Открытие и разработка цефалоспоринов

Цефалоспорины представляют собой широкий класс бактерицидных антибиотиков , которые включают β-лактамное кольцо и имеют структурное сходство и механизм действия с другими β-лактамными антибиотиками (например, пенициллинами , карбапенемами и монобактамами ). ^{[ 1 ]} Цефалоспорины (и другие β-лактамы) обладают способностью убивать бактерии, ингибируя важные этапы синтеза бактериальной клеточной стенки, что в конечном итоге приводит к осмотическому лизису и гибели бактериальной клетки. ^{[ 2 ]} Цефалоспорины широко используются в качестве антибиотиков из-за их клинической эффективности и желательного профиля безопасности. ^{[ 3 ]}

Цефалоспорины разнообразны по своему антибактериальному спектру , растворимости в воде , переносимости кислот, биодоступности при пероральном приеме , периоду биологического полувыведения и другим свойствам. Следовательно, цефалоспорины можно далее классифицировать по поколениям в зависимости от антибактериальной активности, времени изобретения и структурной основы.

Основная структура цефалоспоринов

Ядро основной молекулы цефалоспорина состоит из двухкольцевой системы, включающей β-лактамное кольцо, конденсированное с дигидротиазиновым кольцом. Само ядро также можно назвать 7-аминоцефалоспорановой кислотой , которую можно получить путем гидролиза природного соединения цефалоспорина C. Химические соединения, содержащие это ядро, относительно устойчивы к кислотному гидролизу и толерантны к β-лактамазам . Цефалоспорин C содержит боковую цепь, полученную из D-аминоадипиновой кислоты. Модификация боковых цепей в соответствующих позициях была использована для создания совершенно нового класса цефалоспориновых антибиотиков. Модификация боковых цепей в положении 7 лактамного кольца, по-видимому, влияет на антибактериальную активность, тогда как положение 3 дигидротиазинового кольца изменяет фармакокинетические свойства и аффинность связывания с рецептором. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Открытие

Первые химические соединения группы цефалоспоринов были выделены из Cephalosporium acremonium , гриба, продуцирующего цефалоспорины, впервые обнаруженного Джузеппе Броцу в 1948 году из сточных вод у побережья Сардинии . ^{[ 1 ]} Из сырых фильтратов культуры Cephalosporium acremonium ученые получили новую антибактериальную активность. Было отмечено, что сырой фильтрат может подавлять рост Staphylococcus aureus . ^{[ 3 ]}

Расследование

Дальнейшие исследования сэра Эдварда Абрахама и Гая Ньютона были проведены в Англии , и изоляция культуральных жидкостей сардинского гриба позволила получить цефалоспорины P, N и C. Было обнаружено, что эти природные соединения недостаточно эффективны для использования в качестве противомикробных агентов, но с помощью химических методов и Удаление природной боковой цепи позволило получить 7-аминоцефалоспорановую кислоту ( 7-ACA ), которую можно было дополнительно снабдить неприродными боковыми цепями. 7-ACA аналогичен 6-аминопенициллановой кислоте ( 6-APA ), исходному блоку для создания нескольких производных пенициллинов. ^{[ 1 ]}

В 1959 году Абрахам сообщил, что его N-фенилацетильное производное цефалоспорина С было гораздо более эффективным против штаммов Staphylococcus aureus , чем исходное соединение. Это производное позже было названо Цефалорамом, цефалоспориновым аналогом бензилпенициллина . ^{[ нужна ссылка ]}

Компания Eli Lilly разработала метод получения 7-ACA, основанный на расщеплении α-аминоадипоильной боковой цепи цефалоспорина С. ^{[ 6 ]} Дальнейшая работа Роберта Морина привела к полусинтезу 3-деацетокси-7-ACA (7-ADCA) из пенициллинов, что удобно, поскольку пенициллины ферментируются легче , чем цефалоспорины. Например, 7-ADCA можно полусинтезировать из феноксиметилпенициллина за семь стадий химической реакции . ^{[ 1 ]}

Результаты

Цефалотин , цефалоспорин первого поколения для парентерального применения, был первым цефалоспорином, который стал доступен для пациентов в США в 1964 году. Он был выбран для клинических испытаний из серии производных 7-АСА, приготовленных в компании Eli Lilly . ^{[ 7 ]} Второй цефалоспорин для парентерального применения стал доступен немного позже и продавался в США под названием «Цефалоридин» . Клинический успех этих двух цефалоспоринов побудил исследователей улучшить фармакологические свойства и разработать больше препаратов. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Сегодня у нас остались тысячи полусинтезированных аналогов природных соединений цефалоспоринов, основанных на знаниях, полученных в результате интенсивных исследований химии этих двух исходных материалов. ^{[ 1 ]}

Механизм действия

PBP ответственны за сшивку в клеточной стенке бактерий. Они образуют пептидные связи между лизином и аланином. Цефалоспорины связываются с местом реакции PBP, что делает фермент неспособным сшить бактериальную стенку, обеспечивая бактерицидную активность.

Бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков достигается за счет ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. Клеточная стенка как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий представляет собой плотную ковалентно связанную и сшитую сеть пептидогликана , необходимую для роста бактерий , деления клеток и клеточной структуры. Следовательно, бактериям необходимы ферменты , которые могут расщеплять клеточную стенку во время роста бактерий и деления клеток. Клеточная стенка бактерий строится в два этапа снаружи клетки. На первом этапе молекулы дисахаридных единиц, связанные на своих концах с пептидами , транспортируются из цитоплазмы бактерий и соединяются на внешней стороне стенки трансгликолазой . На втором этапе транспептидаза связывает длинные полисахаридные цепи, которые соединяются друг с другом посредством пептидных связей . Аминокислотная последовательность D-аланил-D- аланина распознается транспептидазой на конце пептидной цепи. Фермент отщепляет аланин на концевом конце и присоединяет остаток к пептидной цепи соседнего полисахарида. ^{[ 10 ]} Эту реакцию транспептидации ингибируют β-лактамные антибиотики, такие как цефалоспорины. Из-за этого ингибирования антибиотики наиболее эффективны, когда бактерии находятся в логарифмической фазе роста, когда они синтезируют клеточную стенку. Если бактерии находятся в стационарной фазе роста, то синтез стенок не происходит, и антибиотики оказывают гораздо меньший эффект. ^{[ 3 ]}

Хотя механизм действия β-лактамных антибиотиков до конца не известен, считается, что они реализуют свой механизм действия, имитируя структуру переходного состояния химической реакции, когда транспептидаза связывается с последовательностью D-аланил-D-аланин. . ^{[ 10 ]} Эти белки часто называют пенициллинсвязывающими белками (PBP). Открытие β-лактамного кольца остатком серина в сайте связывания фермента приводит к ковалентному связыванию молекулы антибиотика с активным центром фермента. В результате образуется неактивный, необратимо связанный ферментный комплекс, который не способен к дальнейшему синтезу клеточной стенки, и клетка погибает от осмотического лизиса. ^{[ 2 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Дизайн лекарств

Отношения структуры и деятельности

Актуальные положения взаимосвязи структуры и активности цефалоспоринов.

Молекулярную структуру цефалоспорина можно изменять различными способами для улучшения стабильности in vitro , антибактериальной активности и устойчивости к β-лактамазам. В кислых условиях желудка стабильность in vitro можно повысить путем добавления аминогруппы и водорода в положения α1 и α2 структуры цефалоспорина. В результате образуется основное соединение, ион аммония , который протонируется в указанных условиях, что дает нам более стабильный β-лактам, что приводит к созданию активного препарата для перорального применения. Антибактериальную активность можно повысить, если А2 представляет собой алкоксигруппу вместо водорода. Группа из 7 аминокислот имеет решающее значение для антибактериальной активности. В некоторых случаях добавление метоксигруппы в положение А2 повышает стабильность цефалоспоринов по отношению к β-лактамазам. В положении А1 сера и кислород в кольце могут располагаться . Сера проявляет лучшую антибактериальную активность, но кислород демонстрирует лучшую стабильность по отношению к β-лактамазам. В положении C6 водород имеет решающее значение для биологической активности. В положении А3 антибактериальная активность выше, если А3 представляет собой 5-членный гетероцикл вместо 6-членного. В положениях α1 и α2 L- изомер в 30–40 раз более устойчив к β-лактамазам, чем D-изомер. Стабильность по отношению к β-лактамазам можно увеличить примерно в 100 раз при добавлении метоксиоксима . Z-оксим почти в 20 000 раз более стабилен, чем E-оксим. ^{[ 1 ]}

Связывающий сайт

Достижения в области рекомбинантных белков инженерии и экспрессии , очистки белков , ЯМР , рентгеновской кристаллографии и вычислительной химии улучшили навыки разработчиков лекарств в использовании данных, собранных о трехмерных структурах белково-лигандных комплексов. ^{[ 12 ]}

Большинство видов бактерий имеют различные типы PBP, которые различаются по-разному, например, по ферментативной функции, молекулярной массе и сродству к β-лактамным антибиотикам. Существует два типа ферментов, которые особенно интересны с точки зрения сайта связывания β-лактамов: PBP и β-лактамазы. Целевые изменения в сайте связывания PBP привели к высокому уровню резистентности к β-лактамам среди бактерий, таких как стафилококки , энтерококки и пневмококки . ^{[ 13 ]} Например, сайт связывания PBP2 у Neisseria gonorrhoeae был структурно определен и имеет три мотива последовательности , которые можно увидеть почти во всех ферментах, взаимодействующих с β-лактамами:

Мотив SXXK расположен на N-конце α2-спирали и включает два остатка, важных для функции фермента.
- Ser-310: включает сериновый нуклеофил , который ацилируется как пептидным субстратом , так и β-лактамными антибиотиками.
- Lys-313: играет важную роль в обеспечении плотной водородосвязанной сети в активном центре и находится на расстоянии от Ser 310, ASN-364 и карбонильного остова Ser-362.
Мотив SXN, включающий Ser-362, Ser-363 и Asn-364.
Мотив KTG, включающий Lys-497, Thr-498 и Gly-499.

