Открытие и разработка прямых ингибиторов Ха

Четыре препарата из класса прямых ингибиторов Ха продаются по всему миру. Ривароксабан (Ксарелто) был первым одобренным ингибитором FXa, который стал коммерчески доступным в Европе и Канаде в 2008 году. ^{[ 1 ]} Вторым был апиксабан (Эликвис), одобренный в Европе в 2011 году. ^{[ 2 ]} и в США в 2012 г. ^{[ 3 ]} Третий эдоксабан (Ликсиана, Савайса) был одобрен в Японии в 2011 году, а также в Европе и США в 2015 году. ^{[ 4 ]} Бетриксабан (Бевикса) был одобрен в США в 2017 году.

История

Гепарин

Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, его впервые выделили из собачьей печени, что по-гречески переводится как гепар . Гепарин воздействует на множество факторов каскада свертывания крови, одним из которых является FXa. Поначалу у него было много побочных эффектов, но в течение следующих двадцати лет исследователи работали над гепарином, чтобы сделать его лучше и безопаснее. он прошел Клинические испытания в 1935 году, а первый препарат был выпущен в 1936 году. Цепи природного гепарина могут варьироваться от 5 000 до 40 000 дальтон. В 1980-х годах были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) , содержащие только цепи со средней молекулярной массой менее 8000 Да. ^{[ 5 ]}

Варфарин

В 1920-х годах в Канаде и на севере США произошла вспышка загадочной геморрагической болезни крупного рогатого скота. Заболевание было названо болезнью донника, потому что скот пасся на сене донника. Лишь через десять лет после вспышки местный следователь Карл П. Линк и его ученик Вильгельм Шеффель начали интенсивное расследование, чтобы найти вещество, вызывающее внутреннее кровотечение . Им потребовалось 6 лет, чтобы открыть дикумарол , возбудитель. ^{[ 5 ]} Они запатентовали права на это вещество, и в 1945 году Линк начал продавать производное кумарина в качестве родентицида . Он и его коллеги работали над несколькими вариантами и в 1948 году получили вещество, которое они назвали варфарином. Лишь в 1954 году оно было одобрено для медицинского применения у людей, что сделало варфарин первым пероральным антикоагулянтом . ^{[ 6 ]}

Потребность в новых и лучших пероральных препаратах

Лечение варфарином требует регулярного контроля крови и корректировки дозы из-за его узкого терапевтического окна . Если наблюдение не является адекватным, варфарин представляет угрозу, вызывая слишком частые геморрагические явления и множественные взаимодействия с пищей и другими лекарствами. В настоящее время основной проблемой низкомолекулярного гепарина (НМГ) является способ введения, поскольку его приходится вводить подкожно . ^{[ 7 ]} Из-за этих недостатков возникла острая необходимость в более эффективных антикоагулянтных препаратах. Для современного общества удобный и быстрый прием лекарств является ключом к хорошему соблюдению режима приема лекарств . В 2008 году первый прямой ингибитор Ха был одобрен для клинического использования. ^{[ 8 ]} Прямые ингибиторы Ха так же эффективны, как НМГ и варфарин, но они вводятся перорально и не требуют столь строгого контроля. ^{[ 7 ]} Другими преимуществами ингибиторов Ха являются быстрое начало/отмена, небольшое количество лекарственных взаимодействий и предсказуемая фармакокинетика . Быстрое наступление/завершение эффекта значительно снижает потребность в «мостовом» приеме парентеральных антикоагулянтов после операций. ^{[ 9 ]} Сегодня на рынке имеется четыре ингибитора фактора Ха: ривароксабан , апиксабан , эдоксабан и бетриксабан . ^{[ 7 ]}

Антистазин и клещевой антикоагулянтный пептид (ТАП)

Фактор Ха был идентифицирован как многообещающая мишень для разработки новых антикоагулянтов в начале 1980-х годов. был выделен первый ингибитор фактора Ха, встречающееся в природе соединение антистазин В 1987 году из слюнных желез мексиканской пиявки Haementeria officinalis . Антистазин представляет собой полипептид и мощный ингибитор Ха. В 1990 году был выделен еще один природный ингибитор Ха, клещевой антикоагулянтный пептид (ТАП) из экстракта клеща Ornithodoros moubata . TAP и антистазин использовали для оценки фактора Ха как мишени препарата. ^{[ 8 ]}

Механизм действия

Свертывание крови — сложный процесс, при котором кровь образует сгустки. Это важная часть гемостаза , которая останавливает кровопотерю из поврежденных кровеносных сосудов. ^{[ 10 ]} В месте травмы, где имеется обнажение крови под эндотелием , тромбоциты собираются и сразу образуют пробку. Этот процесс называется первичным гемостазом. Одновременно происходит вторичный гемостаз. Это определяется как образование нерастворимого фибрина активированными факторами свертывания крови, в частности тромбином. ^{[ 11 ]} Эти факторы активируют друг друга в каскаде свертывания крови, который происходит через два отдельных взаимодействующих пути: внутренний и внешний. ^{[ 12 ]} После активации различных проферментов на последних этапах каскада образуется тромбин, который затем превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию тромба. ^{[ 10 ]} Фактор Ха представляет собой активированную сериновую протеазу, которая играет ключевую роль в пути свертывания крови, превращая протромбин в тромбин. Ингибирование фактора Ха приводит к антитромботическому эффекту за счет уменьшения количества тромбина. Предполагается, что прямое воздействие на фактор Ха является эффективным подходом к антикоагуляции. ^{[ 8 ]}

Разработка

В 1987 году антистазин был испытан как первый прямой ингибитор Ха. Антистазин — белок, состоящий из 119 аминокислотных остатков, из которых 20 — цистеины, связанные с 10 дисульфидными связями . ^{[ 13 ]} Он действует как медленный, прочно связывающийся ингибитор фактора Ха со значением Ki 0,3–0,6 нМ, но также ингибирует трипсин . ^{[ 8 ]} Рекомбинантный антистазин может быть получен генетически модифицированными дрожжами accharomyces cerevisiae . ^{[ 14 ]} Другой природный прямой ингибитор Ха-ха, клещевой антикоагулянтный пептид (ТАП), был открыт в 1990 году. Это одноцепочечный пептид, состоящий из 60 аминокислот, и, как и антистазин, он является медленным, прочно связывающимся ингибитором с аналогичным значением Ki ( ~0,6 нМ).

