Сантона
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (11 S )-6α,12-эпоксиэудесма-1,4-диен-3,12-дион | |
| Систематическое название ИЮПАК (3S , 3aS , 5aS , 9bS ) -3,5a,9-Триметил-3a,5,5a,9b-тетрагидронафто[1,2- b ]фуран-2,8( 3H , 4H )-дион | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.006.874 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 15 Н 18 О 3 | |
| Молярная масса | 246.30162 |
| Температура плавления | 172 ° С (342 ° F; 445 К) |
| Точка кипения | 423 ° С (793 ° F, 696 К) |
| нерастворимый | |
| Давление пара | 1*10 −7 мм рт.ст. |
| Опасности | |
| точка возгорания | 190 ° С (374 ° F; 463 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Сантонин — препарат, который в прошлом широко использовался как противогельминтное средство . Это органическое соединение, состоящее из бесцветных плоских призм, слегка желтеющих под действием света и растворимое в спирте , хлороформе и кипящей воде.
Согласно Фармакопее США, сантонин встречается «в виде бесцветных, блестящих, уплощенных призматических кристаллов, не имеющих запаха и почти безвкусных при первом попадании в рот, но впоследствии приобретающих горький вкус; не изменяются под воздействием воздуха, но желтеют под воздействием Легко растворим в холодной воде; растворим в 40 частях спирта при 15 °C (59 °F), в 250 частях кипящей воды и в 8 частях кипящего спирта; 4 части хлороформа, а также в растворах едких щелочей. При нагревании до 170°С (338°F) сантонин плавится, а при быстром охлаждении образует аморфную массу, мгновенно кристаллизующую масло, соприкасающееся с ним за минуту. количество одного из его растворителей. При более высокой температуре он частично сублимируется в неизмененном виде, а при воспламенении расходуется, не оставляя остатка. Сантонин нейтрален по отношению к лакмусовой бумаге, смоченной спиртом. Сантонин дает спиртовой раствор гидроксида калия . , яркая розовато-красная жидкость, постепенно бесцветная. Из раствора в едких щелочах сантонин полностью осаждается пересыщением кислотой». [1]
Изоляция
[ редактировать ]Его получают из сантоники (нераспустившихся цветочных головок Artemisia maritima var. stechmanniana ). Другие называют A. cina или A. chamaemelifolia производными видами. [2] [3] [4] [5]
Определение структуры сантонина было предметом интенсивных ранних работ. [6] [7] [8] Исходным фотопродуктом, полученным из сантонина, является люмисантонин. [9] В этой перегруппировке карбонильная группа C-3 перемещается на C-2, метильная группа C-4 перемещается на C-1, а углерод C-10 инвертируется.
Противогельминтное применение
[ редактировать ]Сантонин парализует паразитических червей ( гельминтов ), позволяя им выйти из организма. Сантонин оказывает парализующее передний (передний) конец червя, оказывая при этом стимулирующее действие на задний конец в зависимости от концентрации. Из-за этого червь не может координировать себя и теряет способность сохранять свое положение в хосте. [10] Используя слабительное, червя можно легко вывести из строя. Эксперименты 1880-х годов показали, что даже через 40 часов сантонин не оказывал летального действия на круглых червей при использовании насыщенного раствора в разбавленной щелочи. [11]
Сантонин ранее был внесен в фармакопею США и Великобритании, но вышел из употребления с разработкой более безопасных аскаридиц и больше не регистрируется как лекарственное средство в большинстве стран. [12]
Реакции и свойства
[ редактировать ]Сантонин можно превратить в сантоновую кислоту (C 15 H 20 O 4 ) посредством катализируемого по основанию гидролиза с последующим многостадийным процессом перегруппировки. [13]
Сантонин растворяется в щелочах с образованием солей этой карбоновой кислоты . Сантонин в растворе уксусной кислоты при воздействии солнечного света в течение примерно месяца превращается в (бесцветную) фотосантоновую кислоту (C 15 H 22 O 5 ), которая обычно считается менее токсичной . Этиловый . эфир последнего получают при воздействии солнечного света на спиртовой раствор сантонина (Сестини) Под воздействием света сантонин приобретает желтую окраску. Сантонин является оптически левовращающим .
