✖


Jump to content

Поликетидсинтаза

Поликетидсинтазы ( PKS ) представляют собой семейство многодоменных ферментов или ферментных комплексов , которые продуцируют поликетиды , большой класс вторичных метаболитов , у бактерий , грибов , растений и некоторых животных линий . Биосинтез поликетидов имеет поразительное сходство с биосинтезом жирных кислот . [1] [2]

Гены ПКС определенного поликетида обычно организованы в один оперон или в кластеры генов . ПКС типа I и типа II образуют либо большие модульные белковые комплексы, либо диссоциируемые молекулярные сборки; PKS типа III существуют в виде более мелких гомодимерных белков. [3] [4]

Классификация [ править ]

Механизмы реакции ПКС I, II и III типов. Декарбоксилирование малонильной единицы с последующей тио-кляйзеновской конденсацией. а) (цис-АТ) ПКС типа I с доменами ацильного белка-переносчика (ACP), кетосинтазы (KS) и ацилтрансферазы (АТ), ковалентно связанными с другим доменом. б) ПКС II типа с гетеродимером KSα-KSβ и ACP в виде отдельных белков. в) АЦП-независимый ПКС III типа.

ПКС можно разделить на три типа:

  • ПКС типа I представляют собой большие сложные белковые структуры с множеством модулей, которые, в свою очередь, состоят из нескольких доменов, которые обычно ковалентно связаны друг с другом и выполняют различные каталитические стадии. Минимальный состав модуля PKS типа I состоит из домена ацилтрансферазы (АТ), который отвечает за выбор используемого строительного блока, домена кетосинтазы (KS), который катализирует образование связи CC, и белка-переносчика ацила ( ACP) домен, также известный как тиолирующий домен. Последний содержит консервативный остаток Ser, посттрансляционно модифицированный фосфопантетеином, на конце которого поликетидная цепь ковалентно связывается во время биосинтеза в виде тиоэфира. Более того, внутри модуля также может существовать множество других необязательных доменов, таких как домены кеторедуктазы или дегидратазы, которые изменяют стандартную 1,3-дикарбонильную функциональность установленного кетида путем последовательного восстановления до спирта и двойной связи соответственно. [5] [6] Эти домены работают вместе, как сборочный конвейер. Этот тип ПКС I типа также называют поликетидсинтазами цис-ацилтрансферазы (цис-АТ ПКС). В отличие от этого, так называемые транс-AT PKS развивались независимо и не имеют AT-доменов в своих модулях. Вместо этого эту деятельность обеспечивают автономные домены AT. Более того, они часто содержат необычные домены с уникальной каталитической активностью. [7]
  • ПКС типа II ведут себя очень похоже на ПКС типа I, но с одним ключевым отличием: вместо одного большого мегафермента ПКС типа II представляют собой отдельные монофункциональные ферменты. Наименьшая возможная ПКС типа II состоит из ACP, а также двух гетеродимерных единиц KS (KSα, которая катализирует образование связи CC, и KSβ, также известного как «фактор длины цепи» — CLF, поскольку он может определять длину углеродной цепи). [8] ), которые выполняют ту же функцию, что и домены AT, KS и ACP в PKS типа I, хотя в PKS типа II отсутствует отдельный домен AT. Кроме того, ПКС типа II часто работают итеративно, когда несколько этапов удлинения цепи выполняются одним и тем же ферментом, подобно ПКС типа III. [9] [10]
  • PKS типа III представляют собой небольшие гомодимеры белков массой 40 кДа, которые сочетают в себе все активности основных доменов PKS типов I и II. Однако, в отличие от ПКС I и II типов, они не требуют ACP-связанного субстрата. Вместо этого они могут использовать свободный субстрат ацил-КоА для удлинения цепи. [11] [12] [13] Более того, ПКС III типа содержат в своем активном центре каталитическую триаду Cys-His-Asn, при этом остаток цистеина действует как атакующий нуклеофил, тогда как ПКС I и II типов характеризуются каталитической триадой Cys-His-His. [14] Типичные продукты ПКС типа III включают фенольные липиды, такие как алкилрезорцины.
  • Помимо этих трех типов ПКС, их можно дополнительно классифицировать как итеративные и неитеративные. Итеративные PKS типа II циклически повторно используют домены. Другие классификации включают степень восстановления, осуществляемую во время синтеза растущей поликетидной цепи.
    • НР-ПКС — невосстанавливающие ПКС , продуктами которых являются настоящие поликетиды.
    • ПР-ПКС — частично сокращающие ПКС
    • FR-ПКС — полностью восстанавливающие ПКС, продуктами которых являются жирных кислот . производные

Модули и домены [ править ]

Биосинтез предшественника доксорубицина є-родомицинона. Реакции поликетидсинтазы показаны вверху.

