Открытие и разработка прямых ингибиторов тромбина.

Прямые ингибиторы тромбина (ПТИ) представляют собой класс антикоагулянтных препаратов, которые можно использовать для предотвращения и лечения эмболий и тромбов, вызванных различными заболеваниями . Они ингибируют тромбин , сериновую протеазу влияет на каскад свертывания крови , которая различными способами . DTI претерпели бурное развитие с 90-х годов. Благодаря технологическим достижениям в области генной инженерии стало возможным производство рекомбинантного гирудина , что открыло двери для этой новой группы лекарств. До использования DTI терапия и профилактика антикоагулянтов на протяжении более 50 лет оставались неизменными с использованием производных гепарина и варфарина , которые имели некоторые хорошо известные недостатки. DTI все еще находятся в стадии разработки, но фокус исследований сместился в сторону ингибиторов фактора Ха или даже двойных ингибиторов тромбина и fXa, которые имеют более широкий механизм действия, ингибируя как фактор IIa (тромбин), так и Ха . Недавний обзор патентов и литературы по ингибиторам тромбина показал, что разработка аллостерических и мультимеханических ингибиторов может проложить путь к созданию более безопасного антикоагулянта. ^{[ 1 ]}

История

Антикоагулянтная терапия имеет долгую историю. В 1884 году Джон Берри Хейкрафт , обнаруженное в слюне пиявок описал вещество Hirudo Medicariis , обладающее антикоагулянтным действием. Он назвал вещество « гирудин » от латинского названия. Использование медицинских пиявок восходит к Древнему Египту. ^{[ 2 ]} В начале 20 века Джей Маклин, Л. Эммет Холт-младший и Уильям Генри Хауэлл открыли антикоагулянт гепарин , который они выделили из печени (гепар). ^{[ 3 ]} Гепарин остается одним из наиболее эффективных антикоагулянтов и до сих пор используется, хотя у него есть свои недостатки, такие как необходимость внутривенного введения и вариабельная кривая зависимости ответа от дозы из- за значительного связывания с белками. ^{[ 4 ]} В 1980-х годах был разработан низкомолекулярный гепарин (НМГ). Они получаются из гепарина путем ферментативной или химической деполимеризации и имеют лучшие фармакокинетические свойства, чем гепарин. ^{[ 5 ]} В 1955 году было сообщено о первом клиническом применении варфарина , антагониста витамина К. Варфарин первоначально использовался в качестве крысиного яда в 1948 году и считался небезопасным для человека, но попытка самоубийства показала, что он относительно безопасен для людей. Антагонисты витамина К сегодня являются наиболее часто используемыми пероральными антикоагулянтами, а варфарин был 11-м наиболее назначаемым препаратом в США в 1999 году. ^{[ 3 ]} и на самом деле является наиболее широко назначаемым пероральным антикоагулянтом во всем мире. ^{[ 6 ]} Однако, как и у гепарина, варфарин имеет свои недостатки, такие как узкий терапевтический индекс и множественное взаимодействие с пищей и лекарствами , а также требует регулярного контроля антикоагуляции и корректировки дозы. ^{[ 4 ]}^{[ 7 ]} Поскольку и гепарин, и варфарин имеют свои недостатки, поиск альтернативных антикоагулянтов продолжается, и ПТИ оказываются достойными конкурентами. Первым DTI на самом деле был гирудин, который стал более доступным благодаря генной инженерии . Сейчас он доступен в рекомбинантной форме как лепирудин (Рефлудан) и дезирудин (Реваск, Иприваск). За развитием других DTI последовал аналог гирудина бивалирудин, а затем низкомолекулярные DTI. ^{[ 4 ]} Однако такие DTI также имели побочные эффекты, такие как кровотечения и токсичность для печени, а их долгосрочные последствия были под вопросом. ^{[ нужна ссылка ]}

Механизм действия

Каскад свертывания крови

Когда кровеносный сосуд разрывается или повреждается, фактор VII вступает в контакт с тканевыми факторами , что запускает процесс, называемый каскадом свертывания крови . Его цель – остановить кровотечение и восстановить поврежденные ткани. Когда этот процесс слишком активен из-за различных проблем, увеличивается риск образования тромбов или эмболий . Как следует из названия, каскад представляет собой многоэтапную процедуру, в которой основной продукт тромбин образуется путем активации различных проферментов (в основном сериновых протеаз) на каждом этапе каскада. Тромбин выполняет множество функций, но главным образом он превращает растворимый фибриноген в нерастворимый комплекс фибрина . ^{[ 8 ]} Кроме того, он активирует факторы V , VIII и XI , все путем расщепления последовательностей GlyGlyGlyVal Arg-Gly Pro и PhePheSerAla Arg-Gly His, выборочно между аргинином (Arg) и глицином (Gly). ^{[ 9 ]} Эти факторы производят больше тромбина. Тромбин также активирует фактор XIII , который стабилизирует комплекс фибрина и, следовательно, сгусток, и стимулирует тромбоциты , которые способствуют свертыванию крови. Учитывая столь широкое действие тромбина, он является хорошей мишенью для антикоагулянтных препаратов, таких как гепарин, варфарин и препараты, вызывающие отравление, а также антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин. ^{[ 8 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Связывающие сайты

Тромбин принадлежит к семейству сериновых протеаз . Он имеет 3 связывающих домена , с которыми связываются препараты, ингибирующие тромбин. Эти протеазы имеют глубокую узкую щель в качестве активного сайта связывания , состоящую из двух субдоменов β-бочонка , которые составляют поверхностную щель, связывающую субстраты пептиды- . Поверхность в зазоре, по-видимому, ограничивает доступ молекул из-за стерических препятствий . Этот сайт связывания состоит из 3 аминокислот: Asp -102, His -57 и Ser -195. ^{[ 9 ]}^{[ 12 ]} Тромбин также имеет два экзосайта (1 и 2). Тромбин немного отличается от других сериновых протеаз, поскольку экзосайт 1 является анионсвязывающим и связывается с фибрином и другими подобными субстратами, тогда как экзосайт 2 представляет собой гепаринсвязывающий домен. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

ингибирование DTI

.

DTI ингибируют тромбин двумя способами; двухвалентные DTI блокируют одновременно активный сайт и экзосайт 1 и действуют как конкурентные ингибиторы фибрина, ^{[ 13 ]} в то время как одновалентные DTI блокируют только активный центр и, следовательно, могут ингибировать как несвязанный, так и связанный с фибрином тромбин. Напротив, препараты гепарина связываются с экзосайтом 2 и образуют мостик между тромбином и антитромбином , естественным антикоагулянтным субстратом, образующимся в организме, и сильно катализирует его функцию. Но гепарин также может образовывать мостик между тромбином и фибрином, который связывается с экзосайтом 1, который защищает тромбин от ингибирования функции комплекса гепарин-антитромбин и увеличивает сродство тромбина к фибрину. ^{[ 8 ]} Было показано, что DTI, которые связываются с сайтом связывания анионов, инактивируют тромбин, не отделяя тромбин от фибрина, что указывает на отдельный сайт связывания фибрина. ^{[ 12 ]} DTI не зависят от кофакторов , таких как антитромбин, для ингибирования тромбина, поэтому они могут ингибировать как свободный/растворимый тромбин, так и фибрин-связанный тромбин, в отличие от гепаринов. ^{[ 10 ]} Ингибирование бывает необратимым или обратимым. Обратимое ингибирование часто связано с меньшим риском кровотечения. Благодаря такому действию DTI их можно использовать как для профилактики , так и для лечения эмболий/тромбов. ^{[ 8 ]}^{[ 10 ]}

Карманы активного сайта

DTI, которые подходят к активному сайту связывания, должны помещаться в гидрофобный карман (S1), который содержит остаток аспарагиновой кислоты внизу, который распознает основную боковую цепь. Сайт S2 имеет петлю вокруг триптофана , которая закрывает гидрофобный карман, который может распознавать более крупные алифатические остатки. Сайт S3 плоский, а сайт S4 гидрофобный, он содержит триптофан, выстланный лейцином и изолейцином . ^{[ 9 ]}

Nα-(2-нафтилсульфонилглицил)-DL-p-амидинофенилаланилпиперидин (NAPAP) связывает тромбин в карманах S1, S2 и S4. Амидиновая группа на NAPAP образует бидентатный солевой мостик с Asp глубоко в кармане S1, пиперидиновая группа берет на себя роль остатка пролина и связывается в кармане S2, а нафтильные кольца молекулы образуют гидрофобное взаимодействие с Trp в S4. карман. Фармацевтические компании использовали структурные знания NAPAP для разработки DTI. Дабигатран, как и NAPAP, связывается с карманами S1, S2 и S4. Бензамидиновая группа в структуре дабигатрана связывается глубоко в кармане S1, метилбензимидазол хорошо вписывается в гидрофобный карман S2, а Ile и Leu в нижней части кармана S4 связываются с ароматической группой дабигатрана. ^{[ 9 ]}