Исследования также показывают, что прилегающие к активному центру области, которые различаются у разных PBP, оказывают значительное влияние на скорость ацилирования β-лактамов. ^{[ 14 ]}

Устойчивость к противомикробным препаратам

Устойчивость бактерий к соединениям цефалоспоринов может развиваться по трем механизмам. ^{[ нужна ссылка ]}

Изменения в целевом PBP
Инактивация лекарств бактериальными β-лактамазами
Лекарственное средство не может достичь целевого PBP в бактериальной клетке.

Цефалоспорины должны пройти через клеточную стенку бактерий, чтобы достичь целевого PBP. Для сравнения, клеточную стенку грамположительных бактерий легче проникнуть, чем клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Структура клеточной стенки грамположительных бактерий обычно состоит из пептидогликана, который обеспечивает прохождение молекул размером с цефалоспорин. Структура клеточной стенки грамотрицательных бактерий более сложна, состоит из полисахаридов, липидов и белков, и в нее труднее проникнуть. Частицы проникают через внешнюю мембрану через заполненные водой каналы, или порины , которые представляют собой трансмембранные белки. ^{[ 15 ]} При воздействии цефалоспоринов бактерии могут формировать устойчивость сами по себе или в результате отбора следующего поколения бактерий после самовоспроизведения путем мутации . ^{[ 16 ]} Такие виды бактерий, как пневмококки и менингококки, могут приобретать экзогенный генетический материал и включать его в свои собственные хромосомы , что приводит к устойчивости к противомикробным препаратам. ^{[ 17 ]} Таким образом, целевые PBP могут быть изменены, чтобы снизить их привлекательность для цефалоспоринов и других β-лактамных антибиотиков. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Бактерии также могут заменять PBP, уязвимый для бета-лактамных антибиотиков, на менее уязвимый PBP. ^{[ 20 ]} β-лактамные антибиотики могут инактивироваться многими типами β-лактамаз , продуцируемых бактериями. Ферменты гидролизуют связь между атомом углерода и азота β-лактамного кольца. Существует множество бета-лактамаз, которые различаются по субстратной специфичности и диапазону хозяев. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]} Активный центр фермента легко регенерируется гидролитически, поэтому его можно использовать многократно, таким образом, сравнительно небольшое количество бета-лактамаз может разрушить большое количество лекарства. Грамположительные бактерии, такие как стафилококки, выделяют высокий уровень бета-лактамаз во внеклеточное пространство, где они встречаются с лекарственным средством за пределами клеточной стенки. С другой стороны, грамотрицательные бактерии следуют более консервативному курсу. Они секретируют свои бета-лактамазы в периплазматическое пространство между внутренней и внешней мембраной, поэтому они не могут легко выйти во внеклеточное пространство и не требуют биосинтеза в больших количествах. ^{[ 1 ]}

Разработка лекарств

В этом разделе будет рассмотрена разработка лекарств от одного поколения к другому с акцентом на структурные различия между поколениями. Система классификации поколений основана на разделении цефалоспоринов по их химическим свойствам и относительной активности против грамотрицательных и грамположительных бактерий. ^{[ 5 ]}^{[ 14 ]} От цефалоспоринов первого поколения к третьему поколению происходит переход от большей эффективности против грамположительных бактерий к более эффективной против грамотрицательных бактерий и менее эффективной против грамположительных бактерий соответственно. Однако активность возвращается к сбалансированной эффективности против грамотрицательных и грамположительных бактерий в четвертом поколении. ^{[ 23 ]}

Классификация цефалоспоринов

Класс цефалоспоринов очень обширен, поэтому необходима хорошая система классификации, чтобы отличать разные цефалоспорины друг от друга. Существует несколько химических характеристик и характеристик активности, которые можно использовать для классификации, например химическая структура, свойства боковой цепи, фармакокинетика, спектр активности или клинические свойства. Несмотря на эти переменные особенности, наиболее распространенной системой классификации цефалоспоринов является разделение их на поколения. Система поколений основана на различной антимикробной активности, проявляемой разными цефалоспоринами. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 24 ]}

Цефалоспорины 1 поколения.

Цефалоспорины первого поколения были первыми цефалоспоринами на рынке. Они обладают хорошей антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий, но ограниченной активностью в отношении грамотрицательных видов. ^{[ 25 ]} Химическая структура цефалоспоринов первого поколения довольно проста. Например, три препарата из этого класса ( цефалексин , цефрадин и цефадроксил ) имеют одну метильную группу в положении С-3. Общими боковыми группами при С-3 для цефалоспоринов первого класса являются небольшие незаряженные группы, такие как метил. ^{[ 5 ]} Метильная группа в положении C-3 придает низкое сродство к обычному PBP, что может частично объяснить относительно низкую активность этих первых лекарств. Однако цефаклор имеет группу Cl в положении C-3, что обеспечивает ему лучшее связывание с PBP и, следовательно, лучшую антимикробную активность. Не существует единого мнения о классификации цефаклора как цефалоспорина первого поколения из-за наличия группы Cl в положении С-3 и, следовательно, его повышенной активности, но его часто классифицируют как таковой из-за его боковой цепи С-7, которая больше связана с первое поколение, чем второе. Все цефалоспорины первого поколения имеют α-аминогруппу в положении С-7. Такая структура делает их уязвимыми для гидролиза β-лактамазами. ^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}

Цефалоспорины 2-го поколения.

Цефалоспорины раннего второго поколения по базовой структуре очень похожи на цефалоспорины первого поколения. Лоракарбеф, однако, не имеет нормального дигидротиазинового кольца, а представляет собой карбацефем , который имеет в кольце атом углерода вместо атома серы, что делает его тетрагидропиридиновым кольцом. Это химическое свойство обеспечивает лоракарбефу лучшую стабильность в плазме , сохраняя при этом характеристики всасывания при пероральном приеме и сродство к связыванию с PBP. 7- фенилглицин . цефаклор делает его доступным для перорального применения, а хлор в положении С-3 делает его таким же активным, как Важным структурным изменением при разработке цефалоспоринов второго поколения стало введение α-иминометоксигруппы в боковую цепь С-7. Это дало повышенную устойчивость к β-лактамазам за счет стереохимической блокировки бета-лактамного кольца. Цефуроксим был первым цефалоспорином, содержащим эту боковую цепь. Другой очень важной группой второго поколения является аминотиазольное кольцо боковой цепи С-3. Это событие резко увеличило аффинность связывания с PBP и увеличило антимикробную активность. Аминотиазольное кольцо можно увидеть в структуре cefotiamседация ^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}

Цефалоспорины 3-го поколения.

Большинство цефалоспоринов третьего поколения имеют аминотиазольную группу в положении С-7. В 7-α-положении обнаружены различные группы, такие как 7-α-иминогидрокси и 7-α-иминометоксигруппы. Однако цефтибутен содержит 7-α-этилиденовую группу. Эта группа придает цефтибутену более высокую устойчивость к β-лактамазам расширенного спектра. Многие пероральные цефалоспорины третьего поколения представляют собой сложные эфиры парентеральных форм и гидролизуются эстеразами в пищеварительном тракте ( цефтерам пивоксил). Некоторые препараты третьего поколения могут всасываться перорально без необходимости этерификации . Например, это делается с цефиксимом и цефдиниром путем помещения виниловой группы в положение С-3. ^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}

Цефалоспорины 4-го поколения.

Цефалоспорины четвертого поколения обладают большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, чем второе и третье поколение. Это различие объясняется тем, что они являются диполярными ионными цвиттер-ионными соединениями. Боковая цепь C-7 аналогична цефалоспоринам третьего поколения, обычно содержащим иминометоксиаминотиазольную группу или, в случае цефклидина, аминотиадиазольную группу. Из-за положительно заряженного четвертичного азота в боковой цепи C-3 цефалоспорины четвертого поколения могут диффундировать через мембрану грамотрицательных бактерий легче, чем более ранние цефалоспорины. Считается, что положительный заряд ориентирует молекулу лекарства ко входу в пориновый канал. ^{[ 26 ]}

Цефалоспорины 5-го поколения.

В настоящее время существует только два препарата этой категории: цефтобипрол и цефтаролин . Эти новые препараты также являются единственными β-лактамными антибиотиками, эффективными против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). Цефтобипрол представляет собой пирролидинон -3- илиденметилцефем . Боковая цепь C-3 была специально разработана для обеспечения сильного сродства к PBP2a и PBP2x. Известно, что PBP2a придает стафилококкам устойчивость к другим β-лактамным препаратам, а PBPx делает то же самое в отношении пневмококков . Цефтобипрол также имеет аминотиазоил-гидроксиимино боковую цепь в положении С-7, которая, как известно, обеспечивает хорошую устойчивость к β-лактамазам S. aureus . Вместе эти активные группы делают цефтобипрол бактерицидным в отношении MRSA. Цефтобипрол плохо растворяется в воде, поэтому его вводят внутривенно в виде сложноэфирного пролекарства, называемого цефтобипрол медокарил. Он быстро расщепляется эстеразами плазмы на активный цефтобипрол. ^{[ 27 ]} Цефтаролин был разработан на основе цефалоспорина четвертого поколения цефозопрана . Он сохраняет алкоксииминогруппу в положении C-7 от более ранних поколений, поэтому он довольно стабилен в присутствии многих β-лактамаз. Поскольку MRSA и устойчивый к пенициллину Streptococcus pneumoniae обладают устойчивостью к новым типам PBP, PBP2a и PBP2x соответственно, как цефтаролин, так и цефтобипрол имеют боковые цепи C-3, специально разработанные для связывания этих новых PBP. В случае цефтаролина эта боковая цепь содержит спейсерную связь 2-тиоазолитио, оптимизированную для его активности против MRSA. Цефтаролин имеет низкую растворимость в воде, но эту проблему можно решить путем присоединения N -фосфоноаминогруппы к молекуле, образующей пролекарство цефтаролин фосамил для внутривенного введения. Пролекарство дефосфорилируется в плазме с образованием активного цефтаролина. ^{[ 28 ]}