Эти два белка в основном использовались для проверки фактора Ха как мишени для лекарств . Исследования на животных показали, что прямое Xa-ингибирование является более эффективным подходом к антикоагуляции по сравнению с прямыми ингибиторами тромбина, особенно предлагая более широкий терапевтический диапазон и снижая риск рикошетного тромбоза (увеличение тромбоэмболических событий, возникающих вскоре после отмены антитромботического препарата). по сравнению с прямыми и непрямыми ингибиторами тромбина . ^{[ 8 ]}

В 1990-е годы было разработано несколько веществ с низкой молекулярной массой, таких как DX-9065a. ^{[ 15 ]} и YM-60828. ^{[ 16 ]}

DX-9065a был первым синтетическим соединением, которое ингибировало FXa, не ингибируя тромбин. Это было достигнуто путем введения карбоксильной группы , которая, по-видимому, является наиболее важной частью для селективного связывания с FXa. ^{[ 8 ]} Эти ранние небольшие молекулы, тем не менее, имели амидиновые группы или даже высшие основные функции, которые, как считалось, были необходимы в качестве имитаторов остатка аргинина в протромбине , естественном субстрате фактора Ха. Тем не менее, эти основные функции также связаны с очень плохой биодоступностью при пероральном приеме (например, 2–3% для DX-9065a).

В 1998 году фармацевтическая компания Bayer Healthcare начала поиск низкомолекулярных прямых ингибиторов фактора Ха с более высокой биодоступностью при пероральном приеме. Высокопроизводительный скрининг и дальнейшая оптимизация сначала привели к тому, что несколько веществ из класса изоиндолинонов продемонстрировали, что гораздо меньше основных веществ также могут действовать как мощные ингибиторы Ха при значении IC ₅₀ до 2 нМ. Хотя изоиндолиноны обладают лучшей биодоступностью при пероральном приеме, чем исходные соединения, ее недостаточно. Однако позже проект привел к созданию класса n-арилоксазолидинонов , который обеспечивает вещества как с высокой эффективностью ингибирования фактора Ха, так и с высокой биодоступностью. ^{[ 8 ]} Одно соединение этого класса, Ривароксабан (IC ₅₀ = 0,7 нМ, биодоступность: 60%), получило разрешение на продажу для профилактики венозной тромбоэмболии в Европе и Канаде в сентябре 2008 года. ^{[ 1 ]}^{[ 17 ]}

Химия

Фактор Ха: структура и сайты связывания

Факторы IIa, Xa, VIIa, IXa и XIa представляют собой протеолитические ферменты, играющие специфическую роль в каскаде свертывания крови. Фактор Ха (FXa) является наиболее многообещающим из-за его положения на пересечении внутреннего и внешнего путей, а также генерации около 1000 молекул тромбина на каждую молекулу Ха, что приводит к мощному антикоагулянтному эффекту. FXa образуется из FX путем расщепления активационного пептида из 52 аминокислот, поскольку буква «а» в факторе Ха означает активированный. FXa состоит из каталитического домена из 254 аминокислот и также связан с легкой цепью из 142 аминокислот. Цепь содержит как домен GLA , так и два домена эпидермального фактора роста (EGF-подобные домены). ^{[ 18 ]}

Активный центр FXa структурирован так, чтобы катализировать расщепление физиологических субстратов и расщеплять PhePheAsnProArg-ThrPhe и TyrIleAspGlyArg-IleVal в протромбине. FXa имеет четыре так называемых кармана, которые являются мишенями для связывания субстратов с фактором Ха. Эти карманы выстроены различными аминокислотами, и ингибиторы Ха нацелены на эти карманы при связывании с фактором Ха. Двумя наиболее важными карманами с точки зрения сродства и селективности для ингибиторов Ха являются S1 и S4. ^{[ 18 ]}

S1: Карман S1 представляет собой гидрофобный карман и содержит остаток аспарагиновой кислоты (Asp-189), который может служить сайтом узнавания основной группы. FXa имеет остаточное пространство в кармане S1 и выстлано остатками Tyr -228, Asp -189 и Ser-195. ^{[ 18 ]}

S2: Карман S2 — небольшой и неглубокий. Он сливается с карманом S4 и имеет место для небольших аминокислот. Тир-99, похоже, блокирует доступ к этому карману, поэтому этот карман не так важен, как S1 и S4. ^{[ 19 ]}

S3: Карман S3 расположен на краю кармана S1, он плоский и подвергается воздействию растворителя. Этот карман не так важен, как S1 и S4.

S4: Карман S4 является гидрофобным по своей природе, а дно кармана образовано остатком Trp-215. Остатки Phe-174 и Tyr-99 FXa присоединяются к Trp-215, образуя ароматический блок, который способен связывать алифатические, ароматические и положительно заряженные фрагменты. Из-за связи с положительно заряженными объектами его можно назвать катионной дыркой. ^{[ 18 ]}

Химическая структура и свойства прямых ингибиторов Ха

Химические свойства ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. ^{[ 20 ]}
	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан
Молекулярная масса (г/моль)	436	460	548
Молекулярная формула	С ₁₉ Н ₁₈ ClN ₃ О ₅ С	С ₂₅ Н ₂₅ Н ₅ О ₄	С ₂₄ Н ₃₀ ClN ₇ О ₄ С
Форма	л	л	л
K_я	0,4 нМ	0,08 нМ	0,561 нМ
IC_IC50	0,7 нМ	Н/Д	Н/Д
Пероральная биодоступность (%)	66–100 (зависит от дозы)	50	62