Разработка лекарств

Производные гирудина

гирудина Все производные являются двухвалентными DTI, они блокируют как активный сайт, так и экзосайт 1 в необратимом стехиометрическом комплексе 1:1. ^{[ 4 ]} Активный сайт является сайтом связывания глобулярного аминоконцевого домена, а экзосайт 1 является сайтом связывания кислого карбоксиконцевого домена гирудина. ^{[ 14 ]} , состоящий из 65 аминокислот Нативный гирудин, полипептид , вырабатывается в парафарингеальных железах медицинских пиявок. ^{[ 15 ]} Сегодня гирудины производятся методом рекомбинантной биотехнологии с использованием дрожжей. Эти рекомбинантные гирудины лишены сульфатной группы в Tyr-63 и поэтому называются десульфатогирудинами. Они имеют в 10 раз более низкую аффинность связывания с тромбином по сравнению с нативным гирудином, но остаются высокоспецифичными ингибиторами тромбина и имеют константу ингибирования тромбина в пикомолярном диапазоне. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Почечный клиренс происходит накопление препарата и деградация в основном отвечают за системный клиренс десульфатогирудинов, а у пациентов с хронической болезнью почек . Эти препараты не следует применять пациентам с нарушением функции почек, поскольку не существует специфического антидота, способного обратить вспять эти эффекты. ^{[ 14 ]} Гирудины вводятся парентерально , обычно внутривенно. 80% гирудина распределяется во внесосудистом пространстве и только 20% обнаруживается в плазме . Наиболее распространенными сегодня десульфатогирудинами являются лепирудин и дезирудин. ^{[ 15 ]}

Гирудин

В метаанализе 11 рандомизированных исследований, в которых гирудин и другие препараты DTI сравнивались с гепарином при лечении острого коронарного синдрома (ОКС), было обнаружено, что гирудин вызывает значительно более высокую частоту кровотечений по сравнению с гепарином. Поэтому гирудин не рекомендуется для лечения ОКС и в настоящее время не имеет клинических показаний. ^{[ 4 ]}

в Лепирудине

Аминокислотная последовательность лепирудина

Лепирудин одобрен для лечения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в США, Канаде, Европе и Австралии. ГИТ является очень серьезным нежелательным явлением, связанным с гепарином, и встречается как при применении нефракционированного гепарина, так и при применении НМГ, хотя и в меньшей степени при применении последнего. Это иммуноопосредованное протромботическое осложнение, возникающее в результате иммунного ответа, активирующего тромбоциты, вызванного взаимодействием гепарина с фактором тромбоцитов 4 (PF4). ^{[ 16 ]} Комплекс PF4-гепарин может активировать тромбоциты и вызывать венозный и артериальный тромбоз. ^{[ 8 ]} Когда лепирудин связывается с тромбином, он препятствует его протромбической активности. ^{[ 16 ]} Были проведены три проспективных исследования , названных «Гепарин-ассоциированная тромбоцитопения» (HAT) 1,2 и 3, в которых сравнивали лепирудин с историческим контролем при лечении ГИТ. Все три исследования показали, что риск нового тромбоза снижался при использовании лепирудина, но повышался риск большого кровотечения. ^{[ 15 ]} Считается, что более высокая частота крупных кровотечений является результатом слишком высокого утвержденного режима дозирования, в результате чего рекомендуемая доза была уменьшена вдвое по сравнению с начальной дозой. ^{[ 4 ]} По состоянию на май 2012 года компания Bayer HealthCare , единственный производитель инъекций лепирудина, прекратила производство. Они ожидают, что поставки от оптовиков исчерпаются к середине 2013 года. ^{[ 17 ]}

Дезирудин

Дезирудин одобрен для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в Европе, а в США в настоящее время проводятся многочисленные исследования III фазы. ^{[ 4 ]} два исследования, сравнивающих десирудин с эноксапарином Было проведено (НМГ) или нефракционированным гепарином. В обоих исследованиях десирудин оказался более эффективным средством предотвращения ВТЭ. Дезирудин также снижал частоту тромбоза проксимальных глубоких вен . Частота кровотечений была одинаковой при приеме дезирудина и гепарина. ^{[ 4 ]}^{[ 8 ]}

Бивалирудин

Бивалирудин , полипептид из 20 аминокислот, является синтетическим аналогом гирудина. Как и гирудины, это также двухвалентный DTI. Он имеет аминоконцевой домен D-Phe-Pro-Arg-Pro, который через четыре остатка Gly связан с додекапептидным аналогом карбокси-конца гирудина. Аминоконцевой домен связывается с активным сайтом, а карбоксиконцевой домен связывается с экзосайтом 1 тромбина. В отличие от гирудинов, однажды связанный тромбин расщепляет связь Arg-Pro на аминоконце бивалирудина и в результате восстанавливает функции активного центра фермента. Несмотря на то, что карбокси-концевой домен бивалирудина все еще связан с экзосайтом 1 тромбина, сродство связи снижается после высвобождения аминоконца. Это позволяет субстратам конкурировать с расщепленным бивалирудином за доступ к экзосайту 1 тромбина. ^{[ 14 ]} Использование бивалирудина в основном изучалось при остром коронарном синдроме. Несколько исследований показывают, что бивалирудин не уступает гепарину и что бивалирудин связан с более низкой частотой кровотечений. ^{[ 4 ]} В отличие от гирудина бивалирудин лишь частично (около 20%) выводится почками, другие места, такие как в печени метаболизм и протеолиз, также способствуют его метаболизму, что делает его более безопасным для применения у пациентов с почечной недостаточностью; однако при тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция дозы. ^{[ 8 ]}^{[ 16 ]}