Предлагаемый биосинтез
[ редактировать ]
Полный биосинтез α-сантонина не выяснен, но α-сантонин во многом похож на партенолид . Предполагаемый биосинтез начинается с циклизации фарнезилдифосфата (FPP) в (+)- гермакрен А сесквитерпенсинтазой. (+)- гермакрен А -гидроксилаза затем гидроксилирует изопропенильную боковую цепь. Окисление . гермакратриен-12-ола до гермакратриен-12-овой кислоты через промежуточный гермакратриен-12-ал осуществляется НАДФ + -зависимая дегидрогеназа(ы). Гермакратриен-12-овая кислота затем гидроксилируется по C6 с последующей лактонизацией с образованием (+)-костунолида . [14]
Было высказано предположение, что метилен (+)-костунолида восстанавливается перед замыканием второго кольца. Бициклическая декалиновая кольцевая система образуется через катион эвдесмила с последующим гидроксилированием по C1. Дальнейшее окисление по C3 образует β-кетогидроксил, который после удаления H 2 O завершает предполагаемый путь биосинтеза α-сантонина. [15]
Фотохимия
[ редактировать ]
Химия α-сантонина под воздействием солнечного света является первой зарегистрированной органической фотохимической реакцией. В 1834 году Троммсдорф сообщил, что кристаллы α-сантонина сначала желтеют под воздействием солнечного света, а затем «взорвались». [16] Продукт этой твердофазной реакции был идентифицирован Мацуурой в 1968 году как продукт фотоперегруппировки с последующей реакцией Дильса-Альдера с контролируемой решеткой и [2+2]-фотоциклоприсоединения. [17] С другой стороны, воздействие света в фазе раствора приводит к образованию мономерных продуктов скелетной перестройки. Механизм фотодимеризации подробно исследован. [18]
Историческое фармакологическое использование
[ редактировать ]Сантонин был разработан в 1830-х годах немецкими химиками путем извлечения химического вещества из Artemisia cina растения , растущего в Туркменистане . В то время полынь часто использовалась как противогельминтное средство, а как многолетнее растение она была широко доступна. Распространенным средством в то время был настой 5-10 г травы в 500 мл воды. Касторовое масло можно использовать, чтобы помочь процессу изгнания. Сообщалось, что к 1843 году в Германии были доступны леденцы, содержащие сантонин.
Сантонин использовался с середины 19 века до 1950-х годов в качестве противогельминтного средства , обычно вводившегося вместе со слабительным средством. Сантонин применяли при инвазии круглыми червями Ascaris lumbricoides и аскаридозных паразитозах в целом (в том числе остричьих паразитозах). Он неэффективен при лечении ленточных червей .
Сантонин часто использовался в качестве основного ингредиента запатентованных средств от кишечных глистов. Он продавался в многочисленных формах с разной степенью эффективности, таких как пастилки от глистов, порошки, сиропы и тоники. [19]
Представитель Восточно-русской торговой компании сообщил, что в 1926 году японские производители добавляли сантонин почти во все кондитерские изделия, кондитерские изделия и тоники в рамках спонсируемой правительством программы по искоренению кишечных паразитов; Япония в то время ежегодно импортировала из России пять тонн сантонина. [20]
( Британская энциклопедия 1911) отмечает, что типичная доза составляла от 2 до 5 граммов. (Это была общая доза; многие схемы предусматривали прием 3 доз в день в течение 3 дней, а режим «3 чайные ложки 3 раза в день в течение 3 дней» был типичным примерно в 50-х годах, когда использование сантонина начало уменьшаться; фактические дозы на Доза была ближе к 20-30 миллиграммам на взрослую дозу в типичном «режиме 50-х годов», но «однократные» дозы сантонина (особенно в виде суппозиториев) были обычным явлением в конце 19-го - начале 20-го века.) зарегистрированным британским препаратом (по состоянию на 1911 г.) был «trochiscus santonini» (таблетка сантонина), но препарат «sodii santoninas» (сода сантонина) также ранее числился в качестве официального препарата в Фармакопее США. Коммерческие препараты, содержащие сантонин (обычно содержащие также слабительное средство), также появились в справочниках лекарств США еще в 50-х годах; В «Энциклопедии современных лекарств и терапевтическом указателе» 1955 года перечислены любрицид (производимый Massengill) и непатентованный препарат сантонина, производимый Winthrop-Stearns (ныне Winthrop-Sanofi).