Текущий статус

Устойчивость к противомикробным препаратам является движущей силой разработки новых противомикробных препаратов. Сложность и разнообразие механизмов резистентности определили необходимость в новых и улучшенных β-лактамных антибиотиках. ^{[ 29 ]} Благодаря широкому спектру действия цефалоспорины стали доминировать в химиотерапии β-лактамами , хотя им часто не хватает биодоступности при пероральном приеме. ^{[ 9 ]}

одобрило новый цефалоспориновый препарат – цефтаролин 29 октября 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Тефларо (цефтаролин фосамил) представляет собой инъекционный пролекарство антибиотика для лечения взрослых с острыми бактериальными инфекциями кожи и структур кожи (ABSSI) и внебольничной бактериальной пневмонией (CABP). ^{[ нужна ссылка ]}

Цефтобипрол одобрен для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной пневмонией (за исключением ВАП) и внебольничной пневмонией в 12 европейских странах, Канаде и Швейцарии. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

См. также

Открытие и разработка ингибиторов mTOR

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лемке, Томас (2008). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1028–1082 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .
^ Jump up to: ^а ^б Кляйн, Лансинг М. Прескотт, Джон П. Харли, Дональд А. (2005). Микробиология (6-е изд.). Бостон, Массачусетс: Высшее образование Макгроу-Хилла. ISBN 978-0-07-111217-8 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сингх, Джасджит; Арриета (январь 1999 г.). «Новые цефалоспорины». Семинары по детским инфекционным болезням . 10 (1): 14–22. дои : 10.1016/S1045-1870(99)80005-3 .
^ Jump up to: ^а ^б Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. 20 декабря 2010 г. ISBN 978-0-07-162442-8 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гарсиа-Родригес, Х.А.; Муньос Беллидо, JL; Гарсиа Санчес, JE (1995). «Оральные цефалоспорины: современные перспективы». Международный журнал противомикробных средств . 5 (4): 231–243. дои : 10.1016/0924-8579(95)00015-Z . ISSN 0924-8579 . ПМИД 18611674 .
^ Гамильтон-Миллер, JMT (1 марта 2008 г.). «Разработка полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов». Международный журнал противомикробных средств . 31 (3): 189–192. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2007.11.010 . ПМИД 18248798 .
^ Дэвид Гринвуд (21 февраля 2008 г.). Противомикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века . ОУП Оксфорд. стр. 128–. ISBN 978-0-19-953484-5 .
^ Хара, Такудзи (2003). Инновации в фармацевтической промышленности: процесс открытия и разработки лекарств . Челтнем [ua]: Элгар. ISBN 978-1-84376-050-4 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Садер, Х. (1 декабря 1992 г.). «Исторический обзор спектра цефалоспоринов: четыре поколения структурной эволюции». Антимикробный информационный бюллетень . 8 (12): 75–82. дои : 10.1016/0738-1751(92)90022-3 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Болин, Гуннар Самуэльссон, Ларс (2009). Лекарственные средства природного происхождения: трактат по фармакогнозии (6., перераб. изд.). Стокгольм: Apotekarsocieteten. ISBN 978-91-976510-5-9 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Миге, Лоуренс; Зервосен, Астрид; Джерардс, Томас; Паша, Фархан А.; Люксен, Андре; Дистеш-Нгуен, Мартина; Томас, Алин (2009). «Открытие новых ингибиторов устойчивого пенициллинсвязывающего белка Streptococcus pneumoniae (PBP) 2x с помощью структурного виртуального скрининга». Журнал медицинской химии . 52 (19): 5926–5936. дои : 10.1021/jm900625q . ISSN 0022-2623 . ПМИД 19746934 .
^ Кинг, Фрэнк Д., изд. (2002). Медицинская химия: принципы и практика (2-е изд.). Кембридж: Royal Soc. химии. ISBN 978-0-85404-631-7 .
^ Малуэн, Ф.; Блейс, Дж.; Чемберленд, С.; Хоанг, М.; Парк, К.; Чан, К.; Матиас, К.; Хакем, С.; Дюпри, К.; Лю, Э.; Нгуен, Т.; Дадли, Миннесота (1 февраля 2003 г.). «RWJ-54428 (MC-02,479), новый цефалоспорин с высоким сродством к пенициллин-связывающим белкам, включая PBP 2a, и стабильностью к стафилококковым бета-лактамазам» . Антимикробные средства и химиотерапия . 47 (2): 658–664. doi : 10.1128/Aac.47.2.658-664.2003 . ПМК 151748 . ПМИД 12543674 .
