Открытие и разработка ингибиторов фосфодиэстеразы 5.

Фосфодиэстеразы ФДЭ) представляют собой суперсемейство ферментов ( . Это суперсемейство далее классифицируется на 11 семейств, PDE1-PDE11, на основании регуляторных свойств, аминокислотных последовательностей, специфичности субстрата, фармакологических свойств и распределения в тканях. Их функция заключается в разложении внутриклеточных вторичных мессенджеров, таких как циклический аденинмонофосфат ( цАМФ ) и циклический гуанозинмонофосфат ( цГМФ ), что приводит к нескольким биологическим процессам, таким как влияние на внутриклеточный уровень кальция со стороны Ca. ²⁺ путь. ^{[ 1 ]}

Фосфодиэстераза 5 ( ФДЭ5 ) широко экспрессируется в нескольких тканях организма, например, в головном мозге, легких, почках, мочевом пузыре, гладких мышцах и тромбоцитах. ^{[ 1 ]} Предотвратить гидролиз цГМФ можно путем ингибирования ФДЭ5 и, следовательно, лечить заболевания, связанные с низким уровнем цГМФ, поскольку ФДЭ5 является идеальной мишенью для разработки ингибиторов. ^{[ 2 ]} Терапевтический эффект ингибирования ФДЭ5 был продемонстрирован при ряде сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек и сахарном диабете . ^{[ 3 ]}

Основными ингибиторами ФДЭ5 (подгруппа ингибиторов фосфодиэстеразы ) являются силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил , и хотя все они имеют одинаковый механизм действия, каждый из них обладает уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, которые определяют их пригодность в различных условиях и профиль побочных эффектов. . ^{[ 3 ]}

Общий

Геном человека содержит по меньшей мере 21 ген, участвующий в определении внутриклеточных уровней цАМФ и цГМФ путем экспрессии фосфодиэстеразы белков или ФДЭ. Эти PDE сгруппированы как минимум в 11 функциональных подсемейств, названных PDE1-PDE11. ^{[ 4 ]} ФДЭ — это ферменты, которые гидролизуют циклический аденозин-3,5-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ), которые являются внутриклеточными вторичными мессенджерами , до АМФ и ГМФ. Эти вторичные мессенджеры контролируют многие физиологические процессы. ^{[ 5 ]} цАМФ АТФ образуется из цГМФ ферментом , аденилатциклазой , а образуется из ГТФ ферментом гуанилилциклазой , которые либо мембраносвязаны либо растворимы в цитозоле . В растворимом состоянии он действует как рецептор оксида азота (NO) (см. рисунок 1). ^{[ 6 ]} Образование цГМФ инициирует несколько реакций в организме, включая влияние на ионные каналы цГМФ , цГМФ связывающие белки, , и протеинкиназу G (PKG). Воздействие на ПКГ снижает уровень кальция , что приводит к расслаблению гладких мышц (см. рисунок 2). ^{[ 7 ]} Фермент PDE5 специфичен для цГМФ , что означает, что он гидролизует только цГМФ , но не цАМФ. ^{[ 8 ]} Селективность опосредована сложной сетью водородных связей , которая благоприятна для цГМФ, но неблагоприятна для цАМФ в ФДЭ5. ^{[ 9 ]} При ингибировании фермента ФДЭ5 концентрация цГМФ повышается и, следовательно, может увеличить расслабление гладких мышц. ^{[ 7 ]} ФДЭ5 имеет только один подтип, ФДЭ5А, из которых у человека существует 4 изоформы, называемые ФДЭ5А1-4. ^{[ 8 ]} Разница между изоформами PDE5A1-3 заключается только в 5'-конце мРНК и соответствующем N-конце белка. ^{[ 10 ]}

Рисунок 2. Образование цГМФ и его влияние на организм

Распределение ФДЭ5 в организме

У человека распределение изоформ PDE5A1 и PDE5A2 одинаковое и их можно обнаружить в мозге , легочной ткани, сердце , печени , почках , мочевом пузыре , предстательной железе , уретре , половом члене , матке и скелетных мышцах . PDE5A2 встречается чаще, чем PDE5A1. PDE5A3 не так широко распространен, как две другие изоформы, и обнаруживается только в гладкомышечных тканях, он обнаруживается в сердце , мочевом пузыре , простате , уретре , половом члене и матке . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Точное распределение изоформ PDE5A4 в литературе не обнаружено. Фермент ФДЭ5 у людей также обнаружен в тромбоцитах , клетках желудочно-кишечного тракта эпителиальных клетках Пуркинье мозжечка , , ^{[ 12 ]} тело пещеристое ^{[ 5 ]} поджелудочная железа , ^{[ 13 ]} плацента и толстая кишка, ^{[ 4 ]} кавернозное тело клитора, а также гладкие мышцы и эпителий влагалища. ^{[ 11 ]}

Структура PDE и SAR

Ферменты PDE состоят из 3 функциональных доменов: N-концевого циклинового складчатого домена, линкерного спирального домена и С-концевого домена спирального пучка (см. рисунок 3). ^{[ 9 ]} Активный сайт представляет собой глубокий карман на стыке трех субдоменов и выстлан высококонсервативными остатками между изотипами ФДЭ. ^{[ 14 ]} Глубина кармана составляет примерно 15 Å, а размер отверстия — примерно 20 на 10 Å. По расчетам, объем активного сайта составляет от 875 до 927 Å. ³. ^{[ 14 ]} Активный центр ФДЭ5 был описан как разделенный на 3 основных участка в зависимости от его кристаллической структуры в комплексе с силденафилом : ^{[ 7 ]}

Сайт M: содержит ионы цинка и магния . Роль ионов заключается в стабилизации структуры и активации гидроксида для обеспечения реакции. Современные ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют с ионами металлов, в отличие от цГМФ . Прямое или непрямое взаимодействие может улучшить эффективность будущих ингибиторов. ^{[ 9 ]}
Карман Q: считается, что гуанидиновая группа цГМФ связывается в этой области, поскольку карман Q вмещает пиразолопиримидиноновую группу (см. рисунок 4) силденафила . Пиразолпиримидинон силденафила имитирует гуанин в цГМФ и имеет те же донорные и акцепторные свойства Н-связи, образуя бидендратную Н-связь с Q817. Кард и др. опишите карман Q как разделенный на 3 части: ^{[ 14 ]}
- Седло, образованное консервативным глутамином (Q817 в PDE5A, Q443 в PDE4B и Q369 в PDE4D) и P-зажимом (гидрофобный зажим на узкой стороне кармана активных центров, образованный инвариантным пуринселективным глютамином и парой консервативных остатки). ^{[ 14 ]}
- 2 узких гидрофобных кармана, Q1 и Q2, состоящие в основном из гидрофобных остатков, окружающих седло. ^{[ 14 ]}
L-область: метилпиперазиновая группа (см. рисунок 4) силденафила окружена остатками Tyr 664, Met 816, Ala 823 и Gly 819, а остатки 662-664 образуют крышку над карманом, сужая вход в активный центр ФДЭ5. .

