Ингибитор ФДЭ5
Ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа ( ингибитор ФДЭ5 ) представляет собой сосудорасширяющий препарат , который блокирует деградационное действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) на циклический ГМФ в гладкомышечных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют кавернозные тела полового члена , облегчая эрекцию при сексуальной стимуляции, и используются при лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД. Поскольку ФДЭ5 также присутствует в гладких мышцах стенок артериол легких , два ингибитора ФДЭ5, силденафил и тадалафил, одобрены FDA для лечения легочной гипертензии . По состоянию на 2019 год более широкие сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов ФДЭ5. оцениваются [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции . [2] Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии , а тадалафил также разрешен для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы . [1]
Ингибиторы ФДЭ5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно , когда он связан с системным склерозом , в соответствии с рекомендациями Европейского общества сосудистой медицины. [3]
Силденафил, прототип ингибитора ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового метода лечения стенокардии . Исследования 2002 года изучали его потенциал для усиления нейрогенеза после инсульта . [4] однако клинические доказательства эффективности лечения цереброваскулярных заболеваний в настоящее время отсутствуют. [1]
Противопоказания
[ редактировать ]Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) после приема альфа-блокаторов , стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как изосорбидмононитрат или изосорбиддинитрат . [1] Одновременное применение этих препаратов может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению . [5] Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериальной передней ишемической нейропатией зрительного нерва и наследственными заболеваниями глаз. [1]
Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначали ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска. [1]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся. [1] Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении ингибиторов ФДЭ5 зависит от дозы и типа препарата. [1] Головная боль является очень частым побочным эффектом, возникающим у более чем 10% пациентов. Другие распространенные побочные реакции включают: головокружение, приливы крови к лицу, диспепсию , заложенность носа или ринит. [6] Боль в спине и мышечные боли также чаще встречаются у пациентов, принимающих тадалафил. [1]
В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предупреждение о возможной внезапной потере слуха . (FDA) объявило, что на этикетках ингибиторов ФДЭ5 будет добавлено [7]
С 2007 года появились данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать переднюю нейропатию зрительного нерва . [8] хотя абсолютное увеличение риска невелико. [1]
Наконец, существуют опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальной смертности у беременных женщин, а исследования по использованию препаратов для ограничения роста плода были приостановлены. [1]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Ингибиторы ФДЭ5 в первую очередь метаболизируются ферментной системой цитохрома Р450 , особенно CYP3A4 . Существует вероятность неблагоприятного взаимодействия лекарств с другими препаратами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая ингибиторы протеазы ВИЧ , кетоконазол и итраконазол . [6] хотя совместное применение не было связано с изменениями безопасности или эффективности любого из агентов. [1] Комбинация с нитровазодилататорами , такими как нитроглицерин и ТЭН, противопоказана, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотония . [9] Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергически с другими антигипертензивными препаратами. [1]
Примеры
[ редактировать ]
История ингибиторов ФДЭ5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что симптомы его астмы облегчаются после употребления чашки крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронхолитических свойств кофеина , неселективного, хотя и слабого ингибитора ФДЭ5. [10] В 1986 году ученые Pfizer в Сэндвиче, Великобритания , начали доклиническую работу по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардии .
Силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил являются основными препаратами, продаваемыми во всем мире, хотя мироденафил , уденафил , гисаденафил , йонкенафил ( тунодафил ) и лоденафил доступны в некоторых странах. [1] Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами ФДЭ5 включают фенспирид , MBCQ , запринаст и икариин . [11]
Хотя все ингибиторы ФДЭ5 имеют один и тот же механизм действия, каждый агент имеет различную фармакокинетику и фармакодинамику , которые влияют на скорость его действия, продолжительность его действия и побочные эффекты. [1] Примечательно, что хотя все ингибиторы ФДЭ5 преимущественно ингибируют ФДЭ5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на профиль их побочных эффектов. [1] Например, силденафил также ингибирует ФДЭ6 , присутствующую в сетчатке глаза; Считается, что эта реакция является причиной временных изменений зрения, которые наблюдаются у некоторых пациентов, принимающих силденафил. Аналогичным образом тадалафил также ингибирует ФДЭ11 , который присутствует в простате, хотя о влиянии на фертильность не сообщалось. [1] Хотя препараты, более селективные в отношении ФДЭ5, находились в стадии разработки, эти исследования были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка препаратами с широкими сердечно-сосудистыми преимуществами, такими как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина . [1]
Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, проходят исследования при ряде состояний, таких как резистентная гипертензия , инфаркт миокарда , сердечная недостаточность , перемежающаяся хромота , синдром Рейно , хроническое заболевание почек и сахарный диабет, поскольку мы более широко ценим их эффективность. широкие физиологические свойства. [1]
Существуют некоторые ингибиторы ФДЭ5, обычно не одобренные никаким регулирующим органом здравоохранения, которые были обнаружены в качестве необъявленных ингредиентов или примесей в различных добавках, которые продаются как «натуральные» или «травяные» продукты для повышения сексуальной активности. Примерами являются ацетилденафил , айлденафил , гомосилденафил , нитрозопроденафил и сульфоаилденафил , тиоквинапиперифил.