^ Jump up to: ^а ^б Пауэлл, Эй Джей; Томберг, Дж.; Дьякон, AM; Николас, РА; Дэвис, К. (28 октября 2008 г.). «Кристаллические структуры пенициллинсвязывающего белка 2 из чувствительных к пенициллину и устойчивых к пенициллину штаммов Neisseria gonorrhoeae раскрывают неожиданно тонкий механизм устойчивости к антибиотикам» . Журнал биологической химии . 284 (2): 1202–1212. дои : 10.1074/jbc.M805761200 . ПМЦ 2613624 . ПМИД 18986991 .
^ Гутманн, Л; Уильямсон, Р; Коллатц, Э. (октябрь 1984 г.). «Возможная роль поринов в устойчивости бактерий к антибиотикам». Анналы внутренней медицины . 101 (4): 554–7. дои : 10.7326/0003-4819-101-4-554 . ПМИД 6089637 .
^ Сандерс, CC; Сандерс В.Е. младший (март 1985 г.). «Микробная устойчивость к β-лактамным антибиотикам нового поколения: клинические и лабораторные последствия». Журнал инфекционных болезней . 151 (3): 399–406. дои : 10.1093/infdis/151.3.399 . ПМИД 2982957 .
^ Спратт, Брайан Г. (10 марта 1988 г.). «Гибридные пенициллинсвязывающие белки в устойчивых к пенициллину штаммах Neisseria gonorrhoeae». Природа . 332 (6160): 173–176. Бибкод : 1988Natur.332..173S . дои : 10.1038/332173a0 . ПМИД 3126399 . S2CID 4342621 .
^ Фонтана, Р; Гроссато, А; Росси, Л; Ченг, Ю.Р.; Сатта, Дж. (ноябрь 1985 г.). «Переход от резистентности к гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, связанный с потерей низкоаффинного пенициллинсвязывающего белка у мутанта Streptococcus faecium, высокоустойчивого к пенициллину» . Антимикробные средства и химиотерапия . 28 (5): 678–83. дои : 10.1128/aac.28.5.678 . ПМК 176356 . ПМИД 3853962 .
^ Хартман, Би Джей; Томаш, А (май 1984 г.). «Низкоаффинный пенициллин-связывающий белок, связанный с резистентностью к β-лактамам у Staphylococcus aureus» . Журнал бактериологии . 158 (2): 513–6. дои : 10.1128/jb.158.2.513-516.1984 . ПМК 215458 . ПМИД 6563036 .
^ Хандвергер, С; Томаш, А (январь 1986 г.). «Изменения пенициллинсвязывающих белков клинических и лабораторных изолятов патогенного Streptococcus pneumoniae с низким уровнем пенициллинрезистентности». Журнал инфекционных болезней . 153 (1): 83–9. дои : 10.1093/infdis/153.1.83 . ПМИД 3941290 .
^ Буш, К.; Джейкоби, Джорджия; Медейрос, А.А. (июнь 1995 г.). «Схема функциональной классификации бета-лактамаз и ее корреляция с молекулярной структурой» . Антимикробные средства и химиотерапия . 39 (6): 1211–33. дои : 10.1128/AAC.39.6.1211 . ПМК 162717 . ПМИД 7574506 .
^ Ливермор, DM (октябрь 1995 г.). «Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности» . Обзоры клинической микробиологии . 8 (4): 557–84. дои : 10.1128/CMR.8.4.557 . ПМК 172876 . PMID 8665470 .
^ Харрисон, CJ; Братчер, Д. (1 августа 2008 г.). «Цефалоспорины: обзор». Обзор педиатрии . 29 (8): 264–273. дои : 10.1542/пир.29-8-264 . ПМИД 18676578 . S2CID 207170500 .
^ Перес-Инестроса, Э; Суау, Р; Монтаньес, Мичиган; Родригес, Р; Майорга, К; Торрес, MJ; Бланка, М. (август 2005 г.). «Химическая реактивность цефалоспоринов и ее иммунологические последствия». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 5 (4): 323–30. дои : 10.1097/01.all.0000173788.73401.69 . ПМИД 15985814 . S2CID 13346333 .
^ Кальман, Д; Барьер, СЛ (1990). «Обзор фармакологии, фармакокинетики и клинического применения цефалоспоринов» . Журнал Техасского института сердца . 17 (3): 203–15. ПМК 324918 . ПМИД 15227172 .
^ ФУНГТОМК, Дж. (1 августа 1997 г.). «Цефалоспорины четвертого поколения». Информационный бюллетень по клинической микробиологии . 19 (17): 129–136. дои : 10.1016/S0196-4399(97)82485-3 .
^ Шахин, Элайджа Б.; Норноо, Адвоа О. (1 февраля 2011 г.). «Цефтобипрол: первый бета-лактам золотистого стафилококка, устойчивого к метициллину широкого спектра действия». Журнал экспериментальной и клинической медицины . 3 (1): 9–16. дои : 10.1016/j.jecm.2010.12.007 .
^ Кошик, Дарпан; Рати, Судип; Джайн, Анкит (1 мая 2011 г.). «Цефтаролин: комплексное обновление». Международный журнал противомикробных средств . 37 (5): 389–395. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2011.01.017 . ПМИД 21420284 .
^ Тойретцбахер, Урсула (1 октября 2011 г.). «Сопротивление стимулирует разработку антибактериальных лекарств». Современное мнение в фармакологии . 11 (5): 433–438. дои : 10.1016/j.coph.2011.07.008 . ПМИД 21862408 .
^ Basilea Medical Ltd. Краткое описание характеристик продукта: Zevtera 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. http://www.mhra.gov.uk/spc
^ «Отчет об общественной оценке» (PDF) . mhra.gov.uk.

