ТПА-023
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | МК-0777 |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | печень |
| Период полувыведения | 6,7 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Ч 22 Ф Н 7 О |
| Молярная масса | 395.442 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
ТПА-023 ( МК-0777 ) — анксиолитический препарат новой химической структуры, который используется в научных исследованиях. Он имеет эффекты, аналогичные бензодиазепиновым препаратам, но имеет различную структуру и поэтому классифицируется как небензодиазепиновый анксиолитик. Это смешанный подтип-селективный лиганд бензодиазепинового сайта α1, α2, α3 и α5-содержащих ГАМК А рецепторов , где он действует как частичный агонист бензодиазепиновых участков содержащих α2 и α3 подтипов, но в качестве молчащий антагонист подтипов, содержащих α1 и α5. [1] В тестах на животных он оказывает преимущественно анксиолитическое и противосудорожное действие, но не оказывает седативного действия даже при дозе, в 50 раз превышающей эффективную анксиолитическую дозу. [2] [3]
В испытаниях на здоровых добровольцах TPA-023 был сравним с лоразепамом , но не имел негативного воздействия на когнитивные функции, память, бдительность или координацию, наблюдаемого при использовании последнего препарата. [4] В исследованиях фазы II соединение значительно превосходило плацебо, не вызывая седативного эффекта. Клиническая разработка была остановлена из-за доклинической токсичности (катаракты) в долгосрочных исследованиях дозирования. [5] [6] TPA-023 хорошо всасывается после перорального приема и активно метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 6,7 часов. [7] Основным ферментом, участвующим в его метаболизме, является CYP3A4 , с некоторым вкладом CYP3A5 . [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кохут С.Дж., Атор Н.А. (июль 2008 г.). «Новые дискриминационные стимулирующие эффекты TPA023B, селективного по подтипу модулятора гамма-аминомасляной кислоты (А)/бензодиазепина: сравнение с золпидемом, лоразепамом и TPA023» . Фармакология, биохимия и поведение . 90 (1): 65–73. дои : 10.1016/j.pbb.2008.02.019 . ПМК 3010402 . ПМИД 18395780 .
- ^ Карлинг Р.В., Мадин А., Гиблин А., Рассел М.Г., Мур К.В., Митчинсон А. и др. (ноябрь 2005 г.). «7-(1,1-Диметилэтил)-6-(2-этил-2Н-1,2,4-триазол-3-илметокси)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4 ,3-b]пиридазин: функционально селективный селективный агонист гамма-аминомасляной кислоты(А) (ГАМК(А)) альфа2/альфа3-подтипа, который проявляет сильную анксиолитическую активность, но не оказывает седативного действия на животных моделях». Журнал медицинской химии . 48 (23): 7089–92. дои : 10.1021/jm058034a . ПМИД 16279764 .
- ^ Атак Дж.Р., Уоффорд К.А., Тай С.Дж., Кук С.М., Сохал Б., Пайк А. и др. (январь 2006 г.). «TPA023 [7-(1,1-диметилэтил)-6-(2-этил-2Н-1,2,4-триазол-3-илметокси)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-триазоло [4,3-b]пиридазин, селективный агонист альфа2- и альфа3-содержащих ГАМКА-рецепторов, является неседативным анксиолитиком у грызунов и приматов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (1): 410–22. дои : 10.1124/jpet.105.089920 . ПМИД 16183706 . S2CID 23047072 .
- ^ де Хаас С.Л., де Виссер С.Дж., ван дер Пост Дж.П., де Смет М., Шумейкер Р.К., Рейнбек Б. и др. (июнь 2007 г.). «Фармакодинамические и фармакокинетические эффекты TPA023, селективного агониста подтипа ГАМК (А) альфа (2,3) по сравнению с лоразепамом и плацебо у здоровых добровольцев». Журнал психофармакологии . 21 (4): 374–83. дои : 10.1177/0269881106072343 . ПМИД 17092968 . S2CID 22626040 .
- ^ Мёлер Х. (июнь 2011 г.). «Появление новой фармакологии ГАМК». Нейрофармакология . 60 (7–8): 1042–9. doi : 10.1016/j.neuropharm.2010.10.020 . ПМИД 21035473 . S2CID 46645932 .
- ^ Атак-младший (2008). «Селективная эффективность в отношении подтипа рецептора ГАМК (А): TPA023, селективный неседативный анксиолитик альфа2/альфа3 и альфа5IA, селективный усилитель когнитивных функций альфа5» . Нейронауки и терапия ЦНС . 14 (1): 25–35. дои : 10.1111/j.1527-3458.2007.00034.x . ПМК 6494020 . ПМИД 18482097 .
- ^ Польски-Фишер С.Л., Викерс С., Куи Д., Субраманиан Р., Арисон Б.Х., Агравал Н.Г. и др. (июнь 2006 г.). «Метаболизм и распределение мощного и селективного агониста рецептора ГАМК-Аальфа2/3 у здоровых добровольцев мужского пола». Метаболизм и распределение лекарств . 34 (6): 1004–11. дои : 10.1124/dmd.105.008193 . ПМИД 16510541 . S2CID 17373 .
- ^ Ма Б., Польски-Фишер С.Л., Викерс С., Кюи Д., Родригес А.Д. (август 2007 г.). «Цитохром P450 3A-зависимый метаболизм мощного и селективного агониста рецептора Aalpha2/3 гамма-аминомасляной кислоты in vitro: участие цитохрома P450 3A5, демонстрирующего двухфазную кинетику». Метаболизм и распределение лекарств . 35 (8): 1301–7. дои : 10.1124/dmd.107.014753 . ПМИД 17460031 . S2CID 86847445 .