Сантонин также в меньшей степени применялся при лечении атонии мочевого пузыря. Это использование в значительной степени прекратилось после начала 20 века.
Лекарственные формы сантонина различались; в 19-20 веках типичным методом лечения были пастилки или суппозитории сантонина, предназначенные для однократного лечения аскарид, в то время как в 1950-х годах два оставшихся препарата сантонина на рынке США представляли собой жидкие лекарства.
Вред и сложность применения сантонина
[ редактировать ]Сантонин представлял собой средство, которое (по сравнению с более современными противогельминтными препаратами) было очень сложно в применении и влекло за собой достаточно серьезный риск для пациента. Почти в каждом справочнике и травнике, в котором упоминается сантонин или сантонинсодержащие растения, указывается реальный риск желтого зрения и фатальных реакций; даже небольшие дозы сантонина вызывают нарушения зрения, обычно желтого или, возможно, зеленого цвета ( ксантопсия или хроматопсия ). Даже Британская энциклопедия отметила:
...Эти эффекты обычно проходят через несколько дней. Однако большие дозы вызывают токсические эффекты, афазию , мышечную дрожь и эпилептиформные судороги, а нарушения зрения могут перерасти в полную слепоту .
Более типичным является предупреждение о побочных эффектах сантонина, сделанное в Американском диспансере Кинга :
Сантонин является активным агентом и в неправильных дозах способен вызвать серьезные симптомы и даже смерть. Говорят, что такая маленькая доза, как 2 зерна, убила слабого ребенка пяти лет, а 5 зерен вызвали смерть примерно через полчаса у ребенка того же возраста. Среди токсических эффектов можно назвать желудочные боли, бледность и холодность поверхности тела с последующим жаром и инъекцией головы, тремор, головокружение, расширение зрачков, подергивание глаз, стертор, обильное потоотделение, гематурию, судорожные движения, тетанические судороги. ступор и бесчувственность. Иногда возникают симптомы, напоминающие болезнь холеры, и во всех случаях моча имеет характерный желтоватый или зеленовато-желтый оттенок. Мы наблюдали судороги, вызванные применением «таблеток от глистов». Смерть от сантонина наступила в результате паралича дыхания, а патологоанатомическое исследование выявило в одном случае суженный и пустой правый желудочек, около унции жидкости, черную кровь в левом сердце, воспаленную двенадцатиперстную кишку и воспаленные участки в желудке ( Килнер).. . .Сантонин часто оказывает своеобразное влияние на зрение, заставляя окружающие предметы казаться обесцвеченными, как если бы они были желтыми или зелеными, а иногда и синими или красными; он также придает моче желтый или зеленый цвет и красновато-фиолетовый цвет, если эта жидкость щелочная. Профессор Джованни был вынужден поверить, что видимый желтый цвет объектов, наблюдаемых глазом под воздействием сантонина, зависит не от избирательного действия на зрительные нервы, а скорее от желтого цвета, который принимает сам препарат при подвергается воздействию воздуха. Сантонин, окрашенный воздухом, не производит такого эффекта, который свойствен только белому изделию. Воздух придает желтый цвет сантонину, содержащей его моче и сыворотке крови, взятой из вены, и, по мнению Джованни, это происходит благодаря его прямому действию на водянистую жидкость, куда он переносится. благодаря поглощению объекты представляют этот цвет. Однако в настоящее время существует точка зрения, согласно которой Роуз , что щелочная сыворотка растворяет сантонин, который затем действует на перспективные центры мозга, вызывая хроматопсию или ксантопсию.