Связывание ингибиторов Ха с фактором Ха

Все ингибиторы Ха связываются в так называемой L-образной форме с активным центром фактора Ха. Ключевыми компонентами фактора Ха являются сайты связывания S1 и S4. Впервые было отмечено, что природные соединения антистазин и ТАР, обладающие высокополярными и, следовательно, заряженными компонентами, связываются с мишенью с некоторой специфичностью. Вот почему были разработаны новые лекарства с положительно заряженными группами, но они имели плохую биодоступность. Таким образом, имеющиеся в настоящее время на рынке ингибиторы Ха содержат ароматическое кольцо с различными фрагментами, присоединенными для различных взаимодействий с сайтами связывания S1 и S4. Это также обеспечивает хорошую биодоступность и поддержание прочной прочности связывания. Таким образом, ингибиторы Ха, представленные сегодня на рынке, основаны на гидрофобных и водородных связях, а не на высокополярных взаимодействиях. ^{[ 20 ]}

Связывание антистазина с фактором Ха

Антистазин содержит N- и C-концевой домен, которые сходны по аминокислотным последовательностям с ~40% идентичностью и ~56% гомологией . Каждый из них содержит короткую структуру β-листа и 5 дисульфидных связей . только N-концевой Для ингибирования Ха необходим домен, в то время как C-концевой домен не способствует ингибирующим свойствам из-за различий в трехмерной структуре, даже несмотря на то, что C-концевой домен имеет структуру, сильно аналогичную фактическому активному сайту. . ^{[ 13 ]}

Взаимодействие антистазина с FXa затрагивает как активный центр, так и неактивную поверхность FXa. Реактивный сайт антистазина, образованный Arg-34 и Val-35 в N-концевом домене, соответствует сайту связывания FXa, скорее всего, карману S1. В то же время Glu-15, расположенный вне реактивного центра антистазина, прилегает к положительно заряженным остаткам на поверхности FXa. Множественное связывание термодинамически выгодно и приводит к субнаномолярному ингибированию ( Ki = 0,3–0,6 нМ). ^{[ 8 ]}). ^{[ 13 ]}

DX-9065a связывается с фактором Ха

DX-9065a, первый низкомолекулярный прямой ингибитор Ха-фактора, представляет собой производное амидиноарила с молекулярной массой 571,07 г/моль. ^{[ 21 ]} Его положительно заряженная амидинонафталиновая группа образует солевой мостик с остатком Asp -189 в кармане S1 FXa. Пирролидиновое кольцо помещается между Tyr-99, Phe-174 и Trp-215 в кармане S4 FXa. ^{[ 22 ]}

В отличие от более старых препаратов, например гепарина, DX-9065a селективен в отношении FXa по сравнению с тромбином, хотя FXa и тромбин схожи по своей структуре. Это вызвано различием аминокислотного остатка в положении гомолога 192. Хотя FXa содержит остаток глутамина в этом положении, тромбин содержит глутаминовую кислоту, которая вызывает электростатическое отталкивание карбоксильной группы DX-9065a. Кроме того, солевой мостик между Glu-97 тромбина и амидиновой группой, зафиксированной в пирролидиновом кольце DX-9065a, снижает гибкость молекулы DX-9065a, которая теперь не может вращаться достаточно, чтобы избежать электростатического столкновения. Вот почему IC ₅₀ значение для тромбина составляет >1000 мкМ, тогда как значение IC ₅₀ для FXa составляет 0,16 мкМ. ^{[ 22 ]}

Ривароксабан связывается с фактором Ха

Связывание ривароксабана с FXa осуществляется посредством двух водородных связей с аминокислотой Gly-219. Эти две водородные связи играют важную роль, направляя лекарственное средство в подсайты S1 и S4 FXa. Первая водородная связь представляет собой сильное взаимодействие, которое происходит от карбонильного кислорода оксазолидинонового ядра ривароксабана. Вторая водородная связь представляет собой более слабое взаимодействие и происходит от аминогруппы хлортиофенкарбоксамидного фрагмента.

Эти две водородные связи приводят к тому, что лекарство принимает L-образную форму и помещается в карманы S1 и S4. Аминокислотные остатки Phe-174, Tyr-99 и Trp-215 образуют узкий гидрофобный канал, который представляет собой карман связывания S4. Морфолиноновая часть ривароксабана «зажата» между аминокислотами Tyr-99 и Phe-174, а арильное кольцо ривароксабана ориентировано перпендикулярно Trp-215. Карбонильная группа морфолинона не имеет прямого взаимодействия с основной цепью FXa, вместо этого она способствует планаризации морфолинонового кольца и, следовательно, поддерживает размещение ривароксабана между двумя аминокислотами.

Взаимодействие между хлорзаместителем тиофенового фрагмента и ароматическим кольцом Tyr-228, расположенным внизу S1, очень важно в связи с тем, что оно устраняет необходимость в сильноосновных группах для высокого сродства к FXa. Это позволяет ривароксабану, который не является базовым, достичь хорошей биодоступности и эффективности при пероральном приеме. ^{[ 8 ]}

Связывание апиксабана с фактором Ха

Апиксабан демонстрирует тот же способ связывания, что и ривароксабан, и при соединении с FXa образует прочный комплекс ингибитор-фермент. п-метоксигруппа апиксабана соединяется с карманом S1 FXa, но, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в этой области FXa. Атом пиразола N-2 азота апиксабана взаимодействует с Gln-192, а карбонильный кислород взаимодействует с Gly-216. Фениллактамная группа апиксабана расположена между Tyr-99 и Phe-174 и благодаря своей ориентации способна взаимодействовать с Trp-215 кармана S4. Карбонильно-кислородная группа лактамного фрагмента взаимодействует с молекулой воды и, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в кармане S4. ^{[ 23 ]}

Связь структура-деятельность (SAR)

Важной частью разработки соединения, которое является идеальным ингибитором определенной мишени, является понимание аминокислотной последовательности целевого сайта, с которым соединение связывается. Моделирование как протромбина, так и FXa позволяет выявить разницу и идентифицировать аминокислоты в каждом сайте связывания. В нижней части кармана S1 на FXa связывающей аминокислотой является Asp-189, с которой могут связываться амидиновые фрагменты. После рентгенографии сайта связывания FXa было обнаружено, что карман S1 имеет плоскую форму, а это означает, что плоская амидиноарильная группа должна связываться с ним без стерических препятствий. ^{[ 8 ]}

