клинического внедрения было предпринято много исследований для поиска подходящей замены. Эти усилия позволили создать множество соединений, возникших на основе отношений структура-активность, возникших из молекулы тубокураре. Некоторые ключевые соединения, которые нашли клиническое применение, указаны в таблице шаблонов миорелаксантов ниже. Из многих опробованных в качестве заменителей лишь немногие пользовались такой же популярностью, как тубокурарин: панкуроний , векуроний , рокуроний , атракурий и цисатракурий . Сукцинилхолин — широко используемый миорелаксант, который действует путем активации, а не блокирования рецептора АХ.
Было показано, что блокатор калиевых каналов тетраэтиламмоний (ТЕА) обращает вспять эффекты тубокурарина. Считается, что это происходит за счет увеличения высвобождения АХ, что нейтрализует антагонистическое воздействие тубокурарина на рецептор АХ.
Использовать как средство от укуса паука.
[ редактировать ]Пауки рода Latrodectus содержат в своем яде α-латротоксин . Самый известный паук этого рода — черная вдова. α-латротоксин вызывает выброс нейромедиаторов в синаптическую щель, в том числе ацетилхолина . [ 24 ] Укусы обычно не смертельны, но помимо мышечных спазмов вызывают сильную боль. Яд наиболее повреждает нервные окончания, но введение d -тубокурарина хлорида блокирует nAChr , облегчая боль и мышечные спазмы, при этом можно ввести противоядие. [ 25 ]
Токсикология
[ редактировать ]Человек, которому вводят хлорид тубокурарина, не может двигать произвольными мышцами, включая диафрагму . Поэтому достаточно большая доза приведет к смерти от дыхательной недостаточности, если не будет начата искусственная вентиляция легких. СД для мышей 50 и кроликов составляет 0,13 мг/кг и 0,146 мг/кг внутривенно соответственно. Он высвобождает гистамин и вызывает гипотонию. [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бернар С. (1856 г.). «Физиологический анализ свойств действия кураре и никотина на мышечную и нервную системы средствами кураре». Счет Возвращает . 43 : 305–319.
- ^ Бетчер А.М. (1977). «Цивилизация кураре: история ее развития и внедрения в анестезиологию» . Анестезия и анальгезия . 56 (2): 305–319. дои : 10.1213/00000539-197703000-00032 . ПМИД 322548 .
- ^ Алкалоиды: химия и физиология под ред. RHF Manske (Лаборатория исследования каучука Доминиона, Гуэлф, Онтарио) Academic Press Inc., издательство Нью-Йорк, 1955 г., Том 5: Фармакология
- ^ Jump up to: а б Гриффит Х.Р., Джонсон Дж.Э. (1942). «Применение кураре при общей анестезии» . Анестезиология . 3 (4): 418–420. дои : 10.1097/00000542-194207000-00006 . S2CID 71400545 .
- ^ Лэвен А (1912). «О связи местной анестезии и эпидурального введения обезболивающих растворов при табических желудочных кризах». Автор Клин Чир . 80 : 168-189.
- ^ Уилкинсон DJ (январь 1991 г.). «Доктор Ф.П. де Ко — первый в Англии, применивший кураре для анестезии» . Анестезия . 46 (1): 49–51. дои : 10.1111/j.1365-2044.1991.tb09317.x . ПМИД 1996757 .
- ^ Беннетт А.Е. (1941). «Кюраре: профилактика травматических осложнений при электросудорожной шоковой терапии». Am J Психиатрия . 97 : 1040–1060. дои : 10.1176/ajp.97.5.1040 .
- ^ Вест Р. (октябрь 1984 г.). «Экскурс в фармакологию: кураре в медицине» . Медицинская история . 28 (4): 391–405. дои : 10.1017/s0025727300036279 . ПМК 1140012 . ПМИД 6390032 .
- ^ Бурман М.С. (1939). «Терапевтическое применение кураре и эритроидина гидрохлорида при спастических и дистонических состояниях». Arch Neurol Психиатрия . 41 (2): 307–327. doi : 10.1001/archneurpsyc.1939.02270140093008 .
- ^ Беван Д.Р. (1992). « Кураре». В: Молтби-младший, Шепард ДЭЭ (ред.), Гарольд Гриффит – его жизнь и наследие». Джан Джей Анест . 39 (1): 49–55.
