Аргиназа
| Аргиназа | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.5.3.1 | ||
| Номер CAS. | 9000-96-8 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Аргиназа печени | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | АРГ1 | ||
| ген NCBI | 383 | ||
| HGNC | 663 | ||
| МОЙ БОГ | 608313 | ||
| RefSeq | НМ_000045 | ||
| ЮниПрот | P05089 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.5.3.1 | ||
| Локус | Хр. 6 q23 | ||
| |||
| Аргиназа, тип II | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | АРГ2 | ||
| ген NCBI | 384 | ||
| HGNC | 664 | ||
| МОЙ БОГ | 107830 | ||
| RefSeq | НМ_001172 | ||
| ЮниПрот | P78540 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.5.3.1 | ||
| Локус | Хр. 14 q24.1 | ||
| |||
Аргиназа ( EC 3.5.3.1 , аргининамидиназа , канаваназа , L-аргиназа аргининтрансамидиназа ) — марганецсодержащий , фермент . Реакция, катализируемая этим ферментом:
Это конечный фермент цикла мочевины . Оно повсеместно присутствует во всех сферах жизни.
Структура и функции
[ редактировать ]Аргиназа принадлежит к уреогидролаз семейству ферментов .
Аргиназа катализирует пятую и последнюю стадию цикла мочевины — серии биохимических реакций у млекопитающих, во время которых организм избавляется от вредного аммиака . В частности, аргиназа превращает L- аргинин в L- орнитин и мочевину. [2] Аргиназа млекопитающих активна в виде тримера, но некоторые бактериальные аргиназы являются гексамерными. [3] Для поддержания правильной функции ферменту требуется двухмолекулярный металлический кластер марганца. Эти Мн 2+ ионы координируются с водой, ориентируя и стабилизируя молекулу и позволяя воде действовать как нуклеофил и атаковать L-аргинин, гидролизуя его до орнитина и мочевины. [4]
У большинства млекопитающих существуют два изофермента этого фермента; первая, аргиназа I, функционирует в цикле мочевины и расположена преимущественно в цитоплазме гепатоцитов (клеток печени). Второй изофермент, аргиназа II, участвует в регуляции внутриклеточных уровней аргинина/орнитина. Он расположен в митохондриях нескольких тканей организма, больше всего в почках и простате. В более низких концентрациях его можно обнаружить в макрофагах, лактирующих молочных железах и мозге. [5] Второй изофермент может быть обнаружен в отсутствие других ферментов цикла мочевины. [4]
Механизм
[ редактировать ]Активный центр удерживает L-аргинин на месте посредством водородной связи между гуанидиновой группой и Glu227. Эта связь ориентирует L-аргинин для нуклеофильной атаки связанного с металлом гидроксид-иона по гуанидиновой группе. В результате образуется тетраэдрический промежуточный продукт. Ионы марганца стабилизируют как гидроксильную группу в тетраэдрическом промежуточном продукте, так и развивающийся sp. 3 неподеленная электронная пара в группе NH 2 при образовании тетраэдрического промежуточного соединения. [6]
Активный центр аргиназы чрезвычайно специфичен. [ нужна ссылка ] Модификация структуры и/или стереохимии субстрата серьезно снижает кинетическую активность фермента. Эта специфичность возникает из-за большого количества водородных связей между субстратом и ферментом; существуют прямые или облегчаемые водой водородные связи, насыщающие как четыре акцепторных положения альфа-карбоксилатной группы, так и все три положения альфа-аминогруппы. N-гидрокси-L-аргинин (NOHA), промежуточный продукт биосинтеза NO, является умеренным ингибитором аргиназы. Кристаллическая структура его комплекса с ферментом показывает, что он замещает ион гидроксида, связывающий металл, и соединяет биядерный кластер марганца. [6]
Кроме того, 2(S)-амино-6-бороногексоновая кислота (ABH) представляет собой аналог L-аргинина, который также создает тетраэдрический промежуточный продукт, аналогичный тому, который образуется при катализе природного субстрата, и является мощным ингибитором аргиназы I человека. [7]
Роль в сексуальной реакции
[ редактировать ]Аргиназа II экспрессируется совместно с синтазой оксида азота (NO) в гладкой мышечной ткани, например, в мышцах половых органов как мужчин, так и женщин. Сокращение и расслабление этих мышц приписывают NO-синтазе, которая вызывает быстрое расслабление гладкой мышечной ткани и способствует нагрубанию тканей, необходимому для нормальной сексуальной реакции. Однако, поскольку NO-синтаза и аргиназа конкурируют за один и тот же субстрат (L-аргинин), сверхэкспрессия аргиназы может влиять на активность NO-синтазы и NO-зависимое расслабление гладких мышц, истощая запас субстрата L-аргинина, который в противном случае был бы доступен NO. синтаза. Напротив, ингибирование аргиназы с помощью ABH или других ингибиторов бороновой кислоты будет поддерживать нормальный клеточный уровень аргинина, тем самым обеспечивая нормальную мышечную релаксацию и сексуальную реакцию. [8]