Современные прямые ингибиторы Ха представляют собой молекулы L-образной формы, концы которых идеально подходят к карманам S1 и S4. Длинная сторона L-образной формы должна соответствовать узкоспециализированному туннелю внутри активного сайта цели. Для этого эта часть молекул спроектирована так, чтобы иметь небольшое формальное взаимодействие с FXa в этой области. Поскольку специфического связывания нет, размещение этих агентов между карманами FXa увеличивает общую специфичность лекарств к молекуле FXa. Взаимодействие между карманом S1 FXa и ингибитором может быть как ионным, так и неионным, что важно, поскольку позволяет регулировать конструкцию фрагмента для увеличения биодоступности при пероральном приеме. Ранее разработанные соединения представляли собой заряженные молекулы, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не достигают высоких концентраций в сыворотке. Новые лекарства имеют лучшую биодоступность, поскольку они не заряжены и неионно взаимодействуют с карманом S1. ^{[ 20 ]}

Ривароксабан

Во время разработки ривароксабана в рамках SAR исследователи поняли, что добавление 5-хлортиофен-2-карбоксамидной группы к ядру оксазолидонина может увеличить эффективность в 200 раз, которая ранее была слишком слабой для медицинского использования. В дополнение к этому открытию было подтверждено явное предпочтение (S)-конфигурации. Это соединение имело многообещающий фармакокинетический профиль и не содержало высокоосновной амидиновой группы, но ранее считалось, что это важно для взаимодействия с карманом S1. Эти результаты привели к обширным исследованиям SAR ( отношения структура-активность ). Во время тестирования SAR R1 была определена как наиболее важная группа по активности. Пирролидинон был первой функциональной группой R1, которая значительно увеличила эффективность, но дальнейшие исследования показали еще более высокую эффективность при использовании группы морфолинона. К группам R2 и R3 был присоединен водород или фтор, и было быстро установлено, что наличие водорода приводит к наибольшей эффективности. Затем группы R2 и R3 были заменены на различные группы, которые были менее мощными, чем водород, поэтому конечным результатом стал водород. Поскольку хлортиофеновый фрагмент имел недостаточную растворимость в воде, была предпринята попытка заменить его другой группой, но безуспешно. Хлоротиофеновый фрагмент связывается с Tyr-228 в нижней части кармана S1, что делает его ключевым фактором связывания с FXa. Ривароксабан обладает как высоким сродством, так и хорошей биодоступностью. ^{[ 24 ]}

Апиксабан

Во время разработки апиксабана SAR необходимо было протестировать три группы для достижения максимальной эффективности и биодоступности. Первой группой, которую нужно было протестировать, был неактивный сайт, поскольку его необходимо стабилизировать перед тестированием SAR на п-метоксифенильной группе (группа связывания S1). Есть несколько групп, которые увеличивают эффективность соединения, в основном амиды , амины и тетразолы, а также метилсульфонильные и трифторметильные группы. Из этих групп карбоксамид обладает наибольшим связыванием и обладает такой же свертывающей активностью, что и соединения. ^{[ 25 ]}

При испытаниях на собаках это соединение с карбоксамидной группой под названием 13F показало отличный фармакокинетический профиль, низкий клиренс, адекватный период полувыведения и объем распределения . В связи с успехом обнаружения стабилизирующей группы исследования SAR для S1-связывающего фрагмента (п-метоксифенила) были прекращены. В группе связывания S4 аналоги N-метилацетила и лактама показали очень высокую аффинность связывания с FXa, продемонстрировали отличную свертываемость и селективность по сравнению с другими протеазами. Ориентация оказалась важной, поскольку N-метилацетил по сравнению с ацетамидом имел в 300 раз более низкую способность связывания с FXa из-за неблагоприятной планарности вблизи сайта связывания области S4. ^{[ 25 ]}

Синтез

Ривароксабан

Ривароксабан по химическому составу относится к группе н-арилоксазолидинонов . Другими препаратами этой группы являются линезолид и тедизолид , оба из которых являются антибиотиками . Синтез н-арилоксазолидинонов, начиная с O-силилзащищенного этил(2,3-дигидроксипропил)карбамата, был опубликован в 2016 году. В однореакторной реакции карбамат циклизуется с образованием 2-оксазолидонового кольца в слабоосновных условиях, одновременно Азот оксазолидона арилизуется - катализатором медью . В частности, в ривароксабане 3-морфолинон замещает йод в p-положении бензольного кольца путем катализирования медью . После этого силильная защитная группа удаляется, и полученный спирт заменяется аминогруппой , которая затем ацилируется на последней стадии. ^{[ 26 ]}

Промышленный препарат ривароксабана был зарегистрирован в качестве патента компанией Bayer Healthcare в 2005 году. ^{[ 27 ]} Он начинается с N-(4-аминофенол)-морфолинона, который алкилирован производным пропиленоксида , который также содержит первичный амин, участвующий в защитной фталимидной группе. Затем фосгена добавляют эквивалент для образования 2-оксазолидонового кольца и удаляют фталимид. Свободный амин теперь можно ацилировать, что приводит к ривароксабану.