[foye-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лемке, Томас (2008). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1028–1082 . ISBN 978-0-7817-6879-5 .

[microbiology-2] Jump up to: ^а ^б Кляйн, Лансинг М. Прескотт, Джон П. Харли, Дональд А. (2005). Микробиология (6-е изд.). Бостон, Массачусетс: Высшее образование Макгроу-Хилла. ISBN 978-0-07-111217-8 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Jasjit-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сингх, Джасджит; Арриета (январь 1999 г.). «Новые цефалоспорины». Семинары по детским инфекционным болезням . 10 (1): 14–22. дои : 10.1016/S1045-1870(99)80005-3 .

[goodman-4] Jump up to: ^а ^б Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. 20 декабря 2010 г. ISBN 978-0-07-162442-8 .

[garcia-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гарсиа-Родригес, Х.А.; Муньос Беллидо, JL; Гарсиа Санчес, JE (1995). «Оральные цефалоспорины: современные перспективы». Международный журнал противомикробных средств . 5 (4): 231–243. дои : 10.1016/0924-8579(95)00015-Z . ISSN 0924-8579 . ПМИД 18611674 .

[6] Гамильтон-Миллер, JMT (1 марта 2008 г.). «Разработка полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов». Международный журнал противомикробных средств . 31 (3): 189–192. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2007.11.010 . ПМИД 18248798 .

[Greenwood2008-7] Дэвид Гринвуд (21 февраля 2008 г.). Противомикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века . ОУП Оксфорд. стр. 128–. ISBN 978-0-19-953484-5 .

[8] Хара, Такудзи (2003). Инновации в фармацевтической промышленности: процесс открытия и разработки лекарств . Челтнем [ua]: Элгар. ISBN 978-1-84376-050-4 .

[sader-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Садер, Х. (1 декабря 1992 г.). «Исторический обзор спектра цефалоспоринов: четыре поколения структурной эволюции». Антимикробный информационный бюллетень . 8 (12): 75–82. дои : 10.1016/0738-1751(92)90022-3 .

[Samuelsson-10] Jump up to: ^а ^б ^с Болин, Гуннар Самуэльссон, Ларс (2009). Лекарственные средства природного происхождения: трактат по фармакогнозии (6., перераб. изд.). Стокгольм: Apotekarsocieteten. ISBN 978-91-976510-5-9 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[PBP-11] Миге, Лоуренс; Зервосен, Астрид; Джерардс, Томас; Паша, Фархан А.; Люксен, Андре; Дистеш-Нгуен, Мартина; Томас, Алин (2009). «Открытие новых ингибиторов устойчивого пенициллинсвязывающего белка Streptococcus pneumoniae (PBP) 2x с помощью структурного виртуального скрининга». Журнал медицинской химии . 52 (19): 5926–5936. дои : 10.1021/jm900625q . ISSN 0022-2623 . ПМИД 19746934 .

[12] Кинг, Фрэнк Д., изд. (2002). Медицинская химия: принципы и практика (2-е изд.). Кембридж: Royal Soc. химии. ISBN 978-0-85404-631-7 .

[13] Малуэн, Ф.; Блейс, Дж.; Чемберленд, С.; Хоанг, М.; Парк, К.; Чан, К.; Матиас, К.; Хакем, С.; Дюпри, К.; Лю, Э.; Нгуен, Т.; Дадли, Миннесота (1 февраля 2003 г.). «RWJ-54428 (MC-02,479), новый цефалоспорин с высоким сродством к пенициллин-связывающим белкам, включая PBP 2a, и стабильностью к стафилококковым бета-лактамазам» . Антимикробные средства и химиотерапия . 47 (2): 658–664. doi : 10.1128/Aac.47.2.658-664.2003 . ПМК 151748 . ПМИД 12543674 .

[:0-14] Jump up to: ^а ^б Пауэлл, Эй Джей; Томберг, Дж.; Дьякон, AM; Николас, РА; Дэвис, К. (28 октября 2008 г.). «Кристаллические структуры пенициллинсвязывающего белка 2 из чувствительных к пенициллину и устойчивых к пенициллину штаммов Neisseria gonorrhoeae раскрывают неожиданно тонкий механизм устойчивости к антибиотикам» . Журнал биологической химии . 284 (2): 1202–1212. дои : 10.1074/jbc.M805761200 . ПМЦ 2613624 . ПМИД 18986991 .

[15] Гутманн, Л; Уильямсон, Р; Коллатц, Э. (октябрь 1984 г.). «Возможная роль поринов в устойчивости бактерий к антибиотикам». Анналы внутренней медицины . 101 (4): 554–7. дои : 10.7326/0003-4819-101-4-554 . ПМИД 6089637 .