По крайней мере, один современный травник также отметил такие же серьезные побочные эффекты сантонина.
Даже если бы не тот факт, что сантонин является одним из самых токсичных растительных антигельминтных препаратов, дегельминтизация с использованием сантонина сложна по сравнению с более современными антигельминтными средствами. Как правило, сантонин следует принимать натощак (как до, так и после приема препарата) при схемах «однократной дозы» или на полный желудок, избегая всех жиров и масел в рационе за 2–3 дня до лечения, а также во время лечения. лечение и 2–3 дня после него (поскольку сантонин жирорастворим и имеет повышенный риск побочных эффектов); после курса сантонина необходимо дать слабительное средство для очищения организма от погибших глистов. (Два оставшихся зарегистрированных препарата сантонина в Соединенных Штатах по состоянию на 1955 год на самом деле представляли собой комбинации сантонина и слабительного средства; Лубрицид содержал сантонин и сенну (среди других ингредиентов), а генерический препарат Уинтропа-Стернса представлял собой комбинированный препарат сантонин / каскара саграда.)
Из-за серьезных побочных эффектов (даже при использовании по назначению), необходимости слабительного средства и разработки многих более безопасных препаратов для дегельминтизации сантонин в значительной степени вышел из употребления. Обычно мебендазол и пирантела памоат используются в современной фармакопее, где раньше использовался сантонин; даже руководства по холистической медицине настоятельно рекомендуют избегать использования сантонина из-за его серьезных, а иногда и смертельных побочных эффектов, а также доступности гораздо более безопасных антигельминтных средств [1] . Директива Совета 65/65 Европейской экономическойСообщество (ЕЭС) (в отношении фармацевтических препаратов и натуропатических препаратов) официально постановило, что препараты сантонина имеют «неприемлемое» соотношение риска и пользы, и препараты, содержащие сантонин, больше не подлежат регистрации в странах ЕС [2] .
Сантонин и абсент
[ редактировать ]Хотя абсент , конечно, более печально известен своим содержанием туйона . [21] ликер также содержит небольшое количество сантонина [ нужна ссылка ] . Некоторые стороны предполагают, что искусство импрессионистов, в частности произведения Ван Гога, могло быть вдохновлено не туйоном и его предполагаемыми психотропными эффектами, а «желтым зрением» или ксантопсией , которая является известным побочным эффектом сантонина. Однако это оспаривается, в первую очередь Арнольдом и Лофтусом (1991), которые отметили, что содержания сантонина было недостаточно, чтобы вызвать ксантопсию.
См. также
[ редактировать ]- Артемизин , гидроксилированное производное сантонина.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ первоисточник, Фармакопея США, 1898 г.
- ^ Согласно Британской энциклопедии (издание 1911 г.)
- ^ Современные ботаники также указывают Artemisia cina или левантскую полынь как окончательный источник; это также подтверждается заявлениями в формулярах, опубликованных в период расцвета использования сантонина, таких как King's American Dispensatory .
- ^ Американский диспансер Кинга, 1898 г. (сейчас эта работа находится в свободном доступе)
- ^ Botanical.com (статья о червях Леванте, основном источнике сантонина)
- ^ Вудворд, РБ; Брутчи, Ф.Дж.; Баер, Гарольд (1948). «Структура сантоновой кислоты». Журнал Американского химического общества . 70 (12): 4216–4221. дои : 10.1021/ja01192a070 . ПМИД 18105974 .