Однако, согласно патенту, синтез имеет «различные недостатки в проведении реакции, что оказывает особенно неблагоприятное воздействие на получение». В патенте также объясняется другой синтез, основанный на производном хлортиофена , который был бы более подходящим для промышленного процесса, но указывает на то, что токсичные растворители или реагенты должны быть удалены из конечного продукта. Поэтому этот путь не является альтернативой. ^{[ 27 ]}

Описаны различные другие пути синтеза ривароксабана. ^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}

Апиксабан

Первый полный синтез апиксабана был опубликован в 2007 году. ^{[ 30 ]} Ключевой стадией этой реакции является (3+2) циклоприсоединение производного п-метоксифенилхлоргидразона и производного п-иодфенилморфолиндигидропиридина. После последующего отщепления HCl и и морфолина йод катализирования замещается 2-пиперидиноном путем медью этиловый эфир превращается в амид ( аминолиз ). Эта реакция была зарегистрирована в качестве патента в 2009 году. ^{[ 31 ]}

Клиническое использование

Прямые ингибиторы фактора Ха используются в клинике, и их использование постоянно растет. Они постепенно переходят на использование варфарина и низкомолекулярных гепаринов ( НМГ ). ^{[ 8 ]} Показанием к назначению ингибиторов Ха является предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии . Его также используют для лечения фибрилляции предсердий , чтобы снизить риск инсульта, вызванного тромбом. Другим показанием является профилактическое лечение тромбозов , вызванных атеросклерозом . Ривароксабан был первым ингибитором FXa на рынке, за ним последовали апиксабан, эдоксабан и бетриксабан .

	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан	Бетриксабан
Название бренда	Ксарелто	Эликвис	Савайса, Ликсиана	Бевыкс
Разработчик и продюсер	Байер	Пфайзер	Даичи Санкё	Портола Фармасьютикалс

Фармакокинетика

Фармакокинетика ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. ^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}
	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан
Метаболизм	CYP3A4/5 (большой), CYP2J2 (второстепенный)	CYP3A4 (основной), CYP1A2, 2C8, 2C19, 2J2 (все второстепенные)	CYP34A (основной)
Связывание с белками (%)	92–95	87	55
Период полураспада (часы)	5–9	6–12	5–11
Устранение	Ренал (66%; 36% в неизмененном виде)	Почечный (27%), фекальный	Почечный (35%)
Абсорбция (Тмакс)	2–4 часа	3–4 часа	1–2 часа
Распределение (Л)	50	21–61	107
Почечный клиренс (л/час)	2.4	7.5	11

Перспективы на будущее

Прямые ингибиторы Ха в клинических исследованиях

Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан уже представлены на рынке. По состоянию на октябрь 2016 года несколько новых прямых ингибиторов Ха прошли клинические испытания. Это летаксабан от Takeda и эрибаксабан от Pfizer. ^{[ 34 ]}

