Асимметричный диметиларгинин
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-амино-5-[[амино(диметиламино)метилиден]амино]пентановая кислота
| |
| Другие имена
N(G),N(G ' )-Диметиларгинин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| 3DMeet | |
| 2261521 С | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| КЕГГ | |
| МеШ | N,N-диметиларгинин |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 8 Н 18 Н 4 О 2 | |
| Молярная масса | 202.258 g·mol −1 |
| войти P | −0.716 |
| Кислотность ( pKa ) | 2.497 |
| Основность (p K b ) | 11.500 |
| Родственные соединения | |
Родственные алкановые кислоты
|
|
Родственные соединения
|
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Асимметричный диметиларгинин (АДМА) — это химическое вещество природного происхождения, обнаруженное в плазме крови . Это метаболический побочный продукт непрерывных процессов модификации белков в цитоплазме всех клеток человека. Он тесно связан с L - аргинином , условно незаменимой аминокислотой . АДМА мешает L -аргинину вырабатывать оксид азота (NO), ключевое химическое вещество, участвующее в нормальной функции эндотелия и, как следствие, в здоровье сердечно-сосудистой системы .
Открытие
[ редактировать ]Патрик Валланс и его лондонские коллеги впервые отметили интерференционную роль асимметричного диметиларгинина в начале 1990-х годов. [ 1 ] Сегодня продолжаются биохимические и клинические исследования роли АДМА в сердечно-сосудистых заболеваниях , сахарном диабете , эректильной дисфункции и некоторых формах заболеваний почек .
Синтез и регуляция в организме
[ редактировать ]
Асимметричный диметиларгинин создается в результате метилирования белка , распространенного механизма посттрансляционной модификации белка. Эта реакция катализируется набором ферментов , называемых протеинами аргинин-N-метилтрансферазами 1 и 2 (также известными как S- аденозилметиониновые протеин- N -метилтрансферазы I и II). [ 2 ] Метильные группы, переносимые для создания ADMA, происходят от донора метильных групп S -аденозилметионина , промежуточного продукта в метаболизме гомоцистеина . (Гомоцистеин является важным химическим веществом крови, поскольку он также является маркером сердечно-сосудистых заболеваний). После синтеза АДМА мигрирует во внеклеточное пространство и оттуда в плазму крови. Асимметричный диметиларгинин измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии .
Концентрации АДМА существенно повышаются за счет нативного или окисленного ЛПНП холестерина . [ 3 ] Таким образом, возникает эффект спирали с высокими уровнями эндотелиальных ЛПНП, что приводит к увеличению значений АДМА, что, в свою очередь, ингибирует выработку NO, необходимую для расширения сосудов . Элиминация АДМА происходит посредством выведения с мочой и метаболизма ферментом диметиларгининдиметиламиногидролазой (ДДАГ). Предполагается, что роль гомоцистеина как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний опосредуется гомоцистеином, подавляющим выработку DDAH в организме. Полифенольные антиоксиданты также играют роль в снижении уровня гомоцистеина.
АДМА и предлагаемые направления терапевтических исследований
[ редактировать ]
Поскольку повышенные уровни ADMA, по-видимому, связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья человека в виде сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, а также широкого спектра заболеваний пожилых людей, возможное снижение уровней ADMA может иметь важные терапевтические эффекты. Однако еще предстоит установить, можно ли манипулировать уровнями ADMA и, что более важно, приводит ли это к полезным клиническим преимуществам.
Связь АДМА с нарушениями регуляции липидов позволяет предположить, что добавки свободных жирных кислот могут манипулировать уровнем АДМА. Однако исследования не показали, что они имеют эффект. [ 4 ] [ 5 ]
Роль ADMA связана с повышенным уровнем гомоцистеина . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Хотя были настоятельно предложены подходы к изменению последнего с помощью пероральных добавок фолиевой кислоты , исследования показали, что это не дает какой-либо клинической пользы, и предположили, что витамины группы B вместо этого могут увеличить некоторые сердечно-сосудистые риски. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
прямое изменение уровня ADMA при добавлении L -аргинина. Было предложено [ 12 ] [ 13 ] Есть надежда, что такое вмешательство может не только улучшить функцию эндотелия, но и уменьшить клинические симптомы явных сердечно-сосудистых заболеваний. [ 14 ] [ 15 ] Однако исследования показывают противоречивость результатов в клиническом контексте. [ 16 ] и недавние результаты по манипулированию уровнем гомоцистеина требуют крайней осторожности в отношении того, какие клинические результаты могут возникнуть в результате этого подхода.
Статины не только влияют на уровень циркулирующего холестерина, но и повышают уровень оксида азота и, таким образом, оказывают прямое влияние на кровоснабжение сердца. Повышенные уровни АДМА, по-видимому, изменяют этот эффект и поэтому могут иметь последствия для реакции пациентов на прием статинов. [ 17 ]
Повторное введение d-амфетамина может снизить уровень ADMA у мышей. [ 18 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Валланс, П.; Леоне, А.; Калвер, А.; Кольер, Дж.; Монкада, С. (1992). «Эндогенный диметиларгинин как ингибитор синтеза оксида азота» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 20 (Приложение 12): S60–S62. дои : 10.1097/00005344-199204002-00018 . ПМИД 1282988 . S2CID 38113918 .
- ^ Равал Н., Раджпурохит Р., Лишве М.А., Уильямс К.Р., Пайк В.К., Ким С. (1995). «Структурная специфичность субстрата S -аденозилметионин:белок аргинин- N -метилтрансферазы» . Биохим Биофиз Акта . 1248 (1): 11–8. дои : 10.1016/0167-4838(94)00213-Z . ПМИД 7536038 .
- ^ Богер Р.Х., Сюдов К., Борлак Дж., Тум Т., Ленцен Х., Шуберт Б., Цикас Д., Боде-Богер С.М. (21 июля 2000 г.). «Холестерол ЛПНП усиливает синтез асимметричного диметиларгинина в эндотелиальных клетках человека: участие S-аденозилметионин-зависимых метилтрансфераз» . Цир Рес . 87 (2): 99–105. дои : 10.1161/01.RES.87.2.99 . ПМИД 10903992 .
- ^ Ид Х.М., Арнесен Х., Йеркинн Э.М., Либерг Т., Эллингсен И., Сельефлот I (2006). «Влияние диеты и воздействия жирных кислот омега-3 на асимметричный диметиларгинин» . Нутр Метаб (Лондон) . 3 (1): 4. дои : 10.1186/1743-7075-3-4 . ПМЦ 1343562 . ПМИД 16396682 .
- ^ Намиранян К., Миттермайер Ф., Артволь М., Плейнер Дж., Шаллер Г., Майер Б.Х., Байерле-Эдер М., Роден М., Баумгартнер-Парцер С., Вольцт М. (2005). «Свободные жирные кислоты не повышают резко асимметричные концентрации диметиларгинина». Горм Метаб Рез . 37 (12): 768–72. дои : 10.1055/s-2005-921100 . ПМИД 16372232 . S2CID 260169813 .
- ^ Кржижановска К, Миттермайер Ф, Круглюгер В, Шнак С, Хофер М, Вольцт М, Шернтанер Г (2006). «Асимметричный диметиларгинин связан с макрососудистыми заболеваниями и общим гомоцистеином у пациентов с диабетом 2 типа». Атеросклероз . 189 (1): 236–40. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2005.12.007 . ПМИД 16414052 .
- ^ Даял С., Ленц С.Р. (2005). «АДМА и гипергомоцистеинемия». Васк Мед . 10 Приложение 1 (2): S27–33. дои : 10.1191/1358863x05vm599oa . ПМИД 16444866 . S2CID 24645709 .
- ^ Stuhlinger MC, Stanger O (2005). «Асимметричный диметил-L-аргинин (ADMA): возможная связь между гомоцистом (е)ином и эндотелиальной дисфункцией». Метатаблица лекарств Curr . 6 (1): 3–14. дои : 10.2174/1389200052997393 . ПМИД 15720202 .