Чон и др. ^{[ 9 ]} также опишите четвертый карман, называемый H-карманом, который является гидрофобным и вмещает этоксифенильную группу силденафила. Три ингибитора ФДЭ5, уже имеющиеся на рынке, силденафил , тадалафил и варденафил , занимают часть активного сайта, в основном вокруг кармана Q, а иногда и кармана М, и все три взаимодействуют с активным сайтом тремя важными способами:

взаимодействие между ионами металлов, опосредованное водой
водородная связь с седлом Q-кармана
гидрофобное взаимодействие с гидрофобными остатками, выстилающими полость активного центра. ^{[ 14 ]}

Также было описано, что гидрофобное взаимодействие с карманами Q1 и Q2 важно для эффективности ингибитора, а различия между изотипами ФДЭ в кармане Q2 можно использовать для селективности между изотипами. ^{[ 14 ]}

Рисунок 3: Варденафил (желтый) представлен здесь в комплексе с ФДЭ5. Фиолетовый: N-концевой домен, серый: линкерный домен, синий: C-концевой домен, также можно увидеть ионы магния и цинка. Рефкод PDB 1XP0. ^{[ 9 ]} Изображение создано Cn3D12 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?form=6&db=t&Dopt=s&uid=31153 ) ^{[ 15 ]}

Рисунок 4: Силденафил. Синим цветом показана метилпиперазиновая группа, оранжевым — этоксифенильная группа, а оранжевый и зеленый вместе представляют собой пиразолопиримидиноновую группу.

Роль в заболеваниях

Эректильная дисфункция

Препараты, ингибирующие ФДЭ5, силденафил , тадалафил и варденафил , используются для лечения эректильной дисфункции . ^{[ 16 ]} Эти ингибиторы повышают уровень цГМФ, расслабляют гладкие мышцы и, следовательно, вызывают эрекцию полового члена. ^{[ 9 ]} во время сексуальной стимуляции. ^{[ 17 ]}

Легочная артериальная гипертензия

Повышение регуляции экспрессии гена PDE5 наблюдалось на животных моделях легочной гипертензии и, как полагают, способствует вазоконстрикции в легких. ^{[ 3 ]} Несколько рандомизированных контролируемых исследований по изучению использования ингибиторов ФДЭ5 при легочной артериальной гипертензии, подтипе легочной гипертензии, продемонстрировали их мощный эффект в снижении легочной гипертензии и ремоделировании сосудов, а также в улучшении симптомов и смертности у пациентов с этим заболеванием. ^{[ 3 ]}^{[ 7 ]}^{[ 18 ]} Было показано, что длительное лечение ингибитором ФДЭ5 усиливает путь натрийуретический пептид-цГМФ, снижает регуляцию кальция. ²⁺ сигнальный путь и изменяют тонус сосудов в легочных артериях на крысиных моделях. ^{[ 9 ]}

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

С 2011 года препарат длительного действия тадалафил лицензирован для лечения симптомов мочеиспускания, возникающих в результате доброкачественной гиперплазии предстательной железы. ^{[ 3 ]}

Будущие показания к использованию ингибиторов ФДЭ5

Сердечно-сосудистые заболевания

Ингибиторы ФДЭ5 оказывают широкомасштабное воздействие на сердечно-сосудистую систему, выходя за рамки острого гемодинамического влияния. Например, было показано, что ингибиторы PDE5 улучшают некоторые параметры функции эндотелия. ^{[ 3 ]} их использование в лечении системной гипертензии (включая резистентную к лечению гипертензию), кардиопротекции , сердечной недостаточности и заболеваниях периферических артерий . Все чаще оценивается ^{[ 3 ]}

Сердечная недостаточность

Ингибиторы ФДЭ5 показали многообещающую эффективность в лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса благодаря ряду положительных эффектов на сосуды легких , ремоделирование сердца и диастолическую функцию . ^{[ 3 ]} Исследование показало, что эффективное лечение легочной артериальной гипертензии силденафилом улучшает функциональные возможности и снижает массу правого желудочка у пациентов. Влияние на ремоделирование правого желудочка было значительно выше по сравнению с неселективным антагонистом эндотелиальных рецепторов бозентаном . ^{[ 7 ]} Однако ингибиторы ФДЭ5 могут быть вредными для пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса из-за потенциальных отрицательных инотропных эффектов. ^{[ 3 ]}

Хроническая болезнь почек

Экспериментальные исследования на животных показали, что ингибиторы ФДЭ5 могут обратить вспять повреждение почек независимо от их влияния на артериальное давление посредством внутрипочечных механизмов. ^{[ 3 ]} Также было показано, что у людей ингибиторы ФДЭ5 снижают протеинурию , маркер повреждения почек. ^{[ 3 ]} Однако успешное внедрение ингибиторов SGLT2 и антагонистов рецепторов эндотелина в область почечной терапии делает разработку ингибиторов PDE5 для этой цели маловероятной. ^{[ 3 ]}

Сахарный диабет

Было показано, что ингибиторы ФДЭ5 обладают различными макрососудистыми , микрососудистыми и метаболическими преимуществами при сахарном диабете . ^{[ 3 ]} а в крупном исследовании мужчин с сахарным диабетом 2 типа было обнаружено, что эти препараты значительно снижают риск смерти пациентов от любой причины. ^{[ 19 ]} Неясно, в какой степени это наблюдение отражает защитное действие ингибиторов ФДЭ5 против сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. ^{[ 3 ]}

Феномен Рейно

силденафил Было показано, что по меньшей мере так же эффективен, как и блокаторы кальциевых каналов , при лечении тяжелого синдрома Рейно (РП), связанного с системной склеродермией и изъязвлениями пальцев. ^{[ 3 ]} При приеме силденафила в течение 4 недель у субъектов наблюдалось снижение средней частоты и продолжительности приступов Рейно, а также значительное снижение средней оценки состояния Рейно. Скорость капиллярного кровотока также увеличилась у каждого отдельного пациента, а средняя скорость капиллярного кровотока у всех пациентов значительно увеличилась. Эти результаты были получены без значительного снижения системного артериального давления . ^{[ 7 ]} Однако терапевтические эффекты ингибиторов ФДЭ5 при первичном (идиопатическом) РП менее четко определены. ^{[ 3 ]}

Гладить

силденафил Было показано, что значительно улучшает нейрососудистую связь, не влияя на общий мозговой кровоток, за счет повышения уровня цГМФ в мозге, вызывая нейрогенез и уменьшая неврологический дефицит у крыс через 2 или 24 часа после инсульта. Эти экспериментальные данные позволяют предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут способствовать восстановлению после инсульта . ^{[ 7 ]}^{[ 9 ]}^{[ 11 ]} Однако исследования на людях остаются безрезультатными. ^{[ 3 ]}

Преждевременная эякуляция

добавление ингибиторов ФДЭ5 к препаратам СИОЗС (например, пароксетину) для лечения преждевременной эякуляции может привести к лучшему контролю эякуляции. Согласно недавним исследованиям, ^{[ 11 ]} Возможный механизм основан на системе трансдукции оксида азота (NO)/цГМФ как центрального и периферического медиатора ингибирующей неадренергической, нехолинергической нитрергической нейротрансмиссии в мочеполовой системе. ^{[ 16 ]}

Расстройство сексуального возбуждения у женщин

ФДЭ5 экспрессируется в пещеристых телах клитора, а также в гладких мышцах и эпителии влагалища. Таким образом, вполне возможно, что ингибиторы ФДЭ5 могут влиять на расстройство сексуального возбуждения у женщин, но необходимы дальнейшие исследования. Было показано, что повышенные уровни цГМФ наблюдаются в культивируемых у человека гладкомышечных клетках влагалища, обработанных ингибитором ФДЭ5, что позволяет предположить участие оси NO/цГМФ в женской сексуальной реакции. ^{[ 11 ]}

Расстройство сексуального истощения

Сходство многих ингибиторов ФДЭ5 со структурой многих аналогов кофеина , которые также являются антагонистами аденозина, позволяет предположить, что в будущем возможно будет создать ингибитор ФДЭ5, который, как и кофеин, также является антагонистом аденозина.

Открытие

ФДЭ5 — это фермент, который был впервые выделен в 1980 году из легких крыс. ^{[ 20 ]} ФДЭ5 преобразует внутриклеточный цГМФ в нуклеотид ГМФ. ^{[ 21 ]} ФДЭ5 содержится во многих тканях, таких как легкие, почки, мозг, тромбоциты, печень, простата, уретра, мочевой пузырь и гладкие мышцы. Из-за локализации ФДЭ5 в гладкой мышечной ткани были разработаны ингибиторы для лечения эректильной дисфункции наряду с легочной гипертензией . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Силденафил впервые был представлен для клинических испытаний в 1989 году. Это стало результатом обширных исследований химических агентов, воздействующих на ФДЭ5, которые могут быть эффективны при лечении ишемической болезни сердца . ^{[ 22 ]} Силденафил не оказался эффективным при ишемической болезни сердца, но был обнаружен интересный побочный эффект — эрекция полового члена . Этот побочный эффект вскоре стал основной областью исследований. ^{[ 23 ]} Ингибитор высокоселективен в отношении семейства ФДЭ5. ^{[ 22 ]}

Силденафил — это прототип ингибиторов ФДЭ5, который компания Pfizer выпустила под названием «Виагра» . Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1998 году как первое пероральное лекарство от эректильной дисфункции. Позже, в 2005 году, он был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии. ^{[ 2 ]} Варденафил и тадалафил были открыты в 1990 году. Эти препараты появились в результате исследовательских программ, направленных на поиск ингибиторов ФДЭ5 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и эректильной дисфункции. Два ингибитора PDE5 вскоре стали использоваться для лечения этих состояний. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

Тадалафил является наиболее универсальным ингибитором и имеет самый длительный период полураспада — 17,5 часов. Это обеспечивает более длительное терапевтическое окно и, следовательно, часто является более удобным препаратом, чем другие препараты с более коротким терапевтическим окном. Тадалафил более биодоступен (80%), чем силденафил (40%) и варденафил (15%), но всасывается медленно, или около 2 часов по сравнению с 50 минутами силденфила. Варденафил наиболее известен своей эффективностью. ^{[ 24 ]}

Из-за серьезных побочных эффектов и неудовлетворенности пациентов текущим выбором терапии недавно были одобрены для клинического использования другие ингибиторы. К этим ингибиторам относятся уденфил, аванафил, лоденафил и мироденафил. ^{[ 25 ]}

Разработка

Биологическая активность

Эрекция полового члена

Эрекция полового члена является гемодинамическим событием в гладких мышцах кавернозного тела. ^{[ 26 ]} ФДЭ5 является основным ферментом, гидролизующим цГМФ, обнаруженным в кавернозных телах полового члена. ^{[ 27 ]} Эрекция запускается высвобождением нейромедиатора оксида азота (NO) из неадренергических и нехолинергических нейронов нервных окончаний полового члена, а также из эндотелиальных клеток . NO активирует растворимую гуанилилциклазу в гладкомышечных клетках полового члена, что приводит к увеличению выработки 3'-5'-циклического гуанозинмонофосфата из гуанозин-5'-трифосфата (GTP). ^{[ 21 ]}^{[ 28 ]}^{[ 29 ]} Циклический GMP связывается с цГМФ-зависимой протеинкиназой (PKG1), которая фосфорилирует несколько белков, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. Снижение внутриклеточного кальция приводит к расслаблению гладких мышц и, в конечном итоге, к эрекции полового члена. Этот путь продемонстрирован на рисунке 1 . ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Эректильная дисфункция

ФДЭ5 разрушает цГМФ и, следовательно, подавляет эрекцию. Как показано на рисунке 1 , ингибирование ФДЭ5 снижает деградацию цГМФ и приводит к эрекции полового члена. ^{[ 28 ]}^{[ 31 ]} Из-за этого действия ингибиторы ФДЭ5 были разработаны для лечения эректильной дисфункции полового члена. ^{[ 32 ]}

Фермент фосфодиэстераза 5

Рисунок 2. Ингибиторы PDE5 препятствуют превращению цГМФ в 5'-ГМФ, что затем оказывает последующие эффекты в клетке.

Фермент PDE5 имеет молекулярную массу 200 кДа и его активное состояние представляет собой гомодимер . ^{[ 21 ]} PDE5 состоит из мономеров , каждый из которых содержит два основных функциональных домена: регуляторный домен (R-домен), который расположен в N-концевой части белка, и каталитический домен (C-домен), расположенный в более С-концевой части белка. . ^{[ 33 ]}^{[ 21 ]}

Домен R содержит специфический аллостерический сайт связывания цГМФ, который контролирует функцию ферментов. Этот сайт специфического связывания состоит из субдомена GAF (цГМФ-специфическая цГМФ-стимулированная ФДЭ, аденилатциклаза и FhlA), который расположен в N-концевой части специфических белков. Аллостерический сайт связывания GAF состоит из GAFa и GAFb, где GAFa имеет более высокую аффинность связывания. Важность и функциональная роль двух гомологичных сайтов связывания неизвестны. ^{[ 34 ]}

Конформационные изменения происходят, когда цГМФ связывается с аллостерическим сайтом, который экспонирует серин и обеспечивает фосфорилирование. Результаты фосфорилирования серина приводят к усилению гидролиза цГМФ в каталитическом домене. Сродство каталитического домена к цГМФ увеличивается и еще больше увеличивает активность каталитического домена PDE5. ^{[ 33 ]} Через домен C внутриклеточный цГМФ быстро разлагается под действием ФДЭ5, что сводит к минимуму активность цГМФ на его субстрате PKG1 за счет расщепления циклической фосфатной части цГМФ до ГМФ. GMP представляет собой неактивную молекулу, не имеющую активности вторичного мессенджера. ^{[ 33 ]}^{[ 35 ]}

Фосфорилирование одного серина с помощью PKG1 и аллостерического сайта связывания цГМФ активирует каталитическую активность PDE5, и результатом является по отрицательной обратной связи регуляция передачи сигналов cGMP/NO/PKG1 . Таким образом, цГМФ взаимодействует как с аллостерическим, так и с каталитическим доменом фермента ФДЭ5, а ингибиторы ФДЭ5 конкурируют с цГМФ за связывание с каталитическим доменом, что приводит к более высоким уровням цГМФ. ^{[ 33 ]} Домены PDE5 показаны на фигуре 2 .