- ^ Клемо, Джордж Роджер; Хаворт, Роберт Даунс (1930). «CCCXL. — Состав сантонина. Часть III. Доказательство положения метильных групп». Дж. Хим. Соц. : 2579–2582. дои : 10.1039/JR9300002579 .
- ^ Клемо, Джордж Роджер; Хаворт, Роберт Даунс; Уолтон, Эрик (1929). «CCCX.— Состав сантонина. Часть I. Синтез dl-сантоновой кислоты». Дж. Хим. Соц. : 2368–2387. дои : 10.1039/JR9290002368 .
- ^ Бартон , DH R; Де Майо, П.; Шафик, М., J. Chem. Сок., 1958, 140-145. Бартон. ДХР; PT Gillam, PT, 1960, J. Chem. Соц., 4596-4599.
- ^ Метод in vitro химиотерапевтического исследования антигельминтной активности, 1943. Э. Болдуин. Паразитология, 35, 89-111.
- ^ Шредер, В. фон, 1885, арх. эксп. Путь. Фармак., 19, 290.
- ^ Современная энциклопедия лекарств и терапевтический указатель, шестое издание, Drug Publications Inc, 1955 г.
- ^ Перегруппировки, катализируемые основаниями. Архивировано 7 февраля 2009 г. в Wayback Machine.
- ^ 1. де Кракер, JW; Франссен, MC; Дальм MC; де Гроот, А.; Бауместер, HJ; «Биосинтез гермакрена А-карбоновой кислоты в корнях цикория. Демонстрация цитохрома P450 (+)-гермакрен-а-гидроксилазы и НАДФ+-зависимой сесквитерпеноидной дегидрогеназы, участвующих в биосинтезе сесквитерпен-лактона». (2001). Физиол растений. 125 (4): 1930–40.
- ^ Бартон, DHR; Мосс, врач общей практики; Уиттл, Дж.А.; «Исследования по биосинтезу стероидов и терпеноидов. Часть I. Предварительное исследование биосинтеза сантонина». (1968). Дж. Хим. Соц. 338 (8): 1813–18.
- ^ Троммсдорф, Герман (1 января 1834 г.). «О Сантонине» . Анналы аптеки . 11 (2): 190–207. дои : 10.1002/jlac.18340110207 . ISSN 0365-5490 .
- ^ Мацуура, Теруо; Сата, Ёситеру; Огура, Кацуюки; Мори, Маюми (1 января 1968 г.). «Протоиндуцированные реакции. XXIII. Новая фотоперегруппировка сантонина в твердом состоянии» . тетраэдра Буквы 9 (44): 4627–4630. дои : 10.1016/S0040-4039(00) 72896-6 ISSN 0040-4039 .
- ^ Натараджан, Арункумар; Цай, СК; Хан, Саид И.; Маккаррен, Патрик; Хоук, КН; Гарсия-Гарибай, Мигель А. (1 августа 2007 г.). «Фоторасположение α-сантонина представляет собой реакцию монокристалл-монокристалл: раскрыт давно хранимый секрет органической химии твердого тела». Журнал Американского химического общества . 129 (32): 9846–9847. дои : 10.1021/ja073189o . ISSN 0002-7863 . ПМИД 17645337 .
- ^ Хисс, А. Эмиль (1898). Тезаурус патентованных препаратов и фармацевтических специальностей: включая «патентованные» лекарства, патентованные фармацевтические препараты, специальные препараты с открытой формулой, синтетические лекарственные средства и т. д . Г.П. Энгельгард.
- ^ Журнал фармацевтических наук, Американская фармацевтическая ассоциация, 15 (июль 1926 г.), 575.
- ^ Erowid.org Часто задаваемые вопросы по абсенту
В эту статью включен текст из публикации, которая сейчас находится в свободном доступе : Чисхолм, Хью , изд. (1911). " Ждать ". Британская энциклопедия . Том. 24 (11-е изд.). Издательство Кембриджского университета. п. 195.