[16] Сандерс, CC; Сандерс В.Е. младший (март 1985 г.). «Микробная устойчивость к β-лактамным антибиотикам нового поколения: клинические и лабораторные последствия». Журнал инфекционных болезней . 151 (3): 399–406. дои : 10.1093/infdis/151.3.399 . ПМИД 2982957 .

[17] Спратт, Брайан Г. (10 марта 1988 г.). «Гибридные пенициллинсвязывающие белки в устойчивых к пенициллину штаммах Neisseria gonorrhoeae». Природа . 332 (6160): 173–176. Бибкод : 1988Natur.332..173S . дои : 10.1038/332173a0 . ПМИД 3126399 . S2CID 4342621 .

[18] Фонтана, Р; Гроссато, А; Росси, Л; Ченг, Ю.Р.; Сатта, Дж. (ноябрь 1985 г.). «Переход от резистентности к гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, связанный с потерей низкоаффинного пенициллинсвязывающего белка у мутанта Streptococcus faecium, высокоустойчивого к пенициллину» . Антимикробные средства и химиотерапия . 28 (5): 678–83. дои : 10.1128/aac.28.5.678 . ПМК 176356 . ПМИД 3853962 .

[19] Хартман, Би Джей; Томаш, А (май 1984 г.). «Низкоаффинный пенициллин-связывающий белок, связанный с резистентностью к β-лактамам у Staphylococcus aureus» . Журнал бактериологии . 158 (2): 513–6. дои : 10.1128/jb.158.2.513-516.1984 . ПМК 215458 . ПМИД 6563036 .

[20] Хандвергер, С; Томаш, А (январь 1986 г.). «Изменения пенициллинсвязывающих белков клинических и лабораторных изолятов патогенного Streptococcus pneumoniae с низким уровнем пенициллинрезистентности». Журнал инфекционных болезней . 153 (1): 83–9. дои : 10.1093/infdis/153.1.83 . ПМИД 3941290 .

[21] Буш, К.; Джейкоби, Джорджия; Медейрос, А.А. (июнь 1995 г.). «Схема функциональной классификации бета-лактамаз и ее корреляция с молекулярной структурой» . Антимикробные средства и химиотерапия . 39 (6): 1211–33. дои : 10.1128/AAC.39.6.1211 . ПМК 162717 . ПМИД 7574506 .

[22] Ливермор, DM (октябрь 1995 г.). «Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности» . Обзоры клинической микробиологии . 8 (4): 557–84. дои : 10.1128/CMR.8.4.557 . ПМК 172876 . PMID 8665470 .

[23] Харрисон, CJ; Братчер, Д. (1 августа 2008 г.). «Цефалоспорины: обзор». Обзор педиатрии . 29 (8): 264–273. дои : 10.1542/пир.29-8-264 . ПМИД 18676578 . S2CID 207170500 .

[24] Перес-Инестроса, Э; Суау, Р; Монтаньес, Мичиган; Родригес, Р; Майорга, К; Торрес, MJ; Бланка, М. (август 2005 г.). «Химическая реактивность цефалоспоринов и ее иммунологические последствия». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 5 (4): 323–30. дои : 10.1097/01.all.0000173788.73401.69 . ПМИД 15985814 . S2CID 13346333 .

[25] Кальман, Д; Барьер, СЛ (1990). «Обзор фармакологии, фармакокинетики и клинического применения цефалоспоринов» . Журнал Техасского института сердца . 17 (3): 203–15. ПМК 324918 . ПМИД 15227172 .

[26] ФУНГТОМК, Дж. (1 августа 1997 г.). «Цефалоспорины четвертого поколения». Информационный бюллетень по клинической микробиологии . 19 (17): 129–136. дои : 10.1016/S0196-4399(97)82485-3 .

[27] Шахин, Элайджа Б.; Норноо, Адвоа О. (1 февраля 2011 г.). «Цефтобипрол: первый бета-лактам золотистого стафилококка, устойчивого к метициллину широкого спектра действия». Журнал экспериментальной и клинической медицины . 3 (1): 9–16. дои : 10.1016/j.jecm.2010.12.007 .

[Kaushik_389–395-28] Кошик, Дарпан; Рати, Судип; Джайн, Анкит (1 мая 2011 г.). «Цефтаролин: комплексное обновление». Международный журнал противомикробных средств . 37 (5): 389–395. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2011.01.017 . ПМИД 21420284 .

[29] Тойретцбахер, Урсула (1 октября 2011 г.). «Сопротивление стимулирует разработку антибактериальных лекарств». Современное мнение в фармакологии . 11 (5): 433–438. дои : 10.1016/j.coph.2011.07.008 . ПМИД 21862408 .

[30] Basilea Medical Ltd. Краткое описание характеристик продукта: Zevtera 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. http://www.mhra.gov.uk/spc

[31] «Отчет об общественной оценке» (PDF) . mhra.gov.uk.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]