Каждый поликетид-синтазный модуль I типа состоит из нескольких доменов с определенными функциями, разделенных короткими спейсерными участками. Порядок модулей и доменов полной поликетид-синтазы следующий (в порядке от N-конца к С-концу ):

  • Стартовый или загрузочный модуль: AT-ACP-
  • Модули удлинения или удлинения : -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
  • Прекращение или освобождение домена: -TE

Домены:

Поликетидная цепь и стартовые группы связаны своей карбоксильной функциональной группой с SH -группами ACP и KS-домена посредством тиоэфирной связи: R- C (= O ) OH - + HS белок <=> R- C (= О ) S -белок + ЧАС 2 О .

Домены-переносчики ACP подобны доменам-носителям PCP нерибосомальных пептидсинтетаз , а некоторые белки сочетают в себе оба типа модулей.

Этапы [ править ]

Растущая цепь передается от одной тиоловой группы к другой путем трансацилирования. и высвобождается в конце путем гидролиза или циклизации ( алкоголиз или аминолиз ).

Начальный этап:

  • Стартовая группа, обычно ацетил-КоА или его аналоги, загружается в домен ACP стартового модуля, катализируемый AT-доменом стартового модуля.

Стадии удлинения:

  • Поликетидная цепь передается из домена ACP предыдущего модуля в домен KS текущего модуля, катализируемая доменом KS.
  • Группа элонгации, обычно малонил-КоА или метилмалонил-КоА , загружается в текущий домен ACP, катализируемый текущим доменом AT.
  • Элонгационная группа, связанная с ACP, реагирует в результате конденсации Клайзена с связанной с KS поликетидной цепью при выделении CO 2 , оставляя свободный домен KS и связанную с ACP удлиненную поликетидную цепь. Реакция происходит на связанном с KS n конце цепи, так что цепь смещается на одно положение, и группа элонгации становится новой связанной группой.
  • Необязательно, фрагмент поликетидной цепи может быть поэтапно изменен дополнительными доменами. Домен KR (кето-редуктаза) восстанавливает β-кетогруппу до β-гидроксигруппы, домен DH (дегидратаза) отщепляет H 2 O , в результате чего образуется α-β- ненасыщенный алкен , а ER (еноилредуктаза) α-β ) домен восстанавливает двойную связь до одинарной. Важно отметить, что эти домены модификации фактически влияют на предыдущее добавление в цепочку (т. е. на группу, добавленную в предыдущем модуле), а не на компонент, рекрутированный в домен ACP модуля, содержащего домен модификации.
  • Этот цикл повторяется для каждого модуля удлинения.

Стадия завершения:

  • Домен TE гидролизует завершенную поликетидную цепь ACP-домена предыдущего модуля.

значимость Фармакологическая ​ ​

Поликетидсинтазы являются важным источником встречающихся в природе малых молекул, используемых для химиотерапии. [15] Например, многие из широко используемых антибиотиков, таких как тетрациклин и макролиды , продуцируются поликетидсинтазами. Другими промышленно важными поликетидами являются сиролимус (иммунодепрессант), эритромицин (антибиотик), ловастатин (антихолестериновый препарат) и эпотилон B (противораковый препарат). [16]

Поликетиды — это большое семейство натуральных продуктов, широко используемых в качестве лекарств, пестицидов, гербицидов и биологических зондов. [17]

Существуют противогрибковые и антибактериальные поликетидные соединения, а именно офиокордин и офиозетин. [ нужна ссылка ]

И исследуются для синтеза биотоплива и промышленных химикатов. [18]

значение Экологическое ​ ​

Лишь около 1% всех известных молекул являются натуральными продуктами, однако признано, что почти две трети всех используемых в настоящее время лекарств, по крайней мере частично, получены из природного источника. [19] Эту предвзятость обычно объясняют тем, что натуральные продукты эволюционировали в окружающей среде в течение длительного периода времени и поэтому были предварительно выбраны для создания активных структур. Продукты поликетидсинтазы включают липиды, обладающие антибиотическими, противогрибковыми, противоопухолевыми свойствами и свойствами защиты от хищников; однако многие пути поликетидсинтазы, которые обычно используют бактерии, грибы и растения, еще не охарактеризованы. [20] [21] Поэтому были разработаны методы обнаружения новых путей поликетидсинтазы в окружающей среде. Молекулярные данные подтверждают мнение о том, что многие новые поликетиды еще предстоит открыть из бактериальных источников. [22] [23]

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Хосла, К.; Гохале, РС; Якобсен-младший; Кейн, Делавэр (1999). «Толерантность и специфичность поликетидсинтаз». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 219–253. doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.219 . ПМИД   10872449 .
  2. ^ Дженке-Кодама, Х.; Сандманн, А.; Мюллер, Р.; Диттманн, Э. (2005). «Эволюционное значение бактериальных поликетидсинтаз» . Молекулярная биология и эволюция . 22 (10): 2027–2039. дои : 10.1093/molbev/msi193 . ПМИД   15958783 .
  3. ^ Венг, Цзин-Ке; Ноэль, Джозеф П. (2012). «Структурно-функциональный анализ поликетидсинтаз растений III типа». Биосинтез натуральных продуктов микроорганизмами и растениями, Часть А. Методы энзимологии. Том. 515. С. 317–335. дои : 10.1016/B978-0-12-394290-6.00014-8 . ISBN  978-0-12-394290-6 . ПМИД   22999180 .
  4. ^ Пфайфер, Блейн А.; Хосла, Чайтан (март 2001 г.). «Биосинтез поликетидов у гетерологичных хозяев» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (1): 106–118. дои : 10.1128/ММБР.65.1.106-118.2001 . ПМК   99020 . ПМИД   11238987 .
  5. ^ Сатттели, Элизабет С.; Фишбах, Майкл А.; Уолш, Кристофер Т. (2008). «Тотальный биосинтез: восстановление in vitro поликетидных и нерибосомальных пептидных путей». Отчеты о натуральных продуктах . 25 (4): 757–793. дои : 10.1039/b801747f . ПМИД   18663394 .
  6. ^ Вайсман, Кира Дж. (2020). «Бактериальные поликетидсинтазы I типа». Комплексные натуральные продукты III : 4–46. дои : 10.1016/b978-0-12-409547-2.14644-x . ISBN  9780081026915 . S2CID   201202295 .
  7. ^ Хелфрич, Эрик Дж. Н.; Пиль, Йорн (2016). «Биосинтез поликетидов транс-АТ-поликетидсинтазами». Отчеты о натуральных продуктах . 33 (2): 231–316. дои : 10.1039/c5np00125k . ПМИД   26689670 .
  8. ^ «Поликетидные метаболиты». Общая фармакология: Сосудистая система . 23 (6): 1228. Ноябрь 1992 г. doi : 10.1016/0306-3623(92)90327-g .
  9. ^ Хертвек, Кристиан; Лужецкий, Андрей; Ребец, Юрий; Бехтольд, Андреас (2007). «Поликетидсинтазы типа II: более глубокое понимание совместной работы ферментов». Нат. Прод. Представитель . 24 (1): 162–190. дои : 10.1039/B507395M . ПМИД   17268612 .
  10. ^ Сатттели, Элизабет С.; Фишбах, Майкл А.; Уолш, Кристофер Т. (2008). «Тотальный биосинтез: восстановление in vitro поликетидных и нерибосомальных пептидных путей». Отчеты о натуральных продуктах . 25 (4): 757–793. дои : 10.1039/b801747f . ПМИД   18663394 .
  11. ^ Абэ, Икуро; Морита, Хироюки (2010). «Структура и функция надсемейства халконсинтаз поликетидсинтаз растительного типа III». Отчеты о натуральных продуктах . 27 (6): 809–838. дои : 10.1039/b909988n . ПМИД   20358127 .
  12. ^ Шен, Б. (апрель 2003 г.). «Биосинтез поликетидов за пределами парадигм поликетидсинтаз I, II и III типов». Современное мнение в области химической биологии . 7 (2): 285–295. дои : 10.1016/S1367-5931(03)00020-6 . ПМИД   12714063 .
  13. ^ Вонг, Чин Пиоу; Морита, Хироюки (2020). «Бактериальные поликетидсинтазы III типа». Комплексные натуральные продукты III : 250–265. дои : 10.1016/b978-0-12-409547-2.14640-2 . ISBN  9780081026915 . S2CID   195410516 .
  14. ^ Симидзу, Юго; Огата, Хироюки; Гото, Сусуму (3 января 2017 г.). «Поликетидсинтазы III типа: функциональная классификация и филогеномика» . ХимБиоХим . 18 (1): 50–65. дои : 10.1002/cbic.201600522 . ПМИД   27862822 . S2CID   45980356 .
  15. ^ Коэн, FE; Картер, GT (2005). «Развивающаяся роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Nature Reviews Открытие лекарств . 4 (3): 206–220. дои : 10.1038/nrd1657 . ПМИД   15729362 . S2CID   32749678 .
  16. ^ Ваврик, Б.; Керкхоф, Л.; Зилстра, Г.Дж.; Кукор, Джей Джей (2005). «Идентификация уникальных генов поликетидсинтазы II типа в почве» . Прикладная и экологическая микробиология . 71 (5): 2232–2238. Бибкод : 2005ApEnM..71.2232W . дои : 10.1128/АЕМ.71.5.2232-2238.2005 . ПМЦ   1087561 . ПМИД   15870305 .
  17. ^ Панкевиц, Флориан; Хилкер, Моника (май 2008 г.). «Поликетиды у насекомых: экологическая роль этих широко распространенных химических веществ и эволюционные аспекты их биогенеза». Биологические обзоры . 83 (2): 209–226. дои : 10.1111/j.1469-185X.2008.00040.x . ПМИД   18410406 ​​. S2CID   27702684 .
  18. ^ Цай, Вэньлун; Чжан, Вэньцзюнь (1 апреля 2018 г.). «Разработка модульных поликетидсинтаз для производства биотоплива и промышленных химикатов» . Современное мнение в области биотехнологии . 50 : 32–38. дои : 10.1016/j.copbio.2017.08.017 . ПМЦ   5862724 . ПМИД   28946011 .
  19. ^ Фон Нуссбаум, Ф.; Брэндс, М.; Хинзен, Б.; Вейганд, С.; Хэбих, Д. (2006). «Антибактериальные натуральные продукты в медицинской химии - исход или возрождение?». Angewandte Chemie, международное издание . 45 (31): 5072–5129. дои : 10.1002/anie.200600350 . ПМИД   16881035 .
  20. ^ Касто, штат Техас; Стивенс, Т.; Нунан, BP; Калестани, К. (2007). «Новая группа поликетидсинтаз I типа (ПКС) у животных и сложная филогеномика ПКС». Джин . 392 (1–2): 47–58. дои : 10.1016/j.gene.2006.11.005 . ПМИД   17207587 .
  21. ^ Ридли, CP; Ли, Хай; Хосла, К. (2008). «Специальный выпуск химической экологии: эволюция поликетидсинтаз у бактерий» . Труды Национальной академии наук . 105 (12): 4595–4600. Бибкод : 2008PNAS..105.4595R . дои : 10.1073/pnas.0710107105 . ПМК   2290765 . ПМИД   18250311 .
  22. ^ Метса-Кетеля, М.; Сало, В.; Гало, Л.; Хаутала, А.; Хакала, Дж.; Мянтсяля, П.; Илигонько, К. (1999). «Эффективный подход к скринингу минимальных генов PKS от Streptomyces». Письма FEMS по микробиологии . 180 (1): 1–6. doi : 10.1016/S0378-1097(99)00453-X (неактивен 7 марта 2024 г.). ПМИД   10547437 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка )
  23. ^ Ваврик, Б.; Кутлиев Д.; Абдивасиевна, Ю.А.; Кукор, Джей Джей; Зилстра, Г.Дж.; Керкхоф, Л. (2007). «Биогеография сообществ актиномицетов и генов поликетидсинтазы типа II в почвах, собранных в Нью-Джерси и Центральной Азии» . Прикладная и экологическая микробиология . 73 (9): 2982–2989. Бибкод : 2007ApEnM..73.2982W . дои : 10.1128/АЕМ.02611-06 . ЧВК   1892886 . ПМИД   17337547 .

Внешние ссылки [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyketide_synthase&oldid=1225589473"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 892aa962d6babc1b05a26880b8a6ca08__1716630480
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/89/08/892aa962d6babc1b05a26880b8a6ca08.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Polyketide synthase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)