Тетразепам
![]() | |
![]() | |
Клинические данные | |
---|---|
AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
Маршруты администрация | Оральный |
код АТС | |
Юридический статус | |
Юридический статус |
|
Фармакокинетические данные | |
Период полувыведения | 3–26 часов |
Идентификаторы | |
Номер CAS | |
ПабХим CID | |
ХимическийПаук | |
НЕКОТОРЫЙ | |
КЕГГ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Информационная карта ECHA | 100.030.749 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 16 Н 17 Cl Н 2 О |
Молярная масса | 288.77 g·mol −1 |
3D model ( JSmol ) | |
(проверять) |
Тетразепам [2] (продается под следующими торговыми марками: Клиноксан , Эпсипам , Миоластан , Мусарил , Релаксам и Спазморелакс ) представляет собой производное бензодиазепина, обладающее противосудорожными , анксиолитическими , миорелаксирующими и легкими снотворными свойствами. Раньше его использовали в основном в Австрии, Франции, Бельгии, Германии и Испании для лечения мышечных спазмов, тревожных расстройств, таких как приступы паники , или, реже, для лечения депрессии , предменструального синдрома или агорафобии . Тетразепам оказывает относительно небольшой седативный эффект в низких дозах, но при этом обеспечивает полезную мышечную релаксацию и облегчение тревоги. Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам на людях (CMD(h)) одобрила рекомендацию Комитета по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) о приостановке действия регистрационных удостоверений на препараты, содержащие тетразепам, на территории Европейского Союза (ЕС) в апреле 2013 года. [3] Европейская комиссия подтвердила приостановку действия регистрационных удостоверений на Тетразепам в Европе из-за кожной токсичности с 1 августа 2013 года. [4]
аллергические реакции гиперчувствительности 4-го типа, включая макулопапулезную экзантему , эритематозную сыпь , крапивницу , мультиформную эритему , фотодерматит , экзему и синдром Стивенса-Джонсона В результате воздействия тетразепама иногда могут возникать . Эти реакции гиперчувствительности к тетразепаму не имеют перекрестной реактивности с другими бензодиазепинами. [5]
Показания
[ редактировать ]Тетразепам используется в терапевтических целях как миорелаксант. [6] [7]
Доступность
[ редактировать ]Рекомендуемая доза для взрослых при мышечных спазмах составляет от 25 до 150 мг в день, при необходимости увеличивается до максимальной дозы 300 мг в день, разделенной на несколько приемов . Тетразепам обычно не рекомендуется назначать детям, кроме как по рекомендации специалиста.
Тетразепам доступен только в одной дозировке и форме — таблетки по 50 мг . Бензодиазепиновый эквивалент тетразепама составляет примерно 100 мг тетразепама = 10 мг диазепама . [8]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Иногда возникают аллергические реакции на тетразепам с поражением кожи. [5]
На тетразепам могут развиться аллергические реакции. [9] [10] и считается потенциальным аллергеном. [11] [12] Лекарственная сыпь и лекарственная эозинофилия с системными симптомами являются известными осложнениями воздействия тетразепама. [13] [14] Эти сверхчувствительные аллергические реакции могут быть замедленного типа . [15] [16] [17]
токсический эпидермальный некролиз. В результате применения тетразепама возник [18] [19] включая по крайней мере одну зарегистрированную смерть. [20] синдроме Стивенса-Джонсона и мультиформной эритеме Сообщалось о при применении тетразепама. Перекрестная реактивность с другими бензодиазепинами у таких пациентов обычно не возникает. [21] [22] [23] Экзантема [24] и экзема . может возникнуть [25] Считается, что отсутствие перекрестной реактивности с другими бензодиазепинами обусловлено молекулярной структурой тетразепама. [26] [27] Фотодерматит [28] о фототоксичности . Также сообщалось [29] Профессиональная контактная аллергия также может развиться при регулярном контакте с тетразепамом. [30] [31] передающийся воздушно-капельным путем, Контактный дерматит, также может возникать как аллергия, которая может развиться в результате профессионального воздействия. [32]