- ^ Зунгас С., МакГрат Б.П., Брэнли П., Керр П.Г., Маск С., Вулф Р., Аткинс Р.К., Николлс К., Френкель М., Хатчисон Б.Г., Уокер Р., МакНил Дж.Дж. (2006). «Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в исследовании атеросклероза и добавок фолиевой кислоты (ASFAST) при хронической почечной недостаточности: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование». Дж Ам Колл Кардиол . 47 (6): 1108–16. дои : 10.1016/j.jacc.2005.10.064 . ПМИД 16545638 . S2CID 37275349 .
- ^ Лонн, Э; Юсуф, С; Арнольд, MJ; Шеридан, П; Пог, Дж; Микс, М; МакКуин, MJ; Пробстфилд, Дж; и др. (2006). «Снижение гомоцистеина с помощью фолиевой кислоты и витаминов группы B при сосудистых заболеваниях» . N Engl J Med . 354 (15): 1567–77. doi : 10.1056/NEJMoa060900 . ПМИД 16531613 . S2CID 21790155 .
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Бонаа К.Х., Ньолстад И., Уеланд П.М., Ширмер Х., Твердал А., Стейген Т., Ван Х., Нордрехауг Дж.Э., Арнесен Э., Расмуссен К. (2006). «Снижение гомоцистеина и сердечно-сосудистые события после острого инфаркта миокарда» . Н англ J С . 354 (15): 1578–88. doi : 10.1056/NEJMoa055227 . ПМИД 16531614 .
- ^ Боде-Богер С.М., Мук Дж., Сурдацкий А., Брабант Г., Богер Р.Х., Фролич Дж.К. (2003). «Пероральный L-аргинин улучшает функцию эндотелия у здоровых людей старше 70 лет» . Васк Мед . 8 (2): 77–81. дои : 10.1191/1358863x03vm474oa . ПМИД 14518608 .
- ^ Джон П. Кук (2002). Сердечно-сосудистое лечение . Случайный дом. ISBN 0-7679-0881-3 .
- ^ Ректор TS, Bank AJ, Маллен К.А., Чумперлин Л.К., Сих Р., Пиллаи К., Кубо Ш.Х. (15 июня 1996 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование приема перорального L-аргинина у пациентов с сердечной недостаточностью». Тираж . 93 (12): 2135–41. дои : 10.1161/01.CIR.93.12.2135 . ПМИД 8925582 .
- ^ Черемузинский Л., Чамиец Т., Гербачинска-Седро К. (1997). «Влияние дополнительного перорального приема L-аргинина на способность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией». Я Дж Кардиол . 80 (3): 331–3. дои : 10.1016/S0002-9149(97)00354-8 . ПМИД 9264427 .
- ^ Лоскальцо Дж (2004). «L-аргинин и атеротромбоз» . Дж Нутр . 134 (10 дополнений): 2798S–2800S, обсуждение 2818S–2819S. дои : 10.1093/jn/134.10.2798S . PMID 15465788 .
- ^ Янатуйнен Т., Лааксо Дж., Лааксонен Р., Весалайнен Р., Нуутила П., Лехтимаки Т., Райтакари О.Т., Кнуути Дж. (2003). «Плазменный асимметричный диметиларгинин изменяет действие правастатина на кровоток в миокарде у молодых людей». Васк Мед . 8 (3): 185–9. дои : 10.1191/1358863x03vm490oa . ПМИД 14989559 . S2CID 36938530 .
- ^ Ванавески, Таави; Нарвик, Джейн; Иннос, Юрген; Филипс, Мари-Энн; Оттас, Айгар; Ферма, Марио; Харинг, Лиина; Зилмер, Майкл; Васар, Ээро (12 июня 2018 г.). «Повторное введение D-амфетамина вызывает отчетливые изменения в поведении и уровнях метаболитов у линий мышей 129Sv и Bl6» . Границы в неврологии . 12 : 399. дои : 10.3389/fnins.2018.00399 . ISSN 1662-4548 . ПМК 6005828 . ПМИД 29946233 .