CAD-белок
| САПР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CAD , CDG1Z, карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза, GATD4, EIEE50, DEE50 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 114010 ; МГИ : 1916969 ; Гомологен : 1412 ; GeneCards : CAD ; ОМА : CAD – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок CAD (карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза) представляет собой трехфункциональный многодоменный фермент , участвующий в первых трех стадиях биосинтеза пиримидинов . Синтез de-novo начинается с цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы II , которая использует глютамин , углекислый газ и АТФ . Этот фермент ингибируется уридинтрифосфатом ( ингибирование по принципу обратной связи ).
В 2015 году первые наблюдаемые патологические мутации ИБС были обнаружены у четырехлетнего мальчика. [5]
Белок CAD наблюдался в средней части сперматозоидов млекопитающих, среди митохондрий. [6]
Структура
[ редактировать ]Белок CAD имеет молекулярную массу 243 кДа. Это полипептид, состоящий из четырех различных доменов, которые образуют мультиферментную единицу: глутаминазу (GLN), карбамоилфосфатсинтетазу (CPS II), дигидроороротазу (DHO) и аспартаттранскарбамоилазу (ATC). Белок собирается в гексамеры ~1,5 МДа. Более конкретно, домен DHO собирается в димеры, а домены ATC — в тримеры. Затем гексамеры образуются в результате димеризации DHO двух тримеров ATC, и это соединение не влияет на кинетические свойства. Кроме того, считается, что три димера GLN-CPS II граничат с комплексом DHO-ATC. Об этом свидетельствует тот факт, что CPS II нестабилен, если не является частью комплекса. [7] Считается, что DHO и ATC являются основной частью формирования белка. Активный центр покрыт карбоксилированным лизином, служащим мостиком для двух ионов цинка (заряд +2). Другой ион цинка помогает стабилизировать ион гистидината. Цинк и лизин участвуют в активности фермента. [8]
Функция
[ редактировать ]Этот белок запускает и контролирует образование пиримидинов у животных, действуя как фермент. Известно, что CAD выполняет множество реакций. Например, GLN и CPS II создают карбамоилфосфат из бикарбоната, глутамина и двух молекул АТФ. Затем ATC берет вновь полученный карбамоилфосфат и образует карбамоил аспартат путем реакции с аспартатом. Затем DHO берет аспартат карбамоила и превращает его в дигидрооротат. Эта молекула является предшественником пиримидинового кольца, и этот процесс демонстрирует функцию белка CAD в синтезе пиримидина посредством активности карбамоилфосфатсинтазы и дигидрооротазы. [7]
Для функционирования САПР необходимы определенные сопутствующие факторы . Цинк (+2) необходим для активности дигидрооротазы, поэтому с каждой субъединицей связываются три молекулы Zn+2. Магний и марганец также необходимы, и каждый элемент связан по четыре на субъединицу. [8] Константа Михаэлиса -Ментен , Km, показывает сродство двух молекул друг к другу. Km CAD для дигидрооротата составляет 28 мкм, а для N-карбамоил-L-аспартата — 241 мкм. [9]
Регулирование
[ редактировать ]Белок CAD регулируется различными молекулами с целью увеличения или остановки ферментативной активности. Уридин-5'-трифосфат (UTP) представляет собой конечный продукт, который аллостерически ингибирует стадию CPS II посредством отрицательной обратной связи . Кроме того, UMP действует как аллостерический ингибитор реакции CPS II. С другой стороны, этот этап активируется 5-фосфорибозил-α-пирофосфатом (PRPP), который также является реагентом для синтеза пуринов и пиримидинов. Активность CAD стимулируется киназой S6 -зависимым фосфорилированием CAD в сайте S1859, расположенном ниже передачи сигналов mTORC1 . [10] [11] CAD также регулируется mLST8, компонентом mTORC1/2. [12]
Медицинские последствия
[ редактировать ]Врожденное нарушение гликозилирования типа Iz — редкое заболевание, вызванное мутациями гена CAD. Это заболевание вызывает эпилептическую энцефалопатию, нормоцитарную анемию , анизопойкилоцитоз , задержку детского развития. Заболевание передается по наследству и аутосомно-рецессивно и может привести к летальному исходу в первые годы жизни. [13]
Существует также потенциальное использование белка CAD в качестве мишени для лечения определенных опухолей, поскольку его ролью в синтезе пиримидина можно манипулировать, чтобы уничтожить раковые клетки, которые постоянно растут и нуждаются в новых нуклеотидах. CAD также можно усилить, чтобы увеличить количество определенных типов раковых клеток для химиотерапии. Было доказано, что это особенно полезно при лечении тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) in vitro и in vivo. [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000084774 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000013629 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Нг Б.Г., Вулф Л.А., Итикава М., Маркелло Т., Хе М., Тиффт С.Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Биаллельные мутации при ИБС нарушают биосинтез пиримидина de novo и уменьшают количество предшественников гликозилирования» . Молекулярная генетика человека . 24 (11): 3050–7. дои : 10.1093/hmg/ddv057 . ПМЦ 4424951 . ПМИД 25678555 .