Патч-тестирование успешно использовалось для демонстрации аллергии на тетразепам. [33] [34] Также можно использовать устное тестирование. Кожные прик-тесты не всегда точны и могут давать ложноотрицательные результаты. [35]
Сонливость — частый побочный эффект тетразепама. [36] Может произойти снижение мышечной силы. [37] Миастения гравис , состояние, характеризующееся тяжелой мышечной слабостью, является еще одним потенциальным побочным эффектом тетразепама. [38] При применении тетразепама, как и других бензодиазепинов, могут возникнуть побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы. [27]
Толерантность, зависимость и абстиненция
[ редактировать ]Следует избегать длительного применения, как и всех бензодиазепинов , поскольку возникает толерантность и существует риск бензодиазепиновой зависимости и синдрома отмены бензодиазепинов после прекращения приема или снижения дозы. [27]
Передозировка
[ редактировать ]Тетразепам, как и другие бензодиазепины, является препаратом, который очень часто возникает при передозировке. Эти передозировки часто представляют собой смешанные передозировки, то есть смесь других бензодиазепинов или других классов наркотиков с тетразепамом. [39] [40]
Противопоказания и особая осторожность.
[ редактировать ]Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у лиц с сопутствующими психическими расстройствами . [41]
Фармакология
[ редактировать ]Тетразепам является необычным бензодиазепином по своей молекулярной структуре, поскольку он имеет циклогексенильную группу, которая заменила типичную 5-фенильную группу, наблюдаемую в других бензодиазепинах. [42] Тетразепам быстро всасывается после перорального приема в течение 45 минут и достигает максимальной концентрации в плазме менее чем за 2 часа. Он классифицируется как бензодиазепин промежуточного действия с периодом полувыведения около 15 часов. В первую очередь метаболизируется до неактивных метаболитов 3-гидрокситетразепама и нортетразепама . [42] [43] В исследованиях на животных фармакологические эффекты тетразепама значительно менее выражены по сравнению с диазепамом . [44] Тетразепам является агонистом бензодиазепиновых сайтов и неселективно связывается с бензодиазепиновыми сайтами 1 и 2 типа, а также с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами . [45] Миорелаксирующие свойства тетразепама, скорее всего, обусловлены уменьшением притока кальция. [46] Небольшие количества диазепама , а также активных метаболитов диазепама образуются в результате метаболизма тетразепама. [47] [48] Метаболизм тетразепама привел к ложным обвинениям заключенных, которым прописали тетразепам, в приеме незаконного диазепама; это может привести к увеличению сроков тюремного заключения для заключенных. [42]
Злоупотреблять
[ редактировать ]Тетразепамом, как и другими бензодиазепинами, иногда злоупотребляют. Иногда им злоупотребляют с целью вывести жертву из строя и совершить преступление, связанное с наркотиками. [49] или злоупотребляли с целью достижения состояния опьянения. [50] Однако злоупотребление тетразепамом для совершения преступлений, связанных с наркотиками, может быть меньше, чем другими бензодиазепинами, из-за его пониженных снотворных свойств. [51]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Патент Нидерландов 6600095.
- ^ Рекомендация о приостановке приема лекарств, содержащих тетразепам, одобренная CMDh , Европейским агентством по лекарственным средствам, опубликованная 29 апреля 2013 г.
- ^ Приостановление одобрения всех лекарств, содержащих тетразепам , Sanofi-Avensis Deutschland GmbH (немецкий язык), опубликовано в июне 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б Томас Э., Беллон Т., Барранко П., Падиал А., Тапиа Б., Морель Э. и др. (2008). «Острый генерализованный экзантематозный пустулез, вызванный тетразепамом» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 18 (2): 119–22. ПМИД 18447141 .
- ^ Симианд Дж., Кин П.Е., Бизьер К., Субри П. (январь 1989 г.). «Сравнительное исследование на мышах тетразепама и других релаксантов скелетных мышц центрального действия». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 297 : 272–85. ПМИД 2567153 .