Механизм действия
[ редактировать ]Часть физиологического процесса расширения сосудов включает высвобождение оксида азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, который затем диффундирует в близлежащие гладкомышечные клетки сосудов. Там NO активирует растворимую гуанилатциклазу , которая превращает гуанозинтрифосфат (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO в больших количествах из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети кавернозного тела , вызывая вазоконгестию и устойчивую эрекцию. [1]
Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его расщепление ферментом ФДЭ5, который присутствует во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение. [12] Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.
В нескольких экспериментах было показано, что помимо гемодинамических эффектов ингибиторы ФДЭ5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами. [1] Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Цумас Н., Фарра Т.Е., Дхаун Н., Уэбб DJ (ноябрь 2019 г.). «Установленные и новые терапевтические применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Британский журнал фармакологии . 177 (24): 5467–5488. дои : 10.1111/bph.14920 . ПМК 7707100 . ПМИД 31721165 .
- ^ Кандель Фр. «Лечение эректильной дисфункции у мужчин с заболеваниями сердца». Мужская сексуальная дисфункция: патофизиология и лечение . CRC Press, 2013. с. 453.
- ^ Белч, Джилл; Карлица, Анита; Карпентье, Патрик Х.; Констанс, Джоэл; Хан, Фейзель; Вотрехт, Жан-Клод; Минк, Адриана; Хейсс, Кристиан; Бродеман, Марианна; Печваради, Жолт; Розтоцил, Карел (01 октября 2017 г.). «Руководство ESVM – диагностика и лечение феномена Рейно» . Васа . 46 (6): 413–423. дои : 10.1024/0301-1526/a000661 . ISSN 0301-1526 . ПМИД 28895508 .
- ^ Чжан Р., Ван Й., Чжан Л., Чжан З., Цанг В., Лу М. и др. (ноябрь 2002 г.). «Силденафил (Виагра) индуцирует нейрогенез и способствует функциональному восстановлению после инсульта у крыс». Гладить . 33 (11): 2675–80. дои : 10.1161/01.STR.0000034399.95249.59 . ПМИД 12411660 .
- ^ Уэбб DJ, Фристоун С., Аллен М.Дж., Мюрхед Дж.Дж. (март 1999 г.). «Силденафил цитрат и препараты, снижающие артериальное давление: результаты исследований взаимодействия лекарств с органическим нитратом и антагонистом кальция». Американский журнал кардиологии . 83 (5А): 21С–28С. дои : 10.1016/S0002-9149(99)00044-2 . ПМИД 10078539 .
- ^ Jump up to: а б Росси С., редактор. Справочник австралийских лекарственных средств , 2006 г. Аделаида: Справочник австралийских лекарственных средств; 2006. [ нужна страница ]
- ^ «FDA объявляет об изменениях в этикетках Сиалиса, Левитры и Виагры» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 18 октября 2007 г. Проверено 30 октября 2011 г.
- ^ Рао А.Р., Твайни А., Ахмед Х.У., Шергилл И.С., Минхас С. (июль 2007 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы и неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва: необходима повышенная бдительность». БЖУ Интернешнл . 100 (1): 3–4. дои : 10.1111/j.1464-410X.2007.06839.x . ПМИД 17488310 . S2CID 43862884 .
- ^ Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (изд. 2009/2010 г.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. ISBN 978-3-85200-196-8 .
- ^ Босвелл-Смит В., Спина Д., Пейдж CP (январь 2006 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (S1): S252-7. дои : 10.1038/sj.bjp.0706495 . ПМК 1760738 . ПМИД 16402111 .
- ^ Делл'Агли М., Галли Г.В., Даль Серо Э., Беллути Ф., Матера Р., Зирони Э. и др. (сентябрь 2008 г.). «Мощное ингибирование фосфодиэстеразы-5 человека производными икариина» . Журнал натуральных продуктов . 71 (9): 1513–7. дои : 10.1021/np800049y . ПМИД 18778098 . S2CID 86637628 .
- ^ Гольдштейн И., Лю Т.Ф., Падма-Натан Х., Розен Р.К., Стирс В.Д., Уикер П.А. (май 1998 г.). «Пероральный силденафил в лечении эректильной дисфункции. Группа по изучению силденафила» . Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1397–404. дои : 10.1056/NEJM199805143382001 . ПМИД 9580646 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Узунов П., Вайс Б. (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклической аденозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле». Биохимика и биофизика Acta . 284 (1): 220–6. дои : 10.1016/0005-2744(72)90060-5 . ПМИД 4342220 .
- Вайс, Б. (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Достижения в области исследований циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. ПМИД 165666 .
- Фертель Р., Вайс Б. (июль 1976 г.). «Свойства и лекарственная чувствительность циклических нуклеотидных фосфодиэстераз легких крысы» . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. ПМИД 183099 .
- Вайс Б., Хайт В.Н. (1977). «Селективные ингибиторы циклических нуклеотидов фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические средства». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. дои : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301 . ПМИД 17360 .
- Кантапиллай П., Лассерсон Т., Уолтерс Э. (октябрь 2004 г.). «Силденафил при легочной гипертензии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2004 (4): CD003562. дои : 10.1002/14651858.CD003562.pub2 . ПМК 6396057 . ПМИД 15495058 .
- Рао А.Р., Твайни А., Ахмед Х.У., Шергилл И.С., Минхас С. (июль 2007 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы и неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва: необходима повышенная бдительность». БЖУ Интернешнл . 100 (1): 3–4. дои : 10.1111/j.1464-410X.2007.06839.x . ПМИД 17488310 . S2CID 43862884 .