- ^ Керри Э.А., Дитц К., Глабб Д.М., Леффлер М., Люкок Дж.М., Уотсон П.Ф. (июнь 2002 г.). «Обнаружение и локализация ферментов биосинтеза пиримидинов de novo в сперматозоидах млекопитающих» . Размножение . 123 (6): 757–68. дои : 10.1530/rep.0.1230757 . ПМИД 12052230 .
- ^ Jump up to: а б Морено-Морсильо М., Гранде-Гарсия А., Руис-Рамос А., Дель Каньо-Очоа Ф., Боскович Х., Рамон-Майкес С. (июнь 2017 г.). «Структурное понимание сути CAD, ведущего биосинтеза новопиримидиновых многофункциональных белков» . Структура . 25 (6): 912–923.е5. дои : 10.1016/j.str.2017.04.012 . hdl : 10261/166586 . ПМИД 28552578 .
- ^ Jump up to: а б Дель Каньо-Очоа Ф, Гранде-Гарсия А, Реверте-Лопес М, Д'Абрамо М, Рамон-Майкес С (декабрь 2018 г.). «Характеристика каталитической гибкой петли в дигидрооротазном домене человеческого мультиферментативного белка CAD» . Журнал биологической химии . 293 (49): 18903–18913. дои : 10.1074/jbc.RA118.005494 . ПМК 6295737 . ПМИД 30315107 .
- ^ «CAD Gene — GeneCards | Белок PYR1 | Антитело PYR1» . Genecards.weizmann.ac.il . Проверено 27 апреля 2020 г.
- ^ Бен-Сахра, я; Хауэлл, Джей-Джей; Асара, Дж. М.; Мэннинг, Б.Д. (15 марта 2013 г.). «Стимуляция синтеза пиримидина de novo путем передачи сигналов роста через mTOR и S6K1» . Наука . 339 (6125): 1323–8. Бибкод : 2013Sci...339.1323B . дои : 10.1126/science.1228792 . ПМЦ 3753690 . ПМИД 23429703 .
- ^ Робитайл, AM; Кристен, С; Симобаяси, М; Корню, М; Фава, LL; Моес, С; Прешианото-Башонг, К; Зауэр, У; Джено, П; Холл, Миннесота (15 марта 2013 г.). «Количественный анализ фосфопротеомики показал, что mTORC1 активирует синтез пиримидина de novo» . Наука . 339 (6125): 1320–3. Бибкод : 2013Sci...339.1320R . дои : 10.1126/science.1228771 . ПМИД 23429704 . S2CID 206544538 .
- ^ Накашима, А; Каваниши, я; Эгучи, С; Ю, ЭХ; Эгучи, С; Оширо, Н.; Ёсино, К; Киккава, Ю; Ёнезава, К. (18 апреля 2013 г.). «Ассоциация CAD, многофункционального белка, участвующего в синтезе пиримидина, с mLST8, компонентом комплексов mTOR» . Журнал биомедицинской науки . 20 (1): 24. дои : 10.1186/1423-0127-20-24 . ПМЦ 3639846 . ПМИД 23594158 .
- ^ «CAD-CDG | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 26 апреля 2020 г.
- ^ Браун К.К., Спинелли Дж.Б., Асара Дж.М., Токер А. (апрель 2017 г.). «Синтез пиримидина De Novo является метаболической уязвимостью при трижды негативном раке молочной железы» . Открытие рака . 7 (4): 391–399. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0611 . ПМЦ 5380483 . ПМИД 28255083 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- CAD+трифункциональный+фермент в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека CAD Расположение генома и страница сведений о гене CAD в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P27708 (белок CAD) в PDBe-KB .