- ^ Перес-Герреро С., Эррера, доктор медицинских наук, Маруэнда Э. (ноябрь 1996 г.). «Расслабляющее действие тетразепама на гладкую мускулатуру матки крыс: роль движения кальция». Журнал фармации и фармакологии . 48 (11): 1169–73. дои : 10.1111/j.2042-7158.1996.tb03915.x . ПМИД 8961167 . S2CID 38144317 .
- ^ «Названия бензодиазепинов» . Non-Benzodiazepines.org.uk. Архивировано из оригинала 8 декабря 2008 г. Проверено 5 апреля 2009 г.
- ^ Камараса Дж.Г., Серра-Балдрич Э. (апрель 1990 г.). «Аллергия на тетразепам, обнаруженная с помощью патч-теста». Контактный дерматит . 22 (4): 246. doi : 10.1111/j.1600-0536.1990.tb01587.x . ПМИД 2140761 . S2CID 26973793 .
- ^ Колле Э., Далак С., Морван С., Сгро С., Ламберт Д. (апрель 1992 г.). «Аллергия на тетразепам снова обнаружена с помощью патч-теста». Контактный дерматит . 26 (4): 281. doi : 10.1111/j.1600-0536.1992.tb00259.x . ПМИД 1356710 . S2CID 43750783 .
- ^ Ортис-Фрутос Ф.Д., Алонсо Х., Хергета Х.П., Кинтана И., Иглесиас Л. (июль 1995 г.). «Тетразепам: аллерген с несколькими клиническими проявлениями». Контактный дерматит . 33 (1): 63–5. дои : 10.1111/j.1600-0536.1995.tb00462.x . ПМИД 7493477 . S2CID 41533643 .
- ^ Дель Посо, доктор медицинских наук, Бласко А., Лобера Т. (ноябрь 1999 г.). «Аллергия на тетразепам». Аллергия . 54 (11): 1226–7. дои : 10.1034/j.1398-9995.1999.00362.x . ПМИД 10604563 . S2CID 46139378 .
- ^ Динич-Узуров В, Лалошевич В, Милошевич И, Урошевич И, Лалошевич Д, Попович С (ноябрь 2007 г.). «[Современный дифференциальный диагноз гиперэозинофильного синдрома]». Медицинский осмотр . 60 (11–12): 581–6. дои : 10.2298/MPNS0712581D . ПМИД 18666600 .
- ^ Бахмайер С., Ассье Х., Ружо Ж.К., Блюм Л. (июль 2008 г.). «Вероятная лекарственная сыпь с эозинофилией и синдромом системных симптомов, связанных с тетразепамом». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 22 (7): 887–9. дои : 10.1111/j.1468-3083.2007.02490.x . ПМИД 18031497 . S2CID 12775035 .
- ^ Бланко Р., Диес-Гомес М.Л., Гала Г., Кирсе С. (ноябрь 1997 г.). «Гиперчувствительность замедленного типа к тетразепаму». Аллергия . 52 (11): 1146–7. дои : 10.1111/j.1398-9995.1997.tb00194.x . ПМИД 9404574 . S2CID 5381089 .
- ^ Ортега Н.Р., Барранко П., Лопес Серрано С., Ромуальдо Л., Мора С. (февраль 1996 г.). «Замедленная клеточно-опосредованная гиперчувствительность к тетразепаму». Контактный дерматит . 34 (2): 139. doi : 10.1111/j.1600-0536.1996.tb02147.x . ПМИД 8681544 . S2CID 46147524 .
- ^ Кемпген Э., Бюргер Т., Брёкер Э.Б., Кляйн CE (ноябрь 1995 г.). «Перекрестно-реактивные реакции гиперчувствительности IV типа на бензодиазепины, выявленные с помощью пластыря». Контактный дерматит . 33 (5): 356–7. дои : 10.1111/j.1600-0536.1995.tb02060.x . ПМИД 8565501 . S2CID 23398517 .