Маломолекулярные прямые ингибиторы тромбина

Маломолекулярные прямые ингибиторы тромбина (smDTI) представляют собой небольшие непептидные молекулы, которые специфически и обратимо ингибируют как свободный, так и связанный сгустком тромбин путем связывания с активным центром молекулы тромбина. Они предотвращают ВТЭ у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного и коленного сустава . ^{[ 10 ]} Преимущества этого типа ПТИ заключаются в том, что они не нуждаются в контроле, имеют широкий терапевтический индекс и возможность перорального пути введения . Теоретически они более удобны, чем антагонисты витамина К и НМГ. Однако исследования должны будут продемонстрировать показания к использованию и их безопасность. ^{[ 18 ]}

smDTI были получены с использованием пептидомиметического дизайна либо с остатком P1 самого аргинина (например, аргатробан), либо с аргининоподобными субстратами, такими как бензамидин (например, NAPAP). ^{[ 9 ]}

Аргатробан

Аргатробан представляет собой небольшой одновалентный DTI, образованный из остатка P1 аргинина. Он связывается с активным центром тромбина. ^{[ 10 ]} Рентгенокристаллическая структура показывает, что пиперидиновое кольцо связывается в кармане S2, а группа гуанидина связывается водородными связями с Asp189 в кармане S1. Его вводят внутривенно болюсно , поскольку высокоосновный гуанидин с рКа 13 предотвращает его всасывание из желудочно-кишечного тракта . ^{[ 19 ]} Период полувыведения из плазмы составляет примерно 45 минут. Поскольку аргатробан метаболизируется через печень и в основном выводится через желчевыводящую систему , коррекция дозы необходима у пациентов с нарушением функции печени , но не почек. Аргатробан одобрен в США с 2000 г. для лечения тромбозов у пациентов с ГИТ и с 2002 г. для антикоагулянтной терапии у пациентов с ГИТ в анамнезе или с риском ГИТ, перенесших чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). ^{[ 10 ]}^{[ 19 ]} Впервые он был представлен в Японии в 1990 году для лечения заболеваний периферических сосудов. ^{[ 19 ]}

в Химелагатре

Публикация кристаллической структуры NAPAP-fIIa положила начало многочисленным исследованиям ингибиторов тромбина. NAPAP является ингибитором тромбина активного центра. Он заполняет карманы S3 и S2 своими нафталиновыми и пиперидиновыми группами. AstraZeneca использовала эту информацию для разработки мелагатрана. Соединение было плохо доступно для перорального применения, но после обновления они получили двойное пролекарство , которое стало первым пероральным DTI в клинических испытаниях , - ксимелагатран . ^{[ 9 ]} Ксимелагатран находился на европейском рынке около 20 месяцев, после чего его действие было приостановлено. Исследования показали, что лечение в течение более 35 дней было связано с риском печеночной токсичности . ^{[ 18 ]} Он никогда не был одобрен FDA . ^{[ 20 ]}

Дабигатрана этексилат

Исследователи из Boehringer Ingelheim также использовали опубликованную информацию о кристаллической структуре NAPAP-fIIa, начиная со структуры NAPAP, которая привела к открытию дабигатрана . ^{[ 9 ]} Это очень полярное соединение и поэтому неактивно при пероральном приеме. Замаскировав амидиниевый фрагмент под сложный эфир карбамата и превратив карбоксилат в сложный эфир, они смогли создать пролекарство, называемое дабигатрана этексилат. ^{[ 21 ]} высоколипофильное абсорбируемое желудочно- кишечным , трактом и биодоступное при пероральном приеме двойное пролекарство, такое как ксимелагатран, с периодом полувыведения из плазмы примерно 12 часов. ^{[ 9 ]} Дабигатрана этексилат быстро всасывается , не взаимодействует с ферментами цитохрома Р450 , другими пищевыми продуктами и лекарственными средствами, не нуждается в рутинном мониторинге, имеет широкий терапевтический индекс и фиксированную дозу, что является превосходной безопасностью по сравнению с варфарином. ^{[ 4 ]} В отличие от ксимелагатрана, длительное лечение дабигатрана этексилатом не связано с печеночной токсичностью, поскольку препарат выводится преимущественно (>80%) почками. Дабигатрана этексилат был одобрен в Канаде и Европе в 2008 году для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших операции на тазобедренном и коленном суставах. В октябре 2010 года FDA США одобрило дабигатрана этексилат для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). ^{[ 6 ]}^{[ 10 ]} Многие фармацевтические компании пытались разработать биодоступные для перорального применения препараты DTI, но дабигатрана этексилат — единственный, который вышел на рынок. ^{[ 9 ]}

В метаанализе 2012 года дабигатран был связан с повышенным риском инфаркта миокарда (ИМ) или ОКС при тестировании на различных контрольных группах у широкого спектра пациентов. ^{[ 22 ]}

