ОГДХ
| ОГДХ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | OGDH , AKGDH, E1k, OGDC, оксоглутаратдегидрогеназа, KGD1, OGDH2, OGDHD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 613022 ; МГИ : 1098267 ; Гомологен : 55662 ; GeneCards : OGDH ; ОМА : ОГДХ — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альфа-кетоглутаратдегидрогеназа, также известная как компонент 2-оксоглутаратдегидрогеназы E1, митохондриальный фермент , который у человека кодируется OGDH геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]Ген OGDH расположен на 7-й хромосоме, его конкретное местоположение - 7p14-p13. Внутри гена расположено 26 экзонов. [ 7 ]
Белок
[ редактировать ]Этот ген кодирует субъединицу, которая катализирует окислительное декарбоксилирование альфа-кетоглутарата до сукцинил-КоА в его активном центре на четвертом этапе цикла лимонной кислоты, действуя в качестве основания, облегчающего декарбоксилирование. Считается, что основными остатками, ответственными за катализ, являются His 260, Phe 227, Gln685, His 729, Ser302 и His 298. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Этот ген кодирует одну субъединицу комплекса 2- оксоглутаратдегидрогеназы . Этот комплекс катализирует общее превращение 2-оксоглутарата (альфа-кетоглутарата) в сукцинил-КоА и CO 2 во время цикла лимонной кислоты . Белок расположен в митохондриальном матриксе и использует тиаминпирофосфат в качестве кофактора. [ 7 ] Весь комплекс способствует катализу, удерживая необходимые субстраты для реакции близко к ферменту, создавая таким образом ситуацию, в которой более вероятно, что субстрат будет находиться в благоприятной конформации и ориентации. Этот фермент также является частью более крупного мультиферментного комплекса, который направляет промежуточные продукты катализа между субъединицами комплекса, что сводит к минимуму нежелательные побочные реакции. Субъединицы не только переносят продукты туда и обратно, но и каждая из субъединиц гомодимера E1o соединена через полость, выстланную кислотными остатками, тем самым увеличивая способность димера действовать как основание. Ориентация полости позволяет осуществлять прямую передачу интермедиата к субъединице E2o. [ 9 ]
Механизм
[ редактировать ]Считается, что белок, кодируемый OGDH, имеет один активный центр. Для правильного функционирования ферменту также необходимы два кофактора: дифосфат тиамина и ион двухвалентного магния. Конкретный механизм действия субъединицы в настоящее время неизвестен; однако существует несколько теорий относительно того, как он функционирует, среди них теория Hexa Uni Ping Pong. [ 10 ] Несмотря на то, что механизм до конца не известен, кинетические данные были рассчитаны и следующие: Km составляет 0,14 ± 0,04 мМ, а Vmax составляет 9 ± 3 мкмоль/(мин*мг). [ 11 ]
Регулирование
[ редактировать ]Эта субъединица, известная как E1o, катализирует лимитирующую стадию цикла лимонной кислоты и находится далеко от равновесия; полное изменение свободной энергии Гиббса составляет ΔG = -33 кДж/моль. Значительное изменение энергии делает его важной точкой регуляции не только цикла лимонной кислоты, но и всего пути клеточного дыхания . Таким образом, E1o ингибируется как НАДН, так и сукцинил-КоА посредством неконкурентного ингибирования по обратной связи. [ 8 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Считается, что врожденный дефицит активности 2-оксоглутаратдегидрогеназы приводит к гипотонии , метаболическому ацидозу и гиперлактатемии . Оно характеризуется накоплением в организме химического вещества, называемого молочной кислотой, и множеством неврологических проблем. Признаки и симптомы этого состояния обычно впервые появляются вскоре после рождения и могут сильно различаться у разных людей. Наиболее распространенным признаком является потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты (лактоацидоз), которое может вызвать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. Люди с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеют неврологические проблемы. У большинства из них наблюдается задержка развития умственных способностей и двигательных навыков, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать умственную отсталость, судороги, слабый мышечный тонус (гипотонию), плохую координацию и трудности при ходьбе. У некоторых пострадавших людей наблюдаются аномальные структуры головного мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половины мозга (мозолистое тело), атрофия (атрофия) внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденного мозга. ткани (поражения) на некоторых участках головного мозга. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не доживают до детского возраста, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста. [ 7 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000105953 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020456 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Койке К., Урата Й., Гото С. (март 1992 г.). «Клонирование и нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующей 2-оксоглутаратдегидрогеназу человека (липоамид)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (5): 1963–7. Бибкод : 1992ПНАС...89.1963К . дои : 10.1073/pnas.89.5.1963 . ПМЦ 48574 . ПМИД 1542694 .
- ^ Сабо П., Цай Икс, Али Дж., Бласс Дж. П. (март 1994 г.). «Локализация гена (OGDH), кодирующего компонент E1k комплекса альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, на хромосоме 7p13-p11.2» . Геномика . 20 (2): 324–6. дои : 10.1006/geno.1994.1178 . ПМИД 8020988 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Ген Энтреза: оксоглутарат (альфа-кетоглутарат) дегидрогеназа (липоамид)» .
- ^ Перейти обратно: а б Фрэнк Р.А., Прайс А.Дж., Нортроп Ф.Д., Перхэм Р.Н., Луизи Б.Ф. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура компонента E1 мультиферментного комплекса 2-оксоглутаратдегидрогеназы Escherichia coli» . Журнал молекулярной биологии . 368 (3): 639–51. дои : 10.1016/j.jmb.2007.01.080 . ПМК 7611002 . ПМИД 17367808 .
- ^ Voet DJ, Voet JG, Пратт CW (2010). «Глава 18, Синтез митохондриального АТФ». Принципы биохимии (4-е изд.). Уайли. п. 669. ИСБН 978-0-470-23396-2 .
- ^ Макминн CL, Оттауэй Дж. Х. (март 1977 г.). «Исследование механизма и кинетики системы 2-оксоглутаратдегидрогеназы сердца свиньи» . Биохимический журнал . 161 (3): 569–81. дои : 10.1042/bj1610569 . ПМЦ 1164543 . ПМИД 192200 .
- ^ Люнг П.С., Россаро Л., Дэвис П.А., Пак О, Танака А., Кикучи К., Миякава Х., Норман Г.Л., Ли В., Гершвин М.Е. (ноябрь 2007 г.). «Антимитохондриальные антитела при острой печеночной недостаточности: последствия первичного билиарного цирроза» . Гепатология . 46 (5): 1436–42. дои : 10.1002/hep.21828 . ПМЦ 3731127 . ПМИД 17657817 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ши Ц, Чен Х.Л., Сюй Х., Гибсон Г.Е. (март 2005 г.). «Уменьшение субъединицы E2k комплекса альфа-кетоглутаратдегидрогеназы имеет эффекты, независимые от активности комплекса» . Журнал биологической химии . 280 (12): 10888–96. дои : 10.1074/jbc.M409064200 . ПМИД 15649899 .
- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети межбелковых взаимодействий человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Рид Л.Дж., Хакерт М.Л. (июнь 1990 г.). «Структурно-функциональные взаимоотношения в дигидролипоамидацилтрансферазах» . Журнал биологической химии . 265 (16): 8971–4. дои : 10.1016/S0021-9258(19)38795-2 . ПМИД 2188967 .
- Центр Сэнгера, The; Центр секвенирования генома Вашингтонского университета, (ноябрь 1998 г.). «На пути к полной последовательности генома человека» . Геномные исследования . 8 (11): 1097–108. дои : 10.1101/гр.8.11.1097 . ПМИД 9847074 .
- Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД 8889548 .
- Койке К. (июль 1995 г.). «Ген, кодирующий 2-оксоглутаратдегидрогеназу человека: структурная организация и картирование на хромосоме 7p13-p14». Джин . 159 (2): 261–6. дои : 10.1016/0378-1119(95)00086-Л . ПМИД 7622061 .
- Кимура К, Вакамацу А, Судзуки Ю, Ота Т, Нисикава Т, Ямашита Р, Ямамото Дж, Секине М, Цуритани К, Вакагури Х, Исии С, Сугияма Т, Сайто К, Исоно Ю, Ириэ Р, Кушида Н, Ёнеяма Т , Оцука Р, Канда К, Ёкой Т, Кондо Х, Вагацума М, Муракава К, Исида С, Исибаши Т, Такахаси-Фудзи А, Танасе Т, Нагай К, Кикучи Х, Накаи К, Исогай Т, Сугано С (январь 2006 г.) : Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов человеческих генов» ( ) 16 1 : 55–65 « 10.1101 /gr.4039406 . PMID . . . 16344560 doi
- Маккартни Р.Г., Райс Дж.Э., Сандерсон С.Дж., Буник В., Линдси Х., Линдси Дж.Г. (сентябрь 1998 г.). «Взаимодействия субъединиц в комплексе альфа-кетоглутаратдегидрогеназы млекопитающих. Доказательства прямой ассоциации компонентов альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и дигидролипоамиддегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 273 (37): 24158–64. дои : 10.1074/jbc.273.37.24158 . ПМИД 9727038 .
- ван Бевер Ю., Балеманс В., Дюваль Э.Л., Йесперс А., Эйскенс Ф., ван Хул В., Куртенс В. (апрель 2007 г.). «Исключение OGDH и BMP4 в качестве генов-кандидатов у двух братьев и сестер с аутосомно-рецессивным синдромом DOOR». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 143А (7): 763–7. дои : 10.1002/ajmg.a.31641 . ПМИД 17343268 . S2CID 11529600 .
- Хабельха Х., Лейн А., Эрджумент-Бромаж Х., Темпст П., Гершвин М.Е., Боутелл Д.Д., Ронай З. (декабрь 2004 г.). «Регуляция стабильности 2-оксоглутарат (альфа-кетоглутарат) дегидрогеназы с помощью убиквитинлигазы Siah КОЛЬЦОВОГО пальца» . Журнал биологической химии . 279 (51): 53782–8. дои : 10.1074/jbc.M410315200 . ПМИД 15466852 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