- ^ Делесаль Ф, Карпентье О, Гуатье С, Делапорт Э (апрель 2006 г.). «Токсический эпидермальный некролиз, вызванный тетразепамом». Международный журнал дерматологии . 45 (4): 480. doi : 10.1111/j.1365-4632.2006.02654.x . ПМИД 16650186 . S2CID 221815580 .
- ^ Вольф Р., Орион Э., Давидович Б. (октябрь 2006 г.). «Токсический эпидермальный некролиз, вызванный тетразепамом». Международный журнал дерматологии . 45 (10): 1260–1. дои : 10.1111/j.1365-4632.2006.03061.x . ПМИД 17040464 . S2CID 221815889 .
- ^ Лагнауи Р., Раманампамонджи Р., Жульяк Б., Харамбуру Ф., Тиколат Р. (март 2001 г.). «[Смертельный токсический эпидермальный некролиз, связанный с тетразепамом». Терапия . 56 (2): 187–8. ПМИД 11471372 .
- ^ Пиркер С., Мисик А., Бринкмайер Т., Фрош П.Дж. (сентябрь 2002 г.). «Чувствительность к тетразепаму - полезность патч-теста». Контактный дерматит . 47 (3): 135–8. дои : 10.1034/j.1600-0536.2002.470302.x . ПМИД 12492544 . S2CID 5932398 .
- ^ Санчес И., Гарсия-Абудета Х.Л., Фернандес Л., Родригес Ф., Киньонес Д., Дуке С. и др. (2 марта 1998 г.). «Синдром Стивенса-Джонсона от тетразепама» . Аллергология и иммунопатология . 26 (2): 55–7. ПМИД 9645262 . Архивировано из оригинала 25 ноября 2020 года . Проверено 14 сентября 2009 г.
- ^ Родригес Васкес М., Ортис де Фрутос Х., дель Рио Рейес Р., Иглесиас Диес Л. (сентябрь 2000 г.). «[Мультиформная эритема вследствие тетразепама]». Клиническая медицина . 115 (9): 359. doi : 10.1016/s0025-7753(00)71559-4 . ПМИД 11093904 .
- ^ Гислен П.Д., Руссель С., Буффиу Б., Делеклюз Дж. (декабрь 2000 г.). «[Экзантема, вызванная Тетразепамом (Миоластаном): положительные патч-тесты в 2 случаях]». Анналы дерматологии и венерологии . 127 (12): 1094–6. ПМИД 11173688 .
- ^ Брейер К., Ворм М., Скудлик С., Шредер С., Джон С.М. (октябрь 2009 г.). «Профессиональная воздушно-капельная контактная аллергия на тетразепам у гериатрической медсестры». Журнал Немецкого общества дерматологов . 7 (10): 896–8. дои : 10.1111/j.1610-0387.2009.07096.x . ПМИД 19453384 . S2CID 29339528 .
- ^ Барбо А., Жиро П.Ю., Шмутц Дж.Л., Вебер-Мюллер Ф., Трешо П. (июль 2009 г.). «Нет перекрестных реакций между тетразепамом и другими бензодиазепинами: возможное химическое объяснение». Контактный дерматит . 61 (1): 53–6. дои : 10.1111/j.1600-0536.2009.01558.x . ПМИД 19659970 . S2CID 205813960 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кабрерисо Бальестерос С, Мендес Алькальде ХД, Санчес Алонсо А (2007). «Мультиформная эритема на тетразепам» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 17 (3): 205–6. ПМИД 17583114 .
- ^ Киньонес Д., Санчес И., Алонсо С., Гарсия-Абуджета Х.Л., Фернандес Л., Родригес Ф. и др. (август 1998 г.). «Фотодерматит от тетразепама». Контактный дерматит . 39 (2): 84. doi : 10.1111/j.1600-0536.1998.tb05840.x . ПМИД 9746190 . S2CID 40771488 .