Противоядия

Андекса ( Андексанет альфа ) от Portola Pharmaceuticals представляет собой рекомбинантный белок , который вводится внутривенно . Он действует как противоядие ко всем прямым и непрямым ингибиторам FXa. Andexxa действует как рецептор-ловушка для ингибиторов Ха.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б «Европейское агентство лекарственных средств. 2016. Ксарелто» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 г.
^ «Европейское агентство лекарственных средств. 2016. Эликвис» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 г.
^ Бханвра, Сангита; Ахлувалиа, Каза (01 января 2014 г.). «Новый ингибитор фактора Ха: апиксабан» . Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (1): 12–4. дои : 10.4103/0976-500x.124409 . ПМЦ 3917159 . ПМИД 24554904 .
^ Чан, Льюи; Пизано, Микеле (3 октября 2016 г.). «Эдоксабан (Савайса): ингибитор фактора Ха» . Фармация и терапия . 40 (10): 651–95. ISSN 1052-1372 . ПМК 4606855 . ПМИД 26535021 .
^ Jump up to: ^а ^б Уордроп, Д.; Килинг, Д. (2008). «История открытия гепарина и варфарина» . Британский журнал гематологии . 141 (6): 757–63. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x . ПМИД 18355382 .
^ Фрэнсис, CW. (2008). «Варфарин: историческая перспектива» . Гематология . 2008 : 251. doi : 10.1182/asheducation-2008.1.251 . ПМИД 19074091 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Массимо, Ф.; Маннуччи, премьер-министр (2016). «Прямые пероральные антикоагулянты и венозная тромбоэмболия» . Европейский респираторный обзор . 25 (141): 295–302. дои : 10.1183/16000617.0025-2016 . ПМЦ 9487211 . ПМИД 27581829 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Перзборн, Э.; Рериг, С.; Штрауб, А.; Кубица, Д.; Миссельвиц, Ф. (2011). «Открытие и разработка ривароксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха». Nature Reviews Открытие лекарств . 10 (1): 61–75. дои : 10.1038/nrd3185 . ПМИД 21164526 . S2CID 19217582 .
^ Бауэр, К.А. (2013). «Плюсы и минусы новых пероральных антикоагулянтов» . Гематология . 2013 : 464–70. doi : 10.1182/asheducation-2013.1.464 . ПМИД 24319220 .
^ Jump up to: ^а ^б Фьюри, Б; Фьюри, Британская Колумбия (2008). «Механизмы тромбообразования». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (9): 938–49. дои : 10.1056/nejmra0801082 . ПМИД 18753650 .
^ Дэви, EW; Фудзикава, К; Кисель, В. (1991). «Каскад свертывания крови: инициирование, поддержание и регуляция». Биохимия . 30 (43): 10363–70. дои : 10.1021/bi00107a001 . ПМИД 1931959 .
^ Макман, Н.; Тилли, RE; Ключ, Н.С. (2007). «Роль внешнего пути свертывания крови в гемостазе и тромбозе» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 27 (8): 1687–93. дои : 10.1161/atvbaha.107.141911 . ПМИД 17556654 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лапатто, Р.; Кренгель, У.; Шредер, ХА; Аркема, А.; де Бур, Б.; Калк, К.Х.; Хол, РГ; Гроотенхейс, PD; Малдерс, JW (1 сентября 1997 г.). «Рентгеновская структура антистазина при разрешении 1,9 А и его смоделированный комплекс с фактором свертывания крови Ха» . Журнал ЭМБО . 16 (17): 5151–61. дои : 10.1093/emboj/16.17.5151 . ISSN 0261-4189 . ПМК 1170148 . ПМИД 9311976 .
^ Шульц, Лорен Д.; Маркус, Генри З.; Хофманн, Кэтрин Дж.; Монтгомери, Донна Л.; Данвидди, Кристофер Т.; Книскерн, Питер Дж.; Фридман, Роберт Б.; Эллис, Рональд В.; Туите, Майкл Ф. (1 июня 1994 г.). «Использование молекулярной генетики для улучшения производства рекомбинантных белков дрожжами Saccharomyces cerevisiae». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 721 (1): 148–57. Бибкод : 1994NYASA.721..148S . дои : 10.1111/j.1749-6632.1994.tb47387.x . ISSN 1749-6632 . ПМИД 8010665 . S2CID 31039989 .
^ Нагахара, Такаяма, Юкио; Катакура, Син-ичи; Ямагути, Хитоши; Ивамото, Масахиро (1994-04-01). крови свертывания Новый (8): 1200–07. doi:10.1021/jm00034a018. ISSN 0022-2623. PMID 8164262. S2CID 19381209фактор
^ Сато, Кадзуо; Кавасаки, Томихиса; Таниучи, Юта; Хираяма, Фукуси; Косио, Хироюки; Мацумото, Юзо (27 ноября 1997 г.). «YM-60828, новый ингибитор фактора Ха: отделение его антитромботического действия от продления времени кровотечения». Европейский журнал фармакологии . 339 (2–3): 141–46. дои : 10.1016/S0014-2999(97)01389-7 . ПМИД 9473127 .
^ «Краткая основа решения (SBD) для PrXARELTO» . Здоровье Канады . 13 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 9 октября 2016 г. Проверено 3 октября 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Тенденции в фармакологических науках . 33 (5): 279–88. дои : 10.1016/j.tips.2012.03.004 . ПМИД 22503439 .
^ Брандштеттер, Бланд (1996). «Рентгеновская структура активного сайта-ингибированного фактора свертывания крови Ха» . Журнал биологической химии . 271 (47): 29988–92. дои : 10.1074/jbc.271.47.29988 . ПМИД 8939944 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Стейнберг, Бенджамин А. (2014). «Структурно-функциональные взаимосвязи ингибиторов фактора Ха: значение для практикующего врача». Журнал тромбозов и тромболизиса . 37 (2): 234–41. дои : 10.1007/s11239-013-0991-z . ПМИД 23996500 . S2CID 2089495 .
^ Беккер, Ричард К.; Александр, Джон; Дайк, Кристофер К.; Харрингтон, Роберт А. (1 декабря 2004 г.). «Разработка DX-9065a, нового прямого антагониста фактора Ха при сердечно-сосудистых заболеваниях». Тромбоз и гемостаз . 92 (6): 1182–93. дои : 10.1160/TH04-05-0289 . ISSN 0340-6245 . ПМИД 15583722 . S2CID 953689 .
^ Jump up to: ^а ^б Катакура, С.; Хара, Т.; Нагахара, Т.; Кунитада, С.; Ивамото, М. (1 мая 1995 г.). «Молекулярная модель взаимодействия между фактором Ха и DX-9065a, новым ингибитором фактора Ха: вклад ацетимидоилпирролидиновой части ингибитора в эффективность и селективность в отношении сериновых протеаз». Европейский журнал медицинской химии . 30 (5): 387–94. дои : 10.1016/0223-5234(96)88248-1 .
^ Пинто, Орват, Кох, Дональд Дж. П. Майкл Дж. Стефани (2007). «Открытие 1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- в]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный пероральный ингибитор фактора свертывания крови Ха». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ПМИД 17914785 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Рериг, Сюзанна (2005). «Открытие нового антитромботического агента 5-Хлор-N-({(5 S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил ". Журнал медицинской химии . 48 (19): 5900–5908. doi : 10.1021/jm050101d . PMID 16161994 .
^ Jump up to: ^а ^б Пинто, диджей; Орват, MJ; Кох, С.; Росси, штат Калифорния; Александр, РС; Смоллвуд, А.; Лам, ПЮ (2007). «Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- c]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор фактора свертывания крови Ха». J Med Chem . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ПМИД 17914785 .
^ Мэхи, Уильям; Лейтч, Джейми А.; Фрост, Кристофер Г. (01 марта 2016 г.). «Катализируемая медью сборка N-арилоксазолидинонов: синтез линезолида, тедизолида и ривароксабана». Европейский журнал органической химии . 2016 (7): 1305–13. дои : 10.1002/ejoc.201600033 . ISSN 1099-0690 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Патент США 7351823 , Матиас Берве, Кристиан Томас, Иоахим Резе, Дирк Гротьоханн, «Процесс приготовления», опубликовано 1 апреля 2008 г., выдано 10 января 2005 г.
^ Ли, Чао; Лю, Иншуай; Чжан, Юнцзюнь; Чжан, Синсянь (1 июля 2011 г.). «Подход к антикоагулянту ривароксабану посредством изоцианат-оксиранового циклоприсоединения, стимулируемого эфиратом MgI2». Журнал химических исследований . 35 (7): 400–01. дои : 10.3184/174751911X13098778358582 . S2CID 197041470 .
^ Юань, Цзянюн; Лю, Кай; Ли, Лунь; Юань, Юн; Лю, Сюэлэй; Ли, Янву (18 сентября 2014 г.). «Новый синтез оксазолидинонового антитромботического агента ривароксабана» . Молекулы . 19 (9): 14999–15004. дои : 10.3390/molecules190914999 . ПМК 6271174 . ПМИД 25237754 .
^ Jump up to: ^а ^б Пинто, Дональд Дж. П.; Орват, Майкл Дж.; Кох, Стефани; Росси, Карен А.; Александр, Ричард С.; Смоллвуд, Анджела; Вонг, Панкрас К.; Рендина, Алан Р.; Люттген, Джозеф М. (1 ноября 2007 г.). «Открытие 1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- с]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный пероральный ингибитор фактора свертывания крови Ха». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ISSN 0022-2623 . ПМИД 17914785 .
^ Патент США 20100130543 , Томас Г. Гант, Манушерр М. Шахбаз, «Пиразолкарбоксамидные ингибиторы фактора ха», опубликовано 27 мая 2010 г., выдано 14 сентября 2009 г.
^ Фрост, К.; Сонг, Ю.; Баррет, Ю.К.; Ван, Дж.; Персли, Дж. (2014). «Рандомизированное прямое сравнение фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана и ривароксабана» . Клиническая фармакология . 6 : 179–87. дои : 10.2147/CPAA.S61131 . ПМЦ 4235474 . ПМИД 25419161 .
^ Парашрампуриам, Д.А.; Труитт, К. (2016). «Фармакокинетика и фармакодинамика эдоксабана, перорального антикоагулянта, не являющегося антагонистом витамина К, который ингибирует фактор свертывания крови Ха» . Клиническая фармакокинетика . 55 (6): 641–55. дои : 10.1007/s40262-015-0342-7 . ПМЦ 4875962 . ПМИД 26620048 .
^ Аренс, я; Карлхайнц, П.; Лип, ГЫХ.; Боде, К. (июнь 2012 г.). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарственные средства, находящиеся на стадии клинических исследований». Медицина открытий . 13 (73): 445–50. ПМИД 22742650 .