Ингибиторы ФДЭ5

Рисунок 4. Трехмерная структура силденафила, распространенного ингибитора ФДЭ5.

Ингибиторы ФДЭ5 силденафил, варденафил и тадалафил являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза цГМФ каталитической стороной ФДЭ5. Структуры варденафила и силденафила схожи, они оба содержат схожее структурированное пуриновое кольцо цГМФ, что позволяет им действовать в качестве конкурентного ингибитора ФДЭ5. Различие молекулярных структур является причиной взаимодействия с каталитическим центром ФДЭ5 и повышает аффинность этих соединений по сравнению с селективностью цГМФ. ^{[ 33 ]}

Фармакофор

Фармакофорная модель ФДЭ5 обычно состоит из одного акцептора водородной связи, одной гидрофобной алифатической углеродной цепи и двух ароматических колец. Небольшой гидрофобный карман и H-петля фермента PDE5 важны для аффинности связывания ингибиторов PDE5. А также позиционные и конформационные изменения наблюдаются при связывании ингибитора во многих случаях. ^{[ 36 ]}

Активный сайт PDE5 расположен в домене спирального пучка в центре домена C (каталитический домен). Карман субстрата состоит из четырех субсайтов: сайта M (сайт связывания металла), кармана Q (карман ядра), кармана H (гидрофобный карман) и региона L (область века), как показано на фигуре 3 . ^{[ 37 ]} Карман Q вмещает пиразолопиримидиноновую группу силденафила. Это предполагает, что другие химические вещества, подобные гуанидиновым группам цГМФ, также могут связываться в этой области. Аминокислотные остатки Gln817, Phe820, Val782 и Tyr612 расположены в Q-кармане, они высококонсервативны во всех PDE. Амидный фрагмент пиразолопиримидиноновой группы образует бидентатную водородную связь с γ-амидной группой Gln817. ^{[ 37 ]} Трехмерная структура силденафила продемонстрирована на рисунке 4 .

Побочные эффекты

Ингибиторы ФДЭ5, как правило, хорошо переносятся, с побочными эффектами, включая преходящие головные боли, приливы, диспепсию, застойные явления и головокружение. ^{[ 3 ]} Также сообщалось о временных нарушениях зрения при приеме силденафила и, в меньшей степени, варденафиле, а также о болях в спине и мышцах при приеме тадалафила. ^{[ 3 ]} Эти побочные эффекты могут быть связаны с непреднамеренным действием ингибиторов ФДЭ5 на другие изоферменты ФДЭ, такие как ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ11. Предполагается, что улучшенная селективность ингибиторов ФДЭ5 может привести к меньшему количеству побочных эффектов. ^{[ 3 ]} Например, варденафил и тадалафил продемонстрировали снижение побочных эффектов, вероятно, из-за повышения селективности к ФДЭ5. ^{[ 38 ]} Однако в настоящее время не разрабатываются высокоселективные ингибиторы ФДЭ5. ^{[ 3 ]}

У пациентов, которые принимают нитраты , альфа-блокаторы или стимуляторы рГЦ в течение 24 часов после введения ингибитора ФДЭ5 (или 48 часов для тадалафила), может возникнуть симптоматическая гипотензия , поэтому одновременное применение противопоказано. ^{[ 3 ]} Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с наследственными заболеваниями глаз, такими как пигментный ретинит, из-за небольшого увеличения риска неартериальной ишемической оптической нейропатии у пациентов, принимающих лекарства. ^{[ 3 ]}

Нарушение слуха является одним из факторов риска для тех, кто использует ингибиторы ФДЭ5, и оно зарегистрировано для всех доступных на рынке лекарств. Эта проблема может быть связана с сильным воздействием цГМФ на волосковые клетки улитки. ^{[ 33 ]} Сообщалось, что ингибиторы ФДЭ5 (силденафил и варденафил) вызывают временные нарушения зрения, вероятно, из-за ингибирования ФДЭ6. ^{[ 3 ]}

В нескольких отчетах рассказывается о подходах к улучшению ингибиторов ФДЭ5, в которых химические группы были заменены для повышения эффективности и селективности, что потенциально должно привести к созданию лекарств с меньшим количеством побочных эффектов. ^{[ 38 ]}^{[ 39 ]}

Отношения структура-деятельность (SAR)

Силденафил, первый ингибитор ФДЭ5, был открыт в рамках программы рационального проектирования лекарств. Соединение было эффективным и селективным по отношению к ФДЭ5, но не имело предпочтительных фармакологических свойств. ^{[ 40 ]}

Взаимосвязь структура-активность (SAR) продемонстрирована на рисунке 5 , рисунке 6 и рисунке 7 . На рисунке 5 показаны три основные группы силденафила: R1, R2 и R3. R1 представляет собой пиразолопиримидиноновое кольцо, R2 представляет собой этоксифенильное кольцо и R3 представляет собой метилпиперазиновое кольцо. Группа R1 отвечает за связывание препарата с его активным сайтом связывания ФДЭ5. ^{[ 27 ]}

Растворимость является одним из фармакологических свойств, которое было увеличено. Атом водорода был заменен группой, как показано на фиг.6 . Сульфонамидная группа была выбрана для снижения липофильности и повышения растворимости , как показано на фигуре 7 . ^{[ 1 ]}^{[ 39 ]}

Растворимость была дополнительно увеличена путем размещения метильной группы в положениях R, как показано на фигуре 7 . Другие ингибиторы фосфодиэстеразы-5 были разработаны на основе структуры, показанной на фигуре 7 . ^{[ 1 ]}^{[ 39 ]}

Другие исследования

Хотя ингибиторы ФДЭ5 в основном применяются при эректильной дисфункции, существует большой интерес к ингибиторам ФДЭ5 как к перспективным новым терапевтическим средствам для лечения других заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера . Повышение уровня цГМФ за счет ингибирования ФДЭ5 позволяет улучшить память и обучение. ^{[ 1 ]} ФДЭ5 также рассматривается как потенциальное терапевтическое средство при паразитарных заболеваниях, таких как африканская сонная болезнь . В структуру силденафила были внесены стратегические изменения, чтобы молекула могла проникать в карман, специфичный для паразитов (p-карман). Аналогичный подход был использован при разработке терапевтических средств Plasmodium falciparum . ^{[ 2 ]}

Ингибиторы ФДЭ5 в клинических исследованиях

Лекарство	Статус клинических испытаний (2005 г.)	Индикация	Продюсер
UK357903	Фаза II	Эректильная дисфункция (ингибитор ФДЭ5 второго поколения) ^{[ 9 ]}	Пфайзер
Аванафил	Фаза II	Эректильная дисфункция и расстройство сексуального возбуждения у женщин ^{[ 9 ]}	Танабэ
Уденафил (DA-8159)	Фаза II	Эндотелиальная дисфункция, ^{[ 9 ]} эректильная дисфункция ^{[ 9 ]} и эректильная дисфункция, связанная с ожирением , ^{[ 41 ]} диабет ^{[ 42 ]} и использование СИОЗС ^{[ 43 ]}	Донг-А Фармацевтика