Таблица 1: Сводная информация о характеристиках DTI

	Бивалентный/Унивалентный ^{[ 4 ]}	Путь введения ^{[ 10 ]}	Метаболизм ^{[ 10 ]}	Связывание с активным сайтом и/или экзосайтом 1 ^{[ 4 ]}	Показания	Ограничения	Преимущества
Родной Гирудин	Б	(парентерально)			Не имеет показаний
в Лепирудине	Б	Парентеральный (в/п)	Реналь	необратимый	Профилактика дальнейшего тромбообразования у пациентов с ГИТ ^{[ 16 ]}	Узкий ТИ, потенциальная повышенная кровоточивость, антигирудидные антитела образуются у 40% пациентов, необходимость дозирования в зависимости от веса. ^{[ 10 ]}
Дезирудин	Б	Парентеральный (в/п)	Реналь	необратимый	Европа: лечение ВТЭ ^{[ 4 ]} США: Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава ^{[ 23 ]}		Меньшая потребность в дозах, основанных на весе, и рутинном мониторинге по сравнению с лепирудином из-за подкожного введения. ^{[ 10 ]}
Бивалирудин	Б	Парентерально (в/в)	Протеолитическое расщепление, печень, 20% почки	Двусторонний	Профилактика острых ишемических осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и с риском развития ГИТ, перенесших ЧТКА или ЧКВ. ^{[ 24 ]}	Корректировка дозы необходима при тяжелой почечной недостаточности. ^{[ 16 ]}	Снижение риска кровотечения благодаря обратимому связыванию, ^{[ 4 ]} улучшенный профиль безопасности по сравнению с р-гирудинами, быстрое начало действия ^{[ 10 ]}
Аргатробан	В	Парентерально (в/в)	Печеночная, преимущественно желчная	Двусторонний	Профилактика и лечение тромбозов у больных ГИТ ^{[ 10 ]}		Болюсная доза не требуется ^{[ 10 ]}
в Химелагатре	В	Оральный	Печеночный	Двусторонний	Европа: Профилактика ВТЭ ^{[ 10 ]} США: FDA никогда не давало одобрения ^{[ 20 ]}	Длительная терапия (>35 дней) связана с гепатотоксичностью – снята с продажи в Европе. ^{[ 18 ]}
Дабигатрана этексилат	В	Оральный	Преимущественно в почках, остальная часть конъюгируется с глюкуроновой кислотой в печени.	Двусторонний	Профилактика инсульта и эмболии у пациентов с ФП ^{[ 25 ]}		Быстрое начало действия, отсутствие взаимодействия с CYP450, пищевыми продуктами или лекарственными средствами, широкий ТИ, применение фиксированной дозы и хороший профиль безопасности, не связанный с гепатотоксичностью при длительном применении. ^{[ 10 ]}

в/в: внутривенно , п/к: подкожно , ГИТ: гепарин-индуцированная тромбоцитопения , ВТЭ: венозная тромбоэмболия , ТГВ: тромбоз глубоких вен , ЧТКА: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, ЧКВ: чрескожное коронарное вмешательство , FDA: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , ФП: фибрилляция предсердий , TI: Терапевтический индекс

Статус 2014

В 2014 году дабигатран остается единственным одобренным препаратом для перорального применения. ^{[ 9 ]} и поэтому является единственной альтернативой DTI антагонистам витамина К. Однако существуют некоторые новые пероральные антикоагулянты, которые в настоящее время находятся на ранних и поздних стадиях клинической разработки . Большинство этих препаратов относятся к классу прямых ингибиторов фактора Ха , но есть один препарат под названием AZD0837. ^{[ 26 ]} который является последующим соединением ксимельгатрана, разрабатываемым AstraZeneca. Это пролекарство мощного конкурентного обратимого ингибитора свободного и связанного с фибрином тромбина под названием ARH0637. ^{[ 18 ]} Разработка AZD 0837 прекращена. Из-за выявленного ограничения долгосрочной стабильности лекарственного препарата пролонгированного действия AZD0837 последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было преждевременно закрыто в 2010 году через 2 года. Также наблюдался численно более высокий уровень смертности от варфарина. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}^{[ 29 ]} В исследовании фазы 2 по лечению ФП средняя концентрация креатинина в сыворотке увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD0837, и вернулась к исходному уровню после прекращения терапии. ^{[ 30 ]} Разработка других пероральных препаратов, таких как Софигатран от Mitsubishi Tanabe Pharma, прекращена. ^{[ 26 ]} Другая стратегия разработки пероральных антикоагулянтов — это стратегия двойных ингибиторов тромбина и fXa, о которой сообщили некоторые фармацевтические компании, в том числе Boehringer Ingelheim. Эти соединения проявляют благоприятную антикоагулянтную активность in vitro . ^{[ 9 ]}

См. также

Ссылки

^ Мехта, AY; Джин, Ю; Десаи, UR (январь 2014 г.). «Обновленная информация о недавних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (1): 47–67. дои : 10.1517/13543776.2014.845169 . ПМИД 24099091 . S2CID 24817396 .
^ Уитакер, И.С.; Рао, Дж.; Изади, Д.; Батлер, ЧП (2004). «Историческая статья: Hirudo Medicineis: древнее происхождение и тенденции использования медицинских пиявок на протяжении всей истории». Британский журнал челюстно-лицевой хирургии . 42 (2): 133–137. дои : 10.1016/S0266-4356(03)00242-0 . ПМИД 15013545 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Шапиро, Шандор С. (2003). «Лечение тромбоза в 21 веке». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (18): 1762–1764. дои : 10.1056/NEJMe038152 . ПМИД 14585945 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н О'Брайен, П. Джошуа; Мурибе, Лейла (2012). «Прямые ингибиторы тромбина» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 17 (1): 5–11. дои : 10.1177/1074248410395941 . ПМИД 21335484 . S2CID 6771526 .
^ Хирш, Джек; Рашке, Роберт (2004). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Грудь . 126 (3_добавление): 188S–203S. doi : 10.1378/chest.126.3_suppl.188s . ПМИД 15383472 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Тети, Индермохан; Льюис, Брюс; Фарид, Джавед (1 января 2012 г.). «Оральный фактор Ха и прямые ингибиторы тромбина». Журнал ухода за ожогами и исследований . 33 (4): 453–461. дои : 10.1097/BCR.0b013e318248bc4c . ПМИД 22269826 . S2CID 3665578 .
^ Кендофф, Д. (30 декабря 2011 г.). «Поральная тромбопрофилактика после полной замены тазобедренного или коленного сустава: обзор и многоцентровый опыт применения дабигатрана этексилата» . Открытый ортопедический журнал . 5 (1): 395–399. дои : 10.2174/1874325001105010395 . ПМК 3263520 . ПМИД 22276081 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ди Нисио, Марчелло Дж.; Мидделдорп, Саския; Бюллер, Гарри Р. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (10): 1028–1040. дои : 10.1056/NEJMra044440 . ПМИД 16148288 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Тенденции в фармакологических науках . 33 (5): 279–288. дои : 10.1016/j.tips.2012.03.004 . ПМИД 22503439 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п Ли, Кэтрин Дж.; Анселл, Джек Э. (2011). «Прямые ингибиторы тромбина» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 581–592. дои : 10.1111/j.1365-2125.2011.03916.x . ПМК 3195735 . ПМИД 21241354 .
^ Патроно, К. (5 мая 1994 г.). «Аспирин как антиагрегантный препарат». Медицинский журнал Новой Англии . 330 (18): 1287–1294. дои : 10.1056/NEJM199405053301808 . PMID 8145785 . WOS:A1994NJ51200008.
^ Перейти обратно: ^а ^б Лефковиц Дж.; Тополь, Э.Дж. (1994). «Прямые ингибиторы тромбина в сердечно-сосудистой медицине» . Тираж . 90 (3): 1522–1536. дои : 10.1161/01.CIR.90.3.1522 . ПМИД 8087958 .
^ Томас, под редакцией Саймона Редвуда, Ника Керзена, Мартина Р. (2010). Оксфордский учебник по интервенционной кардиологии (1-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-956908-3 . {{cite book}}: |first= имеет общее имя ( справка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Вайц, Джеффри И.; Кроутер, Марк (2002). «Прямые ингибиторы тромбина». Исследование тромбоза . 106 (3): 275–284. дои : 10.1016/S0049-3848(02)00093-2 . ПМИД 12356489 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Грейнахер, Андреас; Варкентин, Теадор Э. (2008). «Прямой ингибитор тромбина гирудин». Тромбоз и гемостаз . 99 (5): 819–829. дои : 10.1160/TH07-11-0693 . ПМИД 18449411 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сакр, Ясир (2011). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в отделении интенсивной терапии: обзор» . Критическая помощь . 15 (2): 211. дои : 10.1186/cc9993 . ПМК 3219407 . ПМИД 21457505 .
^ «Лепирудин для инъекций» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 18 сентября 2012 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сквиззато, А; Дентали Ф.; Стейди Л.; Аджено В. (2009). «Новые прямые ингибиторы тромбина». Стажер неотложной медицинской помощи . 4 (6): 479–484. дои : 10.1007/s11739-009-0314-8 . ПМИД 19756950 . S2CID 25332427 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Кикель, Даниэль. (2004). «Пептидомиметические ингибиторы тромбина» . Патофизиология гемостаза и тромбоза . 33 (5–6): 487–491. дои : 10.1159/000083850 . ПМИД 15692265 .
^ Перейти обратно: ^а ^б сердечный провод. «FDA предпочитает не одобрять ксимелагатран» . Проверено 19 сентября 2012 г.
^ Хауэль, Норберт Х.; Нар, Герберт; Приепке, Хеннинг; Рис, Уве; Стассен, Жан-Мари; Винен, Вольфганг (2002). «Структурный дизайн новых мощных непептидных ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии . 45 (9): 1757–1766. дои : 10.1021/jm0109513 . ПМИД 11960487 .
^ Учино, К.; Эрнандес, А.В. (9 января 2012 г.). «Связь дабигатрана с более высоким риском острых коронарных событий: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не меньшей эффективности» . Архив внутренней медицины . 172 (5): 397–402. doi : 10.1001/archinternmed.2011.1666 . ПМИД 22231617 .
^ «Иприваск 15 мг» (PDF) . Проверено 18 сентября 2012 г.
^ «Ангиомакс для инъекций» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 18 сентября 2012 г.
^ «FDA одобряет Прадаксу для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 18 сентября 2012 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Аренс, Инго; Карлхайнц Петер; Грегори Ю.Х. Лип; Кристоф Боде (2012). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарственные средства, находящиеся на стадии клинических исследований». Медицина открытий . 13 (73): 445–450. ПМИД 22742650 .
^ «АЗД0837» . Astrazenecaclinicaltrials.com . Проверено 16 октября 2012 г.
^ AstraZeneca Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. Код исследования, продолжавшегося 5 лет, D1250C0004221, январь 2010 г. Испытание D1250C00042. Архивировано 10 ноября 2013 г., в Wayback Machine.
^ Эйкельбум Дж.В., Вайц Дж.И. (2010). «Обновленная информация об антитромботической терапии: новые антикоагулянты» . Тираж . 121 (13): 1523–32. дои : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853119 . ПМИД 20368532 .
^ Лип Г.И., Расмуссен Л.Х., Олссон С.Б., Йенсен Э.К., Перссон А.Л., Эрикссон У., Воландер К.Ф. (декабрь 2009 г.). «Поральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование определения дозы, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К» . Евро. Сердце Дж . 30 (23): 2897–907. doi : 10.1093/eurheartj/ehp318 . ПМЦ 2785945 . ПМИД 19690349 .

[1] Мехта, AY; Джин, Ю; Десаи, UR (январь 2014 г.). «Обновленная информация о недавних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (1): 47–67. дои : 10.1517/13543776.2014.845169 . ПМИД 24099091 . S2CID 24817396 .

[Whitacker-2] Уитакер, И.С.; Рао, Дж.; Изади, Д.; Батлер, ЧП (2004). «Историческая статья: Hirudo Medicineis: древнее происхождение и тенденции использования медицинских пиявок на протяжении всей истории». Британский журнал челюстно-лицевой хирургии . 42 (2): 133–137. дои : 10.1016/S0266-4356(03)00242-0 . ПМИД 15013545 .

[Shapiro-3] Перейти обратно: ^а ^б Шапиро, Шандор С. (2003). «Лечение тромбоза в 21 веке». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (18): 1762–1764. дои : 10.1056/NEJMe038152 . ПМИД 14585945 .

[Brien-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н О'Брайен, П. Джошуа; Мурибе, Лейла (2012). «Прямые ингибиторы тромбина» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 17 (1): 5–11. дои : 10.1177/1074248410395941 . ПМИД 21335484 . S2CID 6771526 .

[Hirsh-5] Хирш, Джек; Рашке, Роберт (2004). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Грудь . 126 (3_добавление): 188S–203S. doi : 10.1378/chest.126.3_suppl.188s . ПМИД 15383472 .

[Thethi-6] Перейти обратно: ^а ^б Тети, Индермохан; Льюис, Брюс; Фарид, Джавед (1 января 2012 г.). «Оральный фактор Ха и прямые ингибиторы тромбина». Журнал ухода за ожогами и исследований . 33 (4): 453–461. дои : 10.1097/BCR.0b013e318248bc4c . ПМИД 22269826 . S2CID 3665578 .

[Kendoff-7] Кендофф, Д. (30 декабря 2011 г.). «Поральная тромбопрофилактика после полной замены тазобедренного или коленного сустава: обзор и многоцентровый опыт применения дабигатрана этексилата» . Открытый ортопедический журнал . 5 (1): 395–399. дои : 10.2174/1874325001105010395 . ПМК 3263520 . ПМИД 22276081 .

[Nisio-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ди Нисио, Марчелло Дж.; Мидделдорп, Саския; Бюллер, Гарри Р. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (10): 1028–1040. дои : 10.1056/NEJMra044440 . ПМИД 16148288 .

[Nar-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Тенденции в фармакологических науках . 33 (5): 279–288. дои : 10.1016/j.tips.2012.03.004 . ПМИД 22503439 .

[Lee-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п Ли, Кэтрин Дж.; Анселл, Джек Э. (2011). «Прямые ингибиторы тромбина» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 581–592. дои : 10.1111/j.1365-2125.2011.03916.x . ПМК 3195735 . ПМИД 21241354 .

[Patrono-11] Патроно, К. (5 мая 1994 г.). «Аспирин как антиагрегантный препарат». Медицинский журнал Новой Англии . 330 (18): 1287–1294. дои : 10.1056/NEJM199405053301808 . PMID 8145785 . WOS:A1994NJ51200008.

[Lefkovits-12] Перейти обратно: ^а ^б Лефковиц Дж.; Тополь, Э.Дж. (1994). «Прямые ингибиторы тромбина в сердечно-сосудистой медицине» . Тираж . 90 (3): 1522–1536. дои : 10.1161/01.CIR.90.3.1522 . ПМИД 8087958 .

[13] Томас, под редакцией Саймона Редвуда, Ника Керзена, Мартина Р. (2010). Оксфордский учебник по интервенционной кардиологии (1-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-956908-3 . {{cite book}}: |first= имеет общее имя ( справка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Weitz-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Вайц, Джеффри И.; Кроутер, Марк (2002). «Прямые ингибиторы тромбина». Исследование тромбоза . 106 (3): 275–284. дои : 10.1016/S0049-3848(02)00093-2 . ПМИД 12356489 .

[Greinacher-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Грейнахер, Андреас; Варкентин, Теадор Э. (2008). «Прямой ингибитор тромбина гирудин». Тромбоз и гемостаз . 99 (5): 819–829. дои : 10.1160/TH07-11-0693 . ПМИД 18449411 .

[Sakr-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сакр, Ясир (2011). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в отделении интенсивной терапии: обзор» . Критическая помощь . 15 (2): 211. дои : 10.1186/cc9993 . ПМК 3219407 . ПМИД 21457505 .

[Lepirudin-17] «Лепирудин для инъекций» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 18 сентября 2012 г.

[Squizzato-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сквиззато, А; Дентали Ф.; Стейди Л.; Аджено В. (2009). «Новые прямые ингибиторы тромбина». Стажер неотложной медицинской помощи . 4 (6): 479–484. дои : 10.1007/s11739-009-0314-8 . ПМИД 19756950 . S2CID 25332427 .

[Kikelj-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с Кикель, Даниэль. (2004). «Пептидомиметические ингибиторы тромбина» . Патофизиология гемостаза и тромбоза . 33 (5–6): 487–491. дои : 10.1159/000083850 . ПМИД 15692265 .

[heart-20] Перейти обратно: ^а ^б сердечный провод. «FDA предпочитает не одобрять ксимелагатран» . Проверено 19 сентября 2012 г.

[Hauel-21] Хауэль, Норберт Х.; Нар, Герберт; Приепке, Хеннинг; Рис, Уве; Стассен, Жан-Мари; Винен, Вольфганг (2002). «Структурный дизайн новых мощных непептидных ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии . 45 (9): 1757–1766. дои : 10.1021/jm0109513 . ПМИД 11960487 .

[Uchino-22] Учино, К.; Эрнандес, А.В. (9 января 2012 г.). «Связь дабигатрана с более высоким риском острых коронарных событий: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не меньшей эффективности» . Архив внутренней медицины . 172 (5): 397–402. doi : 10.1001/archinternmed.2011.1666 . ПМИД 22231617 .

[23] «Иприваск 15 мг» (PDF) . Проверено 18 сентября 2012 г.

[24] «Ангиомакс для инъекций» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 18 сентября 2012 г.

[25] «FDA одобряет Прадаксу для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 18 сентября 2012 г.

[Ahrens-26] Перейти обратно: ^а ^б Аренс, Инго; Карлхайнц Петер; Грегори Ю.Х. Лип; Кристоф Боде (2012). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарственные средства, находящиеся на стадии клинических исследований». Медицина открытий . 13 (73): 445–450. ПМИД 22742650 .

[27] «АЗД0837» . Astrazenecaclinicaltrials.com . Проверено 16 октября 2012 г.

[28] AstraZeneca Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. Код исследования, продолжавшегося 5 лет, D1250C0004221, январь 2010 г. Испытание D1250C00042. Архивировано 10 ноября 2013 г., в Wayback Machine.

[29] Эйкельбум Дж.В., Вайц Дж.И. (2010). «Обновленная информация об антитромботической терапии: новые антикоагулянты» . Тираж . 121 (13): 1523–32. дои : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853119 . ПМИД 20368532 .

[pmid19690349-30] Лип Г.И., Расмуссен Л.Х., Олссон С.Б., Йенсен Э.К., Перссон А.Л., Эрикссон У., Воландер К.Ф. (декабрь 2009 г.). «Поральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование определения дозы, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К» . Евро. Сердце Дж . 30 (23): 2897–907. doi : 10.1093/eurheartj/ehp318 . ПМЦ 2785945 . ПМИД 19690349 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]