[:3-1] Jump up to: ^а ^б «Европейское агентство лекарственных средств. 2016. Ксарелто» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 г.

[2] «Европейское агентство лекарственных средств. 2016. Эликвис» . www.ema.europa.eu . Проверено 3 октября 2016 г.

[3] Бханвра, Сангита; Ахлувалиа, Каза (01 января 2014 г.). «Новый ингибитор фактора Ха: апиксабан» . Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (1): 12–4. дои : 10.4103/0976-500x.124409 . ПМЦ 3917159 . ПМИД 24554904 .

[4] Чан, Льюи; Пизано, Микеле (3 октября 2016 г.). «Эдоксабан (Савайса): ингибитор фактора Ха» . Фармация и терапия . 40 (10): 651–95. ISSN 1052-1372 . ПМК 4606855 . ПМИД 26535021 .

[Wardrop-5] Jump up to: ^а ^б Уордроп, Д.; Килинг, Д. (2008). «История открытия гепарина и варфарина» . Британский журнал гематологии . 141 (6): 757–63. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x . ПМИД 18355382 .

[6] Фрэнсис, CW. (2008). «Варфарин: историческая перспектива» . Гематология . 2008 : 251. doi : 10.1182/asheducation-2008.1.251 . ПМИД 19074091 .

[Massimo-7] Jump up to: ^а ^б ^с Массимо, Ф.; Маннуччи, премьер-министр (2016). «Прямые пероральные антикоагулянты и венозная тромбоэмболия» . Европейский респираторный обзор . 25 (141): 295–302. дои : 10.1183/16000617.0025-2016 . ПМЦ 9487211 . ПМИД 27581829 .

[Perzborn-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Перзборн, Э.; Рериг, С.; Штрауб, А.; Кубица, Д.; Миссельвиц, Ф. (2011). «Открытие и разработка ривароксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха». Nature Reviews Открытие лекарств . 10 (1): 61–75. дои : 10.1038/nrd3185 . ПМИД 21164526 . S2CID 19217582 .

[Bauer-9] Бауэр, К.А. (2013). «Плюсы и минусы новых пероральных антикоагулянтов» . Гематология . 2013 : 464–70. doi : 10.1182/asheducation-2013.1.464 . ПМИД 24319220 .

[:5-10] Jump up to: ^а ^б Фьюри, Б; Фьюри, Британская Колумбия (2008). «Механизмы тромбообразования». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (9): 938–49. дои : 10.1056/nejmra0801082 . ПМИД 18753650 .

[11] Дэви, EW; Фудзикава, К; Кисель, В. (1991). «Каскад свертывания крови: инициирование, поддержание и регуляция». Биохимия . 30 (43): 10363–70. дои : 10.1021/bi00107a001 . ПМИД 1931959 .

[12] Макман, Н.; Тилли, RE; Ключ, Н.С. (2007). «Роль внешнего пути свертывания крови в гемостазе и тромбозе» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 27 (8): 1687–93. дои : 10.1161/atvbaha.107.141911 . ПМИД 17556654 .

[:6-13] Jump up to: ^а ^б ^с Лапатто, Р.; Кренгель, У.; Шредер, ХА; Аркема, А.; де Бур, Б.; Калк, К.Х.; Хол, РГ; Гроотенхейс, PD; Малдерс, JW (1 сентября 1997 г.). «Рентгеновская структура антистазина при разрешении 1,9 А и его смоделированный комплекс с фактором свертывания крови Ха» . Журнал ЭМБО . 16 (17): 5151–61. дои : 10.1093/emboj/16.17.5151 . ISSN 0261-4189 . ПМК 1170148 . ПМИД 9311976 .

[14] Шульц, Лорен Д.; Маркус, Генри З.; Хофманн, Кэтрин Дж.; Монтгомери, Донна Л.; Данвидди, Кристофер Т.; Книскерн, Питер Дж.; Фридман, Роберт Б.; Эллис, Рональд В.; Туите, Майкл Ф. (1 июня 1994 г.). «Использование молекулярной генетики для улучшения производства рекомбинантных белков дрожжами Saccharomyces cerevisiae». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 721 (1): 148–57. Бибкод : 1994NYASA.721..148S . дои : 10.1111/j.1749-6632.1994.tb47387.x . ISSN 1749-6632 . ПМИД 8010665 . S2CID 31039989 .

[15] Нагахара, Такаяма, Юкио; Катакура, Син-ичи; Ямагути, Хитоши; Ивамото, Масахиро (1994-04-01). крови свертывания Новый (8): 1200–07. doi:10.1021/jm00034a018. ISSN 0022-2623. PMID 8164262. S2CID 19381209фактор

[16] Сато, Кадзуо; Кавасаки, Томихиса; Таниучи, Юта; Хираяма, Фукуси; Косио, Хироюки; Мацумото, Юзо (27 ноября 1997 г.). «YM-60828, новый ингибитор фактора Ха: отделение его антитромботического действия от продления времени кровотечения». Европейский журнал фармакологии . 339 (2–3): 141–46. дои : 10.1016/S0014-2999(97)01389-7 . ПМИД 9473127 .