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Фиорито, Дж.; Чжан, Х.; Станишевский А.; Фэн, Ю.; Фрэнсис, Ю.И. (2013). «Синтез производных хинолина: открытие мощного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5 для лечения болезни Альцгеймера» . Eur J Med Chem . 60 : 285–294. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.12.009 . ПМЦ 3582828 . ПМИД 23313637 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ван, Г.; Лю, З.; Чен, Т.; Ван, З.; Ян, Х.; Чжэн, М.; Цзян, Х. (2012). «Разработка, синтез и фармакологическая оценка моноциклических пиримидинонов как новых ингибиторов ФДЭ5». J Med Chem . 55 (23): 10540–10550. дои : 10.1021/jm301159y . ПМИД 23137303 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х Цумас, Николаос; Фарра, Тарик Э.; Дхаун, Нирадж; Уэбб, Дэвид Дж. (12 ноября 2019 г.). «Установленные и новые терапевтические применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Британский журнал фармакологии . 177 (24): 5467–5488. дои : 10.1111/bph.14920 . ISSN 1476-5381 . ПМК 7707100 . ПМИД 31721165 .
^ Jump up to: ^а ^б Бингэм, Дж.; Сударсанам С. и Шринивасан С. (2006). «Профилирование генов фосфодиэстеразы человека и изоформ сплайсинга». Коммуникации по биохимическим и биофизическим исследованиям 350, 25-32.
^ Jump up to: ^а ^б Цзян, WQ; и др. (2004). «Профилирование синтеза и SAR тетрациклических пирролохинолонов как ингибиторов фосфодиэстеразы 5». Биоорганическая и медицинская химия 12, 1505–1515.
^ Гарретт (2002). Принципы биохимии: с фокусом на человека . Форт-Уэрт: Издательство Harcourt College. ISBN 978-0-03-097369-7 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Гофрани, штат Ха; Остерло, И.Х. и Гриммингер, Ф. (2006). «Силденафил: от стенокардии до эректильной дисфункции, легочной гипертензии и не только». Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702.
^ Jump up to: ^а ^б Сун, Би Джей; и др. (2003). «Структура каталитического домена фосфодиэстеразы 5 человека со связанными молекулами лекарства». Природа 425, 98-102.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Чон, Ю.Х.; и др. (2005). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальное терапевтическое применение и недавний прогресс в разработке лекарств». Cmls-Клеточные и молекулярные науки о жизни 62, 1198-1220.
^ Jump up to: ^а ^б Лин, CS (2004). «Тканевая экспрессия, распределение и регуляция PDE5». Международный журнал исследований импотенции 16, S8-S10.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Джексон, Г.; Гиллис, Х. и Остерло, И. (2005). «Прошлое, настоящее и будущее: 7-летнее обновление Виагры ((R)) (цитрат силденафила)». Международный журнал клинической практики 59, 680-691.
^ Блаунт, Массачусетс; и др. (2004). «Связывание тритированного силденафила, тадалафила или варденафила с каталитическим сайтом фосфодиэстеразы-5 демонстрирует эффективность, специфичность, гетерогенность и стимуляцию цГМФ». Молекулярная фармакология 66, 144–152.
^ Люнье, К. (2006). «Суперсемейство циклических нуклеотидных фосфодиэстераз (ФДЭ): новая мишень для разработки специфических терапевтических средств». Фармакология и терапия 109, 366-398.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Карта, ГЛ; и др. (2004). «Структурные основы активности препаратов, ингибирующих фосфодиэстеразу». Структура 12, 2233-2247.
^ Чен, Дж.; и др. (2003). «MMDB: база данных трехмерной структуры Entrez 10.1093/nar/gkg086». Нуклеиновые кислоты Рез. 31, 474–477.
^ Jump up to: ^а ^б МакМахон, CG; МакМахон, Китай; Леоу, LJ и Уайнсток, CG (2006). «Эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при медикаментозном лечении преждевременной эякуляции: систематический обзор». Бью Интернэшнл 98, 259-272.
^ Шинлапавиттаяторн, К.; Чаттипакорн С. и Чаттипакорн Н. (2005). «Влияние цитрата силденафила на сердечно-сосудистую систему». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований 38, 1303–1311.
^ Чунг, К.Ф. (2006). «Ингибиторы фосфодиэстеразы при заболеваниях дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии 533, 110-117.
^ Андерсон, Саймон Г.; Хатчингс, Дэвид К.; Вудворд, Марк; Рахими, Казем; Раттер, Мартин К.; Кирби, Майк; Хакетт, Джефф; Траффорд, Эндрю В.; Хилд, Адриан Х. (01 ноября 2016 г.). «Использование ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при диабете 2-го типа связано со снижением смертности от всех причин» . Сердце . 102 (21): 1750–1756. doi : 10.1136/heartjnl-2015-309223 . ISSN 1355-6037 . ПМК 5099221 . ПМИД 27465053 .
^ Фрэнсис, Ш.; Линкольн, ТМ; Корбин, JD (1980). «Характеристика нового белка, связывающего цГМФ, из легких крысы» . Журнал биологической химии . 255 (2): 620–626. дои : 10.1016/S0021-9258(19)86221-X . ПМИД 6153179 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ротелла, ДП (2002). «Ингибиторы фосфодиэстеразы 5: современное состояние и потенциальное применение». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (9): 674–682. дои : 10.1038/nrd893 . ПМИД 12209148 . S2CID 11807377 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Равипати, Г.; МакКлунг, Дж.А.; Аронов, штат Вашингтон; Петерсон, С.Дж.; Фришман, WH (2007). «Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в лечении эректильной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний». Кардиол Рев . 15 (2): 76–86. дои : 10.1097/01.crd.0000233904.77128.49 . ПМИД 17303994 . S2CID 23461685 .
^ Jump up to: ^а ^б Реффельманн, Т.; Клонер, Р.А. (2003). «Терапевтический потенциал ингибирования фосфодиэстеразы 5 при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Тираж . 108 (2): 239–244. дои : 10.1161/01.CIR.0000081166.87607.E2 . ПМИД 12860892 .
^ Киркпатрик, П; Ноймайер, К. (2004). «Тадалафил и Варденафил». Открытие натуральных референтных препаратов . 3 (4): 295–296. дои : 10.1038/nrd1362 . ПМИД 15124623 . S2CID 26423591 .
^ Кедия, GT; Укерт, С.; Ассади-Пур, Ф.; Кучик, Массачусетс (2013). «Аванафил для лечения эректильной дисфункции: исходные данные и ключевые клинические свойства» . Тер Адв Урол . 5 (1): 35–41. дои : 10.1177/1756287212466282 . ПМЦ 3547533 . ПМИД 23372609 .
^ Чен, CY; Чанг, Ю.Х.; Бау, Д.Т.; Хуанг, HJ; Цай, Ф.Дж.; Цай, CH; Чен, CY (2009). «Открытие мощных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 путем виртуального скрининга и фармакофорного анализа» . Акта Фармакол Син . 30 (8): 1186–1194. дои : 10.1038/aps.2009.100 . ПМК 4006686 . ПМИД 19597523 .
^ Jump up to: ^а ^б Бир, Д.; Бхалай, Г.; Данстан, А.; Глен, А.; Хабертюэр, С.; Мозер, Х.; Цзян, Х. (2002). «Твердофазный подход к синтезу ингибиторов ФДЭ5». Bioorg Med Chem Lett . 12 (15): 1973–1976. дои : 10.1016/S0960-894X(02)00296-2 . ПМИД 12113821 .
^ Jump up to: ^а ^б Бернетт, Алабама (2006). «Роль оксида азота в эректильной дисфункции: значение для медикаментозной терапии» . Журнал клинической гипертонии . 8 (12): 53–62. дои : 10.1111/j.1524-6175.2006.06026.x . ПМК 8109295 . ПМИД 17170606 . S2CID 6215362 .
^ Jump up to: ^а ^б Корбин, JD (2004). «Механизмы действия ингибирования ФДЭ5 при эректильной дисфункции» . Int J Impot Res . 16 (1): 4–7. дои : 10.1038/sj.ijir.3901205 . ПМИД 15224127 .
^ Андерссон, К.Э. (2001). «Фармакология эрекции полового члена». Фармакологические обзоры . 53 (3): 417–50. ПМИД 11546836 .
^ Коул, Хари; Бивалаква, Тринити Дж.; Мусицки, Биляна; Сюй, Льюис Л.; Берковиц, Дэн Э.; Чемпион, Хантер К.; Бернетт, Артур Л. (2013). «Регуляция eNOS и PDE5, восстановленная цитратом силденафила, в пенисе серповидноклеточной мыши предотвращает приапизм посредством контроля окислительного / нитрозативного стресса» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): e68028. Бибкод : 2013PLoSO...868028B . дои : 10.1371/journal.pone.0068028 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3699477 . ПМИД 23844149 .
^ Шамлул, Р.; Ганем, Х. (2013). "Эректильная дисфункция". Ланцет . 381 (9861): 153–165. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60520-0 . ПМИД 23040455 . S2CID 44720042 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кокрилл, Бакалавр; Ваксман, AB (2013). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5». Фармакотерапия легочной гипертензии . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 218. С. 229–255. дои : 10.1007/978-3-642-38664-0_10 . ISBN 978-3-642-38663-3 . ПМИД 24092343 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
^ Турко, IV; Фрэнсис, Ш.; Корбин, JD (1998). «Связывание цГМФ с обоими аллостерическими сайтами цГМФ-связывающей цГМФ-специфической фосфодиэстеразы (ФДЭ5) необходимо для его фосфорилирования» . Биохимический журнал . 329 (3): 505–510. дои : 10.1042/bj3290505 . ПМК 1219070 . ПМИД 9445376 .
^ Окада, Д.; Асакава, С. (2002). «Аллостерическая активация цГМФ-специфической цГМФ-связывающей фосфодиэстеразы (ФДЭ5) с помощью цГМФ». Биохимия . 41 (30): 9672–9679. дои : 10.1021/bi025727+ . ПМИД 12135389 .
^ Томори, Т.; Хайду, И.; Лоринц, З.; Чех, С.; Дорман, Г. (2012). «Объединение 2D и 3D in silico методов для быстрого выбора потенциальных ингибиторов PDE5 из многомиллионных хранилищ соединений: биологическая оценка». Мол Дайверс . 16 (1): 59–72. дои : 10.1007/s11030-011-9335-0 . ПМИД 21947759 . S2CID 17820977 .
^ Jump up to: ^а ^б Сун, Би Джей; Хван, Кентукки; Чон, Ю.Х.; Ли, Джи; Привет, Ю.С.; Ким, Дж. Х. (2003). «Структура каталитического домена фосфодиэстеразы 5 человека со связанными молекулами лекарства». Природа . 425 (6953): 98–102. Бибкод : 2003Natur.425...98S . дои : 10.1038/nature01914 . ПМИД 12955149 . S2CID 4404590 .
^ Jump up to: ^а ^б Ю, ГХ; Мейсон, Х.; Ву, ХМ; Ван, Дж.; Чонг, Ш.; Бейер, Б. (2003). «Замещенные пиразолопиридопиридазины как перорально биодоступные мощные и селективные ингибиторы ФДЭ5: потенциальные средства для лечения эректильной дисфункции». J Med Chem . 46 (4): 457–460. дои : 10.1021/Jm0256068 . ПМИД 12570368 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Писсарницкий Д.А.; Асбером, Т.; Бойл, компакт-диск; Чакаламаннил, С.; Чинтала, М.; Кладер, Дж.В.; Сюй, Р. (2004). «Разработка SAR полициклических производных гуанина, направленная на открытие селективного ингибитора ФДЭ5 для лечения эректильной дисфункции». Bioorg Med Chem Lett . 14 (5): 1291–1294. дои : 10.1016/j.bmcl.2003.12.027 . ПМИД 14980684 .
^ Кэмпбелл, Сан-Франциско (2000). «Наука, искусство и открытие лекарств: личный взгляд». Клиническая наука . 99 (4): 255–260. дои : 10.1042/cs20000140 . ПМИД 10995589 .
^ Ю, JY; Канг, К.К. и Ю, М. (2006). «Эректильный потенциал нового ингибитора фосфодиэстеразы типа 5, DA-8159, у крыс с ожирением, вызванным диетой». Азиатский журнал андрологии 8, 325-329.
^ Ан, Дж.Дж.; и др. (2005). «Хроническое введение ингибитора фосфодиэстеразы 5 улучшает эректильную и эндотелиальную функцию на крысиной модели диабета». Международный журнал андрологии 28, 260-266.
^ Ан, Дж.Дж.; и др. (2005). «DA-8159 обращает вспять эректильную дисфункцию у крыс, вызванную селективным ингибитором обратного захвата серотонина». Урология 65, 202-207.

[Fiorito-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Фиорито, Дж.; Чжан, Х.; Станишевский А.; Фэн, Ю.; Фрэнсис, Ю.И. (2013). «Синтез производных хинолина: открытие мощного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5 для лечения болезни Альцгеймера» . Eur J Med Chem . 60 : 285–294. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.12.009 . ПМЦ 3582828 . ПМИД 23313637 .

[Wang-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ван, Г.; Лю, З.; Чен, Т.; Ван, З.; Ян, Х.; Чжэн, М.; Цзян, Х. (2012). «Разработка, синтез и фармакологическая оценка моноциклических пиримидинонов как новых ингибиторов ФДЭ5». J Med Chem . 55 (23): 10540–10550. дои : 10.1021/jm301159y . ПМИД 23137303 .

[:0-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х Цумас, Николаос; Фарра, Тарик Э.; Дхаун, Нирадж; Уэбб, Дэвид Дж. (12 ноября 2019 г.). «Установленные и новые терапевтические применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Британский журнал фармакологии . 177 (24): 5467–5488. дои : 10.1111/bph.14920 . ISSN 1476-5381 . ПМК 7707100 . ПМИД 31721165 .

[ref1-4] Jump up to: ^а ^б Бингэм, Дж.; Сударсанам С. и Шринивасан С. (2006). «Профилирование генов фосфодиэстеразы человека и изоформ сплайсинга». Коммуникации по биохимическим и биофизическим исследованиям 350, 25-32.

