Авермектин
 | В этой статье отсутствует информация о том, какова химическая структураА1, А2, В1, В2 есть. Изображение абамектина можно использовать повторно, просто нужна еще одна группа R, согласно YoongKim04. ( сентябрь 2023 г. ) |
Авермектины представляют собой серию препаратов и пестицидов, используемых для лечения паразитарных червей и борьбы с насекомыми- вредителями . Они представляют собой группу 16-членных производных макроциклических лактонов с мощными антигельминтными и инсектицидными свойствами. [2] [3] Эти встречающиеся в природе соединения образуются в виде продуктов ферментации Streptomyces avermitilis , почвенного актиномицета . Восемь различных авермектинов были выделены в четырех парах соединений-гомологов (А1, А2, В1, В2), причем основной (а-компонент) и минорный (б-компонент) компоненты обычно находятся в соотношениях от 80:20 до 90:10. [3] Авермектин B1, смесь B1a и B1b, представляет собой лекарственное средство и пестицид абамектин . Другие антигельминтные средства, производные авермектинов, включают ивермектин , селамектин , дорамектин , эприномектин .
Половина Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года была присуждена Уильяму Кэмпбеллу и Сатоши Омуре за открытие авермектина. [4] «Производные которого радикально снизили заболеваемость речной слепотой и лимфатическим филяриатозом , а также продемонстрировали эффективность против растущего числа других паразитарных заболеваний».
История
[ редактировать ]В 1978 году актиномицет был выделен в Институте Китасато из образца почвы, собранного в Каване, город Ито , префектура Сидзуока, Япония. Позже в том же году изолированный актиномицет был отправлен в исследовательские лаборатории Merck Sharp и Dohme для тестирования. Различные тщательно контролируемые бульоны ферментировали с использованием выделенного актиномицета. Ранние тесты показали, что некоторые цельные ферментированные бульоны были активны против Nematospiroides dubius у мышей, по крайней мере, в восьмикратном диапазоне без заметной токсичности. После этого антигельминтная активность была выделена и идентифицирована как семейство близкородственных соединений. Соединения были наконец охарактеризованы, а новые виды, которые их производили, были описаны командой компании Merck в 1978 году и названы Streptomyces avermitilis (прилагательное, вероятно, означает, что оно убивает червей). [5]
В 2002 году Йоко Такахаси и другие сотрудники Института наук о жизни Китасато, Университета Китасато и Института Китасато предложили Streptomyces avermitilis переименовать в Streptomyces avermectinius . [6]
Дозирование
[ редактировать ]В последнее время широко используемая терапия основана на пероральном, парентеральном , местном или точечном (как в «каплях» ветеринарных репеллентах от блох) введении авермектинов. Они проявляют активность против широкого спектра нематод и членистоногих, паразитов домашних животных при дозах 300 мкг/кг или менее (200 мкг/кг ивермектина, по-видимому, являются общим межвидовым стандартом, от человека до лошадей и домашних животных, если не указано иное). ). [ нужна ссылка ] В отличие от макролидных или полиеновых антибиотиков, они не обладают значительной антибактериальной или противогрибковой активностью. [7]
Механизм действия
[ редактировать ]Авермектины блокируют передачу электрической активности в нервных и мышечных клетках беспозвоночных главным образом за счет усиления воздействия глутамата на глутамат-управляемый хлоридный канал , который специфичен для протостомных беспозвоночных. [8] с незначительным воздействием на гамма-аминомасляной кислоты . рецепторы [9] [10] [11] Это вызывает приток ионов хлора в клетки, что приводит к гиперполяризации и последующему параличу нервно-мышечных систем беспозвоночных; сопоставимые дозы не токсичны для млекопитающих, поскольку они не обладают специфичными для протостом хлоридными каналами, управляемыми глутаматом. [12] [ сомнительно – обсудить ] [8]
Токсичность и побочные эффекты
[ редактировать ]резистентности к авермектинам , что предполагает умеренность в использовании. Сообщалось о [13] Устойчивость у Caenorhabditis elegans наблюдалась по наиболее очевидному пути – изменению глутамат-управляемого хлоридного канала . [14] [15] Исследования комбинаций ивермектина , пиперазина и дихлофоса также показывают потенциальную токсичность. [16] Сообщалось, что авермектин блокирует ЛПС-индуцированную секрецию фактора некроза опухоли , оксида азота , простагландина Е2 и увеличение внутриклеточной концентрации Са. 2+ . [17] Побочные эффекты обычно преходящи; тяжелые эффекты редки и, вероятно, возникают только при значительной передозировке, но включают кому , гипотонию и дыхательную недостаточность , которые могут привести к смерти. Специфической терапии не существует, но симптоматическое лечение обычно приводит к благоприятному прогнозу. [18] [19]
Биосинтез авермектина
[ редактировать ]
кластер генов биосинтеза авермектина из S. avermitilis . Секвенирован [20] авермектина Кластер генов биосинтеза ответственные за четыре стадии продукции авермектина: 1) производство агликона авермектина поликетидсинтазами кодирует ферменты , , 2) модификация агликона, 3) синтез модифицированных сахаров и 4) гликозилирование модифицированного агликона авермектина. Этот кластер генов может производить восемь авермектинов, которые имеют незначительные структурные различия. [1]
Исходный агликон авермектина синтезируется за счет поликетидсинтазной активности четырех белков (AVES 1, AVES 2, AVES 3 и AVES 4). Активность этого ферментного комплекса аналогична активности поликетидсинтаз I типа. [1] В качестве исходных единиц можно использовать либо 2-метилбутирил-КоА, либо изобутирил-КоА, которые дополняются семью ацетатными единицами и пятью пропионатными единицами для получения авермектина серии «а» или серии «b» соответственно. [1] Исходный агликон впоследствии высвобождается из тиоэстеразного домена AVES 4 путем образования внутримолекулярного циклического сложного эфира . [1]
Исходный агликон авермектина в дальнейшем модифицируется другими ферментами в кластере генов биосинтеза авермектина. AveE обладает монооксигеназной активностью цитохрома P450 и способствует образованию фуранового кольца между C6 и C8. [1] AveF обладает NAD(P)H-зависимой кеторедуктазной активностью, которая восстанавливает кетогруппу C5 до гидроксила. [1] AveC влияет на активность дегидратазы во втором модуле (влияя на C22-C23), хотя механизм, с помощью которого он это делает, неясен. [20] [1] AveD обладает SAM-зависимой активностью C5-O-метилтрансферазы. [1] Действие AveC или AveD на агликон определяет, будет ли полученный агликон авермектина продуцировать авермектин серии «А» или «В» и серии 1 или 2 (см. таблицу схематической диаграммы синтеза) соответственно. [1]
Девять открытых рамок считывания (orf1 и aveBI-BVIII) находятся ниже aveA4, которые, как известно, участвуют в гликозилировании и синтезе сахара. [1] AveBII-BVIII ответственны за синтез dTDP-L- олеандрозы , а AveBI отвечает за гликозилирование агликона авермектина с помощью dTDP-сахара. [1] Последовательность orf1 предполагает, что его продукт будет обладать редуктазной активностью, но эта функциональность, по-видимому, не необходима для синтеза авермектина. [1]
Другое использование
[ редактировать ]Абамектин является активным ингредиентом некоторых коммерческих ловушек для муравьев. Ивермектин, полученный на основе авермектина, имеет множество применений в организме человека. Согласно статье («Ивермектин: «Чудо-лекарство» из Японии: перспективы использования человеком»), написанной соавторами препарата Сатоши Омурой и Энди Крампом для Японской академии, ивермектин улучшил жизнь миллиардов людей во всем мире, и не только ради здоровья. используется как противопаразитарное средство. [21]
См. также
[ редактировать ]- Мильбемицины представляют собой химически близкую группу паразитицидов.
- авермектина/ивермектина Гликорандомизация
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Юн, YJ; Ким, Э.-С.; Хван, Ю.-С.; Цой, К.-Ю. (2004). «Авермектин: биохимические и молекулярные основы его биосинтеза и регуляции». Прикладная микробиология и биотехнология . 63 (6): 626–34. дои : 10.1007/s00253-003-1491-4 . ПМИД 14689246 . S2CID 2578270 .
- ^ Омура, Сатоши; Сиоми, Кадзуро (2007). «Открытие, химия и химическая биология микробных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 79 (4): 581–591. дои : 10.1351/pac200779040581 .
- ^ Jump up to: а б Питтерна, Томас; Кассейр, Жером; Хютер, Оттмар Франц; Юнг, Пьер MJ; Майенфиш, Питер; Кессаби, Фиона Мерфи; Куаранта, Лаура; Тоблер, Ганс (2009). «Новые достижения в химии авермектинов». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (12): 4085–4095. дои : 10.1016/j.bmc.2008.12.069 . ПМИД 19168364 .
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2015» . Нобелевская премия . 03.12.2020 . Проверено 3 декабря 2020 г.
- ^ Бург, RW; Миллер, Б.М.; Бейкер, Э.Э.; Бирнбаум, Дж.; Карри, ЮАР; Хартман, Р.; Конг, Ю.-Л.; Монаган, РЛ; Олсон, Г.; Путтер, И.; Тунак, Дж.Б.; Уоллик, Х.; Стэпли, Е.О.; Оива, Р.; Омура, С. (1979). «Авермектины, новое семейство мощных антигельминтных средств: организм-продуцент и ферментация» . Антимикробные средства и химиотерапия . 15 (3): 361–7. дои : 10.1128/AAC.15.3.361 . ПМК 352666 . ПМИД 464561 .
- ^ Такахаши, Ю. (2002). « Streptomyces avermectinius sp. nov., штамм, продуцирующий авермектин». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 52 (6): 2163–8. дои : 10.1099/00207713-52-6-2163 . PMID 12508884 .