Аргиназа является контролирующим фактором как мужской эректильной функции, так и женского сексуального возбуждения, и поэтому является потенциальной мишенью для лечения сексуальной дисфункции у обоих полов. Кроме того, добавление в рацион дополнительного количества L-аргинина уменьшит конкуренцию между аргиназой и NO-синтазой, обеспечивая дополнительный субстрат для каждого фермента. [9]
Патология
[ редактировать ]Дефицит аргиназы обычно означает снижение функции аргиназы I, печеночной изоформы аргиназы. Этот дефицит обычно называют гипераргининемией или аргинемией . Заболевание является наследственным и аутосомно- рецессивным. Характеризуется снижением активности аргиназы в клетках печени . Считается редчайшим из наследственных дефектов уреагенеза . Дефицит аргиназы, в отличие от других нарушений цикла мочевины, не предотвращает полностью уреагенез. Предполагаемая причина продолжения функции аргиназы заключается в повышенной активности аргиназы II в почках пациентов с дефицитом аргиназы I. Исследователи полагают, что накопление аргинина вызывает повышенную экспрессию аргиназы II. Ферменты почек будут катализировать уреагенез, в некоторой степени компенсируя снижение активности аргиназы I в печени. Благодаря этому альтернативному методу удаления избытка аргинина и аммиака из кровотока люди с дефицитом аргиназы, как правило, имеют более длительную продолжительность жизни, чем те, у кого есть другие дефекты цикла мочевины. [10]
Симптомы заболевания включают неврологические нарушения, деменцию , задержку роста и гипераммониемию. Хотя некоторые симптомы заболевания можно контролировать с помощью диетических ограничений и фармацевтических разработок, в настоящее время не существует лечения или полностью эффективной терапии. [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ди Костанцо Л., Пике М.Е., Кристиансон Д.В. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческой аргиназы I в комплексе с тиосемикарбазидом обнаруживает необычный тиокарбонильный мю-сульфидный лиганд в биядерном марганцевом кластере» . Дж. Ам. хим. Соц . 129 (20): 6388–9. дои : 10.1021/ja071567j . ПМЦ 2593847 . ПМИД 17469833 .
- ^ Ву Джи, Моррис С.М. (ноябрь 1998 г.). «Метаболизм аргинина: оксид азота и не только» . Биохимический журнал . 336. (Часть 1) (Часть 1): 1–17. дои : 10.1042/bj3360001 . ПМК 1219836 . ПМИД 9806879 .
- ^ Даулинг Д.П., Ди Костанцо Л., Геннадиос Х.А., Кристиансон Д.В. (июль 2008 г.). «Эволюция аргиназной складки и функциональное разнообразие» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 65 (13): 2039–55. дои : 10.1007/s00018-008-7554-z . ПМЦ 2653620 . ПМИД 18360740 .
- ^ Jump up to: а б Ди Костанцо Л., Мулен М., Хертлейн М., Мейлер Ф., Кристиансон Д.В. (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, анализ и кристаллическая структура пердейтерированной человеческой аргиназы I» . Архив биохимии и биофизики . 465 (1): 82–9. дои : 10.1016/j.abb.2007.04.036 . ПМК 2018606 . ПМИД 17562323 .
- ^ Моррис С.М. (2002). «Регуляция ферментов цикла мочевины и обмена аргинина». Ежегодный обзор питания . 22 (1): 87–105. дои : 10.1146/annurev.nutr.22.110801.140547 . ПМИД 12055339 .
- ^ Jump up to: а б Речковски Р.С., Эш Д.Э. (июль 1994 г.). «Аргиназа печени крысы: кинетический механизм, альтернативные субстраты и ингибиторы». Архив биохимии и биофизики . 312 (1): 31–7. дои : 10.1006/abbi.1994.1276 . ПМИД 8031143 .
- ^ Кокс Дж.Д., Ким Н.Н., Трейш А.М., Кристиансон Д.В. (ноябрь 1999 г.). «Комплекс аргиназа-бороновая кислота подчеркивает физиологическую роль в эректильной функции». Структурная биология природы . 6 (11): 1043–7. дои : 10.1038/14929 . ПМИД 10542097 . S2CID 22808766 .
- ^ Кама Э., Коллелуори Д.М., Эмиг Ф.А., Шин Х., Ким С.В., Ким Н.Н., Трейш А.М., Эш Д.Э., Кристиансон Д.В. (июль 2003 г.). «Человеческая аргиназа II: кристаллическая структура и физиологическая роль в мужском и женском сексуальном возбуждении». Биохимия . 42 (28): 8445–51. дои : 10.1021/bi034340j . ПМИД 12859189 .
- ^ Муди Дж.А., Верне Д., Лэйдлоу С., Райфер Дж., Гонсалес-Кадавид Н.Ф. (сентябрь 1997 г.). «Влияние длительного перорального приема L-аргинина на эректильную реакцию крыс». Журнал урологии . 158 (3, часть 1): 942–7. дои : 10.1016/S0022-5347(01)64368-4 . ПМИД 9258123 .
- ^ Jump up to: а б Айер Р.К., Ю ПК, Керн Р.М., Розенгурт Н., Цоа Р., О'Брайен В.Е., Ю Х., Гроди В.В., Седербаум С.Д. (июль 2002 г.). «Мышиная модель дефицита аргиназы человека» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (13): 4491–8. дои : 10.1128/MCB.22.13.4491-4498.2002 . ПМК 133904 . ПМИД 12052859 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аргиназа Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о дефиците аргиназы
- Подпись и профиль семьи Аргиназы на PROSITE