- ^ Шведлер С., Мемпель М., Шмидт Т., Абек Д., Ринг Дж. (1998). «Фототоксичность тетразепама - новая побочная реакция». Дерматология . 197 (2): 193–4. ПМИД 9840980 .
- ^ Шоке-Кастылевский Г., Тестю Ф., Шалме П., Лекуйер-Кудела С., Дескот Дж. (июнь 2001 г.). «Профессиональная контактная аллергия на тетразепам». Контактный дерматит . 44 (6): 372. doi : 10.1034/j.1600-0536.2001.440609-7.x . ПМИД 11417526 .
- ^ Лепп У, Забель П, Грейнерт У (ноябрь 2003 г.). «Профессиональная контактная аллергия на тетразепам, передающаяся воздушно-капельным путем». Контактный дерматит . 49 (5): 260–1. дои : 10.1111/j.0105-1873.2003.0225c.x . ПМИД 14996051 . S2CID 11238687 .
- ^ Ферран М., Хименес-Арнау А., Люке С., Беренгер Н., Иглесиас М., Пухоль Р.М. (март 2005 г.). «Профессиональный контактный дерматит, передающийся воздушно-капельным путем, в результате спорадического воздействия тетразепама во время обслуживания машины». Контактный дерматит . 52 (3): 173–4. дои : 10.1111/j.0105-1873.2005.0548o.x . ПМИД 15811045 . S2CID 30499424 .
- ^ Барбо А., Гонсало М., Брюнзель Д., Бирчер А. (декабрь 2001 г.). «Руководство по проведению кожных проб с лекарственными средствами при расследовании кожных побочных реакций на лекарства» . Контактный дерматит . 45 (6): 321–8. дои : 10.1034/j.1600-0536.2001.450601.x . ПМИД 11846746 . S2CID 10780935 .
- ^ Барбо А., Трешо П., Райхерт-Пенетрат С., Гранель Ф., Шмутц Дж.Л. (апрель 2001 г.). «Полезность пластыря на ранее наиболее сильно пораженном участке при кожной нежелательной реакции на тетразепам». Контактный дерматит . 44 (4): 259–60. дои : 10.1034/j.1600-0536.2001.440409-15.x . ПМИД 11336014 . S2CID 40786622 .
- ^ Санчес-Морильяс Л., Лагуна-Мартинес Х.Дж., Реаньо-Мартос М., Рохо-Эндрю Э., Убеда П.Г. (2008). «Системный дерматит, вызванный тетразепамом» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 18 (5): 404–6. ПМИД 18973107 .
- ^ Роде Дж., Мопас Э., Луоте Дж., Куртуа-Жакен С., Буассон Д. (май 2003 г.). «[Медикаментозное лечение спастичности]». Нейрохирургия . 49 (2–3, часть 2): 247–55. ПМИД 12746699 .
- ^ Лобиш М., Шаффлер К., Ваушкун Х., Никель Б. (март 1996 г.). «[Клиническое пилотное исследование миогенного действия флупиртина по сравнению с тетразепамом и плацебо]». Арцнаймиттель-Форшунг . 46 (3): 293–8. ПМИД 8901152 .
- ^ Варгас Ортега I, Канора Лебрато Х, Диес Руис А, Рико Ирлес Х (декабрь 2000 г.). «[Миастения после лечения тетразепамом]» . Аналы внутренней медицины . 17 (12): 669. doi : 10.4321/s0212-71992000001200016 . ПМИД 11213590 .
- ^ Зевзиковас А, Бертулите А, Дирсе В, Иванаускас Л (2003). «[Определение смеси производных бензодиазепина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии]». Медицина . 39 (Приложение 2): 30–6. ПМИД 14617855 .
- ^ Зевзиковас А, Килювене Г, Иванаускас Л, Дирсе В (2002). «[Анализ смеси производных бензодиазепина методом газожидкостной хроматографии]» (PDF) . Медицина (на литовском языке). 38 (3): 316–20. ПМИД 12474705 . Архивировано из оригинала (PDF) 22 июля 2011 г. Проверено 14 сентября 2009 г.