- ^ Jump up to: а б Грей Т.С., Хэлтон Дж. (август 1946 г.). «Курарин со сбалансированной анестезией» . Британский медицинский журнал . 2 (4469): 293–295. дои : 10.1136/bmj.2.4469.293 . ПМК 2054113 . ПМИД 20786887 .
- ^ Король Х (1948). «64. Алкалоиды кураре. Часть VII. Состав хлорида декстротубокурарина». J Chem Soc : 265. doi : 10.1039/jr9480000265 .
- ^ Эверетт А.Дж., Лоу Л.А., Уилкинсон С. (1970). «Ревизия структуры (+)-тубокурарина хлорида и (+)-хондрокурина». Дж. Хим. Соц. хим. Коммун. (16): 1020. дои : 10.1039/c29700001020 .
- ^ Дьюик, премьер-министр медицинских натуральных продуктов; Биосинтетический подход. 3-е изд.; Джон Уайли и сыновья Ltd.: 2009.
- ^ Кацунг Б.Г. (2001). Фундаментальная и клиническая фармакология: Введение в вегетативную фармакологию (8-е изд.). Компании МакГроу Хилл. стр. 75–91. ISBN 978-0-07-160405-5 .
- ^ Веннингманн I, Дилгер Дж. П. (октябрь 2001 г.). «Кинетика ингибирования никотиновых рецепторов ацетилхолина (+)-тубокурарином и панкуронием» . Молекулярная фармакология . 60 (4): 790–796. ПМИД 11562442 .
- ^ Унна КР (март 1950 г.). «Оценка кураризации лекарств у человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 98 .
- ^ Томпсон М.А. (февраль 1980 г.). «Миорелаксанты». Британский журнал больничной медицины . 23 (2): 153–4, 163–4, 167–8 пассим. ПМИД 6102875 .
- ^ Страница 151 в: Позвонил HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4 . OCLC 51622037 .
- ^ Маклаген Дж (1976). «Конкурентные нервно-мышечные блокаторы». В Займисе Э (ред.). Нервно-мышечный узел . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 42. Берлин: Шпрингер-Верлаг. стр. 421–486. дои : 10.1007/978-3-642-45476-9_6 . ISBN 978-3-642-45476-9 .
- ^ « D -Тубокурарин (прототип недеполяризующего нервно-мышечного блокатора)» . Тулейнский университет . Проверено 4 мая 2015 г.
- ^ Боуман У.К., Уэбб С.Н. (октябрь 1972 г.). «Нейромышечная блокировка и ганглиоблокирующая активность некоторых антагонистов ацетилхолина у кошек». Журнал фармации и фармакологии . 24 (10): 762–772. дои : 10.1111/j.2042-7158.1972.tb08880.x . ПМИД 4403972 . S2CID 27668701 .
- ^ Коулман А.Дж., Даунинг Дж.В., Лири В.П., Мойес Д.Г., Стайлз М. (октябрь 1972 г.). «Непосредственные сердечно-сосудистые эффекты панкурония, алкурония и тубокурарина у человека» . Анестезия . 27 (4): 415–422. дои : 10.1111/j.1365-2044.1972.tb08247.x . ПМИД 4264060 .
- ^ Зюдхоф ТЦ (март 2001 г.). «Альфа-латротоксин и его рецепторы: нейрексины и CIRL/латрофилины». Ежегодный обзор неврологии . 24 : 933–962. дои : 10.1146/annurev.neuro.24.1.933 . ПМИД 11520923 . S2CID 906456 .
- ^ Аллен Г.В. (сентябрь 1953 г.). «Отравление пауком черной вдовой (Latrodectus mactans), лечение хлоридом d-тубокурарина». Анналы внутренней медицины . 39 (3): 624–625. дои : 10.7326/0003-4819-39-3-624 . ПМИД 13080907 .
- ^ Геслер Р.М., Хоппе Дж.О. (декабрь 1956 г.). «3,6-бис(3-диэтиламинопропокси)пиридазинбисметиодид, нервно-мышечный блокатор длительного действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 118 (4): 395–406. PMID 13385800 .