- ^ Хотсон, АйК (1982). «Авермектины: новое семейство противопаразитарных средств». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации . 53 (2): 87–90. ПМИД 6750121 .
- ^ Jump up to: а б Уолстенхолм, Адриан Дж. (04 октября 2012 г.). «Глутамат-управляемые хлоридные каналы» . Журнал биологической химии . 287 (48). Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB): 40232–40238. дои : 10.1074/jbc.r112.406280 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 3504739 . ПМИД 23038250 .
- ^ Калли, Дорис Ф.; Вассилатис, Деметриос К.; Лю, Кен К.; Паресс, Филип С.; Ван дер Плог, Lex HT; Шеффер, Джеймс М.; Арена, Джозеф П. (1994). «Клонирование авермектин-чувствительного глутамат-зависимого хлоридного канала Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Бибкод : 1994Natur.371..707C . дои : 10.1038/371707a0 . ПМИД 7935817 . S2CID 4337014 .
- ^ Блумквист, Джеффри Р. (1996). «Ионные каналы как мишени для инсектицидов». Ежегодный обзор энтомологии . 41 : 163–90. дои : 10.1146/annurev.en.41.010196.001115 . PMID 8546445 .
- ^ Блумквист, Джеффри Р. (2003). «Хлоридные каналы как инструменты для разработки селективных инсектицидов». Архив биохимии и физиологии насекомых . 54 (4): 145–56. дои : 10.1002/arch.10112 . ПМИД 14635176 .
- ^ Блумквист, Джеффри Р. (1993). «Токсикология, механизм действия и целевая местно-опосредованная устойчивость к инсектицидам, действующим на хлоридные каналы». Сравнительная биохимия и физиология C . 106 (2): 301–314. дои : 10.1016/0742-8413(93)90138-б . ПМИД 7904908 .
- ^ Кларк, Дж. К.; Скотт, Дж. Г.; Кампос, Ф; Блумквист, младший (1995). «Устойчивость к авермектинам: степень, механизмы и последствия управления». Ежегодный обзор энтомологии . 40 (1). Годовые обзоры : 1–30. doi : 10.1146/annurev.en.40.010195.000245 . ISSN 0066-4170 . ПМИД 7810984 .
- ^ Гош, Р.; Андерсен, ЕС; Шапиро, Дж.А.; Герке, JP; Кругляк, Л. (2 февраля 2012 г.). «Естественная вариация субъединицы хлоридного канала обеспечивает устойчивость к авермектину у C. elegans » . Наука . 335 (6068). Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS): 574–578. Бибкод : 2012Sci...335..574G . дои : 10.1126/science.1214318 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 3273849 . ПМИД 22301316 .
- ^ Хорошок, Люси; Раймонд, Валери; Саттель, Дэвид Б; Уолстенхолм, Адриан Дж (2001). «GLC-3: новая субъединица хлоридных каналов, управляемая L-глутаматом, чувствительная к фипронилу и BIDN, но нечувствительная к пикротоксину, из Caenorhabditis elegans » . Британский журнал фармакологии . 132 (6). Уайли : 1247–1254 гг. дои : 10.1038/sj.bjp.0703937 . ISSN 0007-1188 . ПМК 1572670 . ПМИД 11250875 .
- ^ Тот, Луизиана; Обербек, К; Стрейн, CM; Фрейзер, С; Рег, Дж. Э. (2000). «Оценка токсичности профилактического лечения клещей и остриц у мышей». Современные темы лабораторных зоотехники . 39 (2): 18–21. ПМИД 11487234 .
- ^ Викторов А.В.; Юркив, В.А. (2003). «Влияние ивермектина на функцию макрофагов печени». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 136 (6): 569–71. doi : 10.1023/b:bebm.0000020206.23474.e9 . ПМИД 15500074 . S2CID 851108 .
- ^ Ян, Чен-Чанг (2012). «Острая токсичность макроциклических лактонов для человека». Современная фармацевтическая биотехнология . 13 (6): 999–1003. дои : 10.2174/138920112800399059 . ПМИД 22039794 .
- ^ Питер, Джон. «Ивермектин» .
- ^ Jump up to: а б Икеда, Х.; Нономия, Т.; Усами, М.; Охта, Т.; Омура, С. (1999). «Организация биосинтетического кластера генов поликетидного антигельминтного макролида авермектина у Streptomyces avermitilis» . Труды Национальной академии наук . 96 (17): 9509–9514. Бибкод : 1999PNAS...96.9509I . дои : 10.1073/pnas.96.17.9509 . ПМК 22239 . ПМИД 10449723 .
- ^ Крамп, Энди; Омура, Сатоши (2011). «Ивермектин, «чудо-лекарство» из Японии: перспективы использования человеком» . Труды Японской академии. Серия Б, Физические и биологические науки . 87 (2): 13–28. Бибкод : 2011PJAB...87...13C . дои : 10.2183/pjab.87.13 . ПМК 3043740 . ПМИД 21321478 .