- ^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоги А.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Французские фармацевтические анналы . 67 (6): 408–13. doi : 10.1016/j.pharma.2009.07.001 . ПМИД 19900604 .
- ^ Перейти обратно: а б с Павлик М., Либиселлер К., Грубвизер П., Шуберт Х., Рабл В. (май 2007 г.). «Судебно-правовые аспекты метаболизма тетразепама». Международный журнал юридической медицины . 121 (3): 169–74. дои : 10.1007/s00414-006-0118-6 . ПМИД 17021899 . S2CID 32405914 .
- ^ Баумгертнер М.Г., Каутрилс В., Лангенбан Х (1984). «Биотрансформация и фармакокинетика тетразепама у человека». Исследования наркотиков . 34 (6): 724–9. ПМИД 6148954 .
- ^ Кин П.Е., Симианд Дж., Морре М., Бизьер К. (май 1988 г.). «Тетразепам: бензодиазепин, который отличает седативный эффект от других действий бензодиазепинов. I. Психофармакологический профиль у грызунов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 245 (2): 692–8. ПМИД 2896794 .
- ^ Кин П.Е., Бачи А., Морре М., Бизьер К. (май 1988 г.). «Тетразепам: бензодиазепин, который отделяет седативный эффект от других видов бензодиазепиновой активности. II. Взаимодействие in vitro и in vivo с сайтами связывания бензодиазепина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 245 (2): 699–705. ПМИД 2896795 .
- ^ Перес-Герреро С., Суарес Х., Эррера М.Д., Маруэнда Э. (май 1997 г.). «Спазмолитическое действие тетразепама на двенадцатиперстную кишку крыс и подвздошную кишку морской свинки». Фармакологические исследования . 35 (5): 493–7. дои : 10.1006/phrs.1997.0173 . ПМИД 9299217 .
- ^ Бауманн А., Ломанн В., Шуберт Б., Оберахер Х., Карст У. (апрель 2009 г.). «Метаболические исследования тетразепама на основе электрохимического моделирования в сравнении с методами in vivo и in vitro». Журнал хроматографии А. 1216 (15): 3192–8. дои : 10.1016/j.chroma.2009.02.001 . ПМИД 19233363 .
- ^ Шуберт Б., Павлик М., Либиселлер К., Оберахер Х. (декабрь 2008 г.). «Раскрытие метаболического превращения тетразепама в диазепам с помощью масс-спектрометрических методов». Аналитическая и биоаналитическая химия . 392 (7–8): 1299–308. дои : 10.1007/s00216-008-2447-4 . ПМИД 18949465 . S2CID 10967477 .
- ^ Коншейро М., Вильян М., Буше С., Людес Б., Лопес-Ривадулла М., Кинц П. (октябрь 2005 г.). «Окна обнаружения тетразепама в моче, ротовой жидкости, бороде и волосах, с особым акцентом на преступления, связанные с наркотиками». Терапевтический лекарственный мониторинг . 27 (5): 565–70. дои : 10.1097/01.ftd.0000164610.14808.45 . ПМИД 16175127 . S2CID 45605607 .
- ^ Кинц П., Виллан М., Коншейру М., Чиримеле В. (июнь 2005 г.). «Метод скрининга и подтверждения бензодиазепинов и снотворных средств в ротовой жидкости методом ЖХ-МС/МС». Международная судебно-медицинская экспертиза . 150 (2–3): 213–20. doi : 10.1016/j.forsciint.2004.12.040 . ПМИД 15944062 .
- ^ Лалуп М., Фернандес М., Вуд М., Маес В., Де Боек Г., Ванбеквоорт Ю. и др. (август 2007 г.). «Обнаружение диазепама в моче, волосах и консервированных образцах ротовой жидкости с помощью ЖХ-МС-МС после однократного и многократного введения Миоластана и Валиума». Аналитическая и биоаналитическая химия . 388 (7): 1545–56. дои : 10.1007/s00216-007-1297-9 . ПМИД 17468852 . S2CID 19256926 .