[:4-17] «Краткая основа решения (SBD) для PrXARELTO» . Здоровье Канады . 13 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 9 октября 2016 г. Проверено 3 октября 2016 г.

[:1-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Тенденции в фармакологических науках . 33 (5): 279–88. дои : 10.1016/j.tips.2012.03.004 . ПМИД 22503439 .

[19] Брандштеттер, Бланд (1996). «Рентгеновская структура активного сайта-ингибированного фактора свертывания крови Ха» . Журнал биологической химии . 271 (47): 29988–92. дои : 10.1074/jbc.271.47.29988 . ПМИД 8939944 .

[:2-20] Jump up to: ^а ^б ^с Стейнберг, Бенджамин А. (2014). «Структурно-функциональные взаимосвязи ингибиторов фактора Ха: значение для практикующего врача». Журнал тромбозов и тромболизиса . 37 (2): 234–41. дои : 10.1007/s11239-013-0991-z . ПМИД 23996500 . S2CID 2089495 .

[21] Беккер, Ричард К.; Александр, Джон; Дайк, Кристофер К.; Харрингтон, Роберт А. (1 декабря 2004 г.). «Разработка DX-9065a, нового прямого антагониста фактора Ха при сердечно-сосудистых заболеваниях». Тромбоз и гемостаз . 92 (6): 1182–93. дои : 10.1160/TH04-05-0289 . ISSN 0340-6245 . ПМИД 15583722 . S2CID 953689 .

[:0-22] Jump up to: ^а ^б Катакура, С.; Хара, Т.; Нагахара, Т.; Кунитада, С.; Ивамото, М. (1 мая 1995 г.). «Молекулярная модель взаимодействия между фактором Ха и DX-9065a, новым ингибитором фактора Ха: вклад ацетимидоилпирролидиновой части ингибитора в эффективность и селективность в отношении сериновых протеаз». Европейский журнал медицинской химии . 30 (5): 387–94. дои : 10.1016/0223-5234(96)88248-1 .

[23] Пинто, Орват, Кох, Дональд Дж. П. Майкл Дж. Стефани (2007). «Открытие 1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- в]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный пероральный ингибитор фактора свертывания крови Ха». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ПМИД 17914785 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Roehrig-24] Рериг, Сюзанна (2005). «Открытие нового антитромботического агента 5-Хлор-N-({(5 S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил ". Журнал медицинской химии . 48 (19): 5900–5908. doi : 10.1021/jm050101d . PMID 16161994 .

[Pinto-25] Jump up to: ^а ^б Пинто, диджей; Орват, MJ; Кох, С.; Росси, штат Калифорния; Александр, РС; Смоллвуд, А.; Лам, ПЮ (2007). «Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- c]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор фактора свертывания крови Ха». J Med Chem . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ПМИД 17914785 .

[26] Мэхи, Уильям; Лейтч, Джейми А.; Фрост, Кристофер Г. (01 марта 2016 г.). «Катализируемая медью сборка N-арилоксазолидинонов: синтез линезолида, тедизолида и ривароксабана». Европейский журнал органической химии . 2016 (7): 1305–13. дои : 10.1002/ejoc.201600033 . ISSN 1099-0690 .

[US7351823-27] Jump up to: ^а ^б ^с Патент США 7351823 , Матиас Берве, Кристиан Томас, Иоахим Резе, Дирк Гротьоханн, «Процесс приготовления», опубликовано 1 апреля 2008 г., выдано 10 января 2005 г.

[28] Ли, Чао; Лю, Иншуай; Чжан, Юнцзюнь; Чжан, Синсянь (1 июля 2011 г.). «Подход к антикоагулянту ривароксабану посредством изоцианат-оксиранового циклоприсоединения, стимулируемого эфиратом MgI2». Журнал химических исследований . 35 (7): 400–01. дои : 10.3184/174751911X13098778358582 . S2CID 197041470 .

[29] Юань, Цзянюн; Лю, Кай; Ли, Лунь; Юань, Юн; Лю, Сюэлэй; Ли, Янву (18 сентября 2014 г.). «Новый синтез оксазолидинонового антитромботического агента ривароксабана» . Молекулы . 19 (9): 14999–15004. дои : 10.3390/molecules190914999 . ПМК 6271174 . ПМИД 25237754 .

[discovery_don_pinto-30] Jump up to: ^а ^б Пинто, Дональд Дж. П.; Орват, Майкл Дж.; Кох, Стефани; Росси, Карен А.; Александр, Ричард С.; Смоллвуд, Анджела; Вонг, Панкрас К.; Рендина, Алан Р.; Люттген, Джозеф М. (1 ноября 2007 г.). «Открытие 1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- с]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный пероральный ингибитор фактора свертывания крови Ха». Журнал медицинской химии . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ISSN 0022-2623 . ПМИД 17914785 .

[31] Патент США 20100130543 , Томас Г. Гант, Манушерр М. Шахбаз, «Пиразолкарбоксамидные ингибиторы фактора ха», опубликовано 27 мая 2010 г., выдано 14 сентября 2009 г.

[32] Фрост, К.; Сонг, Ю.; Баррет, Ю.К.; Ван, Дж.; Персли, Дж. (2014). «Рандомизированное прямое сравнение фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана и ривароксабана» . Клиническая фармакология . 6 : 179–87. дои : 10.2147/CPAA.S61131 . ПМЦ 4235474 . ПМИД 25419161 .

[33] Парашрампуриам, Д.А.; Труитт, К. (2016). «Фармакокинетика и фармакодинамика эдоксабана, перорального антикоагулянта, не являющегося антагонистом витамина К, который ингибирует фактор свертывания крови Ха» . Клиническая фармакокинетика . 55 (6): 641–55. дои : 10.1007/s40262-015-0342-7 . ПМЦ 4875962 . ПМИД 26620048 .

[34] Аренс, я; Карлхайнц, П.; Лип, ГЫХ.; Боде, К. (июнь 2012 г.). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарственные средства, находящиеся на стадии клинических исследований». Медицина открытий . 13 (73): 445–50. ПМИД 22742650 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]