[ref2-5] Jump up to: ^а ^б Цзян, WQ; и др. (2004). «Профилирование синтеза и SAR тетрациклических пирролохинолонов как ингибиторов фосфодиэстеразы 5». Биоорганическая и медицинская химия 12, 1505–1515.

[ref3-6] Гарретт (2002). Принципы биохимии: с фокусом на человека . Форт-Уэрт: Издательство Harcourt College. ISBN 978-0-03-097369-7 .

[ref4-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Гофрани, штат Ха; Остерло, И.Х. и Гриммингер, Ф. (2006). «Силденафил: от стенокардии до эректильной дисфункции, легочной гипертензии и не только». Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702.

[ref5-8] Jump up to: ^а ^б Сун, Би Джей; и др. (2003). «Структура каталитического домена фосфодиэстеразы 5 человека со связанными молекулами лекарства». Природа 425, 98-102.

[ref10-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Чон, Ю.Х.; и др. (2005). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальное терапевтическое применение и недавний прогресс в разработке лекарств». Cmls-Клеточные и молекулярные науки о жизни 62, 1198-1220.

[ref6-10] Jump up to: ^а ^б Лин, CS (2004). «Тканевая экспрессия, распределение и регуляция PDE5». Международный журнал исследований импотенции 16, S8-S10.

[ref7-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Джексон, Г.; Гиллис, Х. и Остерло, И. (2005). «Прошлое, настоящее и будущее: 7-летнее обновление Виагры ((R)) (цитрат силденафила)». Международный журнал клинической практики 59, 680-691.

[ref8-12] Блаунт, Массачусетс; и др. (2004). «Связывание тритированного силденафила, тадалафила или варденафила с каталитическим сайтом фосфодиэстеразы-5 демонстрирует эффективность, специфичность, гетерогенность и стимуляцию цГМФ». Молекулярная фармакология 66, 144–152.

[ref9-13] Люнье, К. (2006). «Суперсемейство циклических нуклеотидных фосфодиэстераз (ФДЭ): новая мишень для разработки специфических терапевтических средств». Фармакология и терапия 109, 366-398.

[ref11-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Карта, ГЛ; и др. (2004). «Структурные основы активности препаратов, ингибирующих фосфодиэстеразу». Структура 12, 2233-2247.

[ref12-15] Чен, Дж.; и др. (2003). «MMDB: база данных трехмерной структуры Entrez 10.1093/nar/gkg086». Нуклеиновые кислоты Рез. 31, 474–477.

[ref13-16] Jump up to: ^а ^б МакМахон, CG; МакМахон, Китай; Леоу, LJ и Уайнсток, CG (2006). «Эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при медикаментозном лечении преждевременной эякуляции: систематический обзор». Бью Интернэшнл 98, 259-272.

[ref14-17] Шинлапавиттаяторн, К.; Чаттипакорн С. и Чаттипакорн Н. (2005). «Влияние цитрата силденафила на сердечно-сосудистую систему». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований 38, 1303–1311.

[ref15-18] Чунг, К.Ф. (2006). «Ингибиторы фосфодиэстеразы при заболеваниях дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии 533, 110-117.

[19] Андерсон, Саймон Г.; Хатчингс, Дэвид К.; Вудворд, Марк; Рахими, Казем; Раттер, Мартин К.; Кирби, Майк; Хакетт, Джефф; Траффорд, Эндрю В.; Хилд, Адриан Х. (01 ноября 2016 г.). «Использование ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа при диабете 2-го типа связано со снижением смертности от всех причин» . Сердце . 102 (21): 1750–1756. doi : 10.1136/heartjnl-2015-309223 . ISSN 1355-6037 . ПМК 5099221 . ПМИД 27465053 .

[20] Фрэнсис, Ш.; Линкольн, ТМ; Корбин, JD (1980). «Характеристика нового белка, связывающего цГМФ, из легких крысы» . Журнал биологической химии . 255 (2): 620–626. дои : 10.1016/S0021-9258(19)86221-X . ПМИД 6153179 .

[Rotella-21] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ротелла, ДП (2002). «Ингибиторы фосфодиэстеразы 5: современное состояние и потенциальное применение». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (9): 674–682. дои : 10.1038/nrd893 . ПМИД 12209148 . S2CID 11807377 .

[Ravipati-22] Jump up to: ^а ^б ^с Равипати, Г.; МакКлунг, Дж.А.; Аронов, штат Вашингтон; Петерсон, С.Дж.; Фришман, WH (2007). «Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в лечении эректильной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний». Кардиол Рев . 15 (2): 76–86. дои : 10.1097/01.crd.0000233904.77128.49 . ПМИД 17303994 . S2CID 23461685 .

[Reffelmann-23] Jump up to: ^а ^б Реффельманн, Т.; Клонер, Р.А. (2003). «Терапевтический потенциал ингибирования фосфодиэстеразы 5 при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Тираж . 108 (2): 239–244. дои : 10.1161/01.CIR.0000081166.87607.E2 . ПМИД 12860892 .

[Kirkpatrick-24] Киркпатрик, П; Ноймайер, К. (2004). «Тадалафил и Варденафил». Открытие натуральных референтных препаратов . 3 (4): 295–296. дои : 10.1038/nrd1362 . ПМИД 15124623 . S2CID 26423591 .

[Kedia-25] Кедия, GT; Укерт, С.; Ассади-Пур, Ф.; Кучик, Массачусетс (2013). «Аванафил для лечения эректильной дисфункции: исходные данные и ключевые клинические свойства» . Тер Адв Урол . 5 (1): 35–41. дои : 10.1177/1756287212466282 . ПМЦ 3547533 . ПМИД 23372609 .

[Chen-26] Чен, CY; Чанг, Ю.Х.; Бау, Д.Т.; Хуанг, HJ; Цай, Ф.Дж.; Цай, CH; Чен, CY (2009). «Открытие мощных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 путем виртуального скрининга и фармакофорного анализа» . Акта Фармакол Син . 30 (8): 1186–1194. дои : 10.1038/aps.2009.100 . ПМК 4006686 . ПМИД 19597523 .

[Beer-27] Jump up to: ^а ^б Бир, Д.; Бхалай, Г.; Данстан, А.; Глен, А.; Хабертюэр, С.; Мозер, Х.; Цзян, Х. (2002). «Твердофазный подход к синтезу ингибиторов ФДЭ5». Bioorg Med Chem Lett . 12 (15): 1973–1976. дои : 10.1016/S0960-894X(02)00296-2 . ПМИД 12113821 .

[Burnett-28] Jump up to: ^а ^б Бернетт, Алабама (2006). «Роль оксида азота в эректильной дисфункции: значение для медикаментозной терапии» . Журнал клинической гипертонии . 8 (12): 53–62. дои : 10.1111/j.1524-6175.2006.06026.x . ПМК 8109295 . ПМИД 17170606 . S2CID 6215362 .

[Corbin-29] Jump up to: ^а ^б Корбин, JD (2004). «Механизмы действия ингибирования ФДЭ5 при эректильной дисфункции» . Int J Impot Res . 16 (1): 4–7. дои : 10.1038/sj.ijir.3901205 . ПМИД 15224127 .

[Andersson2001-30] Андерссон, К.Э. (2001). «Фармакология эрекции полового члена». Фармакологические обзоры . 53 (3): 417–50. ПМИД 11546836 .

[KoulBivalacqua2013-31] Коул, Хари; Бивалаква, Тринити Дж.; Мусицки, Биляна; Сюй, Льюис Л.; Берковиц, Дэн Э.; Чемпион, Хантер К.; Бернетт, Артур Л. (2013). «Регуляция eNOS и PDE5, восстановленная цитратом силденафила, в пенисе серповидноклеточной мыши предотвращает приапизм посредством контроля окислительного / нитрозативного стресса» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): e68028. Бибкод : 2013PLoSO...868028B . дои : 10.1371/journal.pone.0068028 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3699477 . ПМИД 23844149 .

[Shamloui-32] Шамлул, Р.; Ганем, Х. (2013). "Эректильная дисфункция". Ланцет . 381 (9861): 153–165. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60520-0 . ПМИД 23040455 . S2CID 44720042 .

[Cockrill-33] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кокрилл, Бакалавр; Ваксман, AB (2013). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5». Фармакотерапия легочной гипертензии . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 218. С. 229–255. дои : 10.1007/978-3-642-38664-0_10 . ISBN 978-3-642-38663-3 . ПМИД 24092343 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )

[Turko-34] Турко, IV; Фрэнсис, Ш.; Корбин, JD (1998). «Связывание цГМФ с обоими аллостерическими сайтами цГМФ-связывающей цГМФ-специфической фосфодиэстеразы (ФДЭ5) необходимо для его фосфорилирования» . Биохимический журнал . 329 (3): 505–510. дои : 10.1042/bj3290505 . ПМК 1219070 . ПМИД 9445376 .

[Okada-35] Окада, Д.; Асакава, С. (2002). «Аллостерическая активация цГМФ-специфической цГМФ-связывающей фосфодиэстеразы (ФДЭ5) с помощью цГМФ». Биохимия . 41 (30): 9672–9679. дои : 10.1021/bi025727+ . ПМИД 12135389 .

[Tomori-36] Томори, Т.; Хайду, И.; Лоринц, З.; Чех, С.; Дорман, Г. (2012). «Объединение 2D и 3D in silico методов для быстрого выбора потенциальных ингибиторов PDE5 из многомиллионных хранилищ соединений: биологическая оценка». Мол Дайверс . 16 (1): 59–72. дои : 10.1007/s11030-011-9335-0 . ПМИД 21947759 . S2CID 17820977 .

[Sung-37] Jump up to: ^а ^б Сун, Би Джей; Хван, Кентукки; Чон, Ю.Х.; Ли, Джи; Привет, Ю.С.; Ким, Дж. Х. (2003). «Структура каталитического домена фосфодиэстеразы 5 человека со связанными молекулами лекарства». Природа . 425 (6953): 98–102. Бибкод : 2003Natur.425...98S . дои : 10.1038/nature01914 . ПМИД 12955149 . S2CID 4404590 .

[Yu-38] Jump up to: ^а ^б Ю, ГХ; Мейсон, Х.; Ву, ХМ; Ван, Дж.; Чонг, Ш.; Бейер, Б. (2003). «Замещенные пиразолопиридопиридазины как перорально биодоступные мощные и селективные ингибиторы ФДЭ5: потенциальные средства для лечения эректильной дисфункции». J Med Chem . 46 (4): 457–460. дои : 10.1021/Jm0256068 . ПМИД 12570368 .

[Pissarnitski-39] Jump up to: ^а ^б ^с Писсарницкий Д.А.; Асбером, Т.; Бойл, компакт-диск; Чакаламаннил, С.; Чинтала, М.; Кладер, Дж.В.; Сюй, Р. (2004). «Разработка SAR полициклических производных гуанина, направленная на открытие селективного ингибитора ФДЭ5 для лечения эректильной дисфункции». Bioorg Med Chem Lett . 14 (5): 1291–1294. дои : 10.1016/j.bmcl.2003.12.027 . ПМИД 14980684 .

[Campbell-40] Кэмпбелл, Сан-Франциско (2000). «Наука, искусство и открытие лекарств: личный взгляд». Клиническая наука . 99 (4): 255–260. дои : 10.1042/cs20000140 . ПМИД 10995589 .

[ref16-41] Ю, JY; Канг, К.К. и Ю, М. (2006). «Эректильный потенциал нового ингибитора фосфодиэстеразы типа 5, DA-8159, у крыс с ожирением, вызванным диетой». Азиатский журнал андрологии 8, 325-329.

[ref17-42] Ан, Дж.Дж.; и др. (2005). «Хроническое введение ингибитора фосфодиэстеразы 5 улучшает эректильную и эндотелиальную функцию на крысиной модели диабета». Международный журнал андрологии 28, 260-266.

[ref18-43] Ан, Дж.Дж.; и др. (2005). «DA-8159 обращает вспять эректильную дисфункцию у крыс, вызванную селективным ингибитором обратного захвата серотонина». Урология 65, 202-207.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

v т и Ингибиторы фосфодиэстеразы
PDE1	MMPX SCH-51866 Vinpocetine
PDE2	BAY 60-7550 Carbazeran EHNA Oxindole PDP
PDE3	Adibendan Amrinone (inamrinone) Anagrelide Benafentrine Bucladesine Carbazeran Cilostamide Cilostazol Enoximone Imazodan KMUP-1 Meribendan Milrinone Olprinone Parogrelil Pimobendan Pumafentrine Quazinone RPL-554 Siguazodan Trequinsin Vesnarinone Zardaverine
PDE4	Apremilast Arofylline Atizoram Benafentrine Catramilast CC-1088 CDP-840 CGH-2466 Cilomilast Cipamfylline Crisaborole Denbutylline Difamilast Drotaverine Etazolate Filaminast Glaucine HT-0712 ICI-63197 Indimilast Irsogladine Lavamilast Lirimilast Lotamilast Luteolin Mesembrenone Mesembrine Mesopram Oglemilast Piclamilast Pumafentrine Revamilast Ro 20-1724 Roflumilast Rolipram Ronomilast RPL-554 RS-25344 Tetomilast Tofimilast YM-976 Zardaverine
PDE5	Acetildenafil Aildenafil Avanafil Beminafil Benzamidenafil Dasantafil Icariin Gisadenafil Homosildenafil Lodenafil Mirodenafil MY-5445 Nitrosoprodenafil Norcarbodenafil SCH-51866 Sildenafil Sulfoaildenafil T-0156 Tadalafil Udenafil Vardenafil
PDE7	BRL-50481
PDE9	BAY 73-6691 PF-04447943 Paraxanthine
PDE10	Balipodect Mardepodect Papaverine TC-E 5005 Tofisopam
PDE11	BC11-38
Non-selective	Aminophylline Caffeine Choline theophyllinate CPX Dipyridamole Doxofylline Enprofylline Ibudilast IBMX Luteolin Pentoxifylline Propentofylline Theobromine Theophylline Zaprinast
Unsorted	Diazepam Diprophylline DPCPX Furafylline Lisofylline MDL-12330A Moxaverine Oxagrelate Pentifylline Proxyphylline Quercetin Satigrel Tolafentrine Trapidil
See also: Receptor/signaling modulators

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)