Антагонист витамина К

Витамин К ₂ (менахинон). Боковая цепь менахинона состоит из различного количества изопреноидных остатков.

Антагонисты витамина К ( АВК ) — группа веществ, снижающих свертываемость крови за счет уменьшения действия К. витамина Термин «антагонист витамина К» технически неверен, поскольку препараты не противодействуют непосредственно действию витамина К в фармакологическом смысле, а, скорее, противодействуют рециркуляции витамина К. Антагонисты витамина К (АВК) были основой антикоагулянтной терапии. уже более 50 лет.

Их применяют как антикоагулянты при профилактике тромбозов , при борьбе с вредителями как родентициды .

Механизм действия

Эти препараты истощают активную форму витамина путем ингибирования фермента эпоксидредуктазы витамина К и, таким образом, рециркуляции неактивного эпоксида витамина К обратно в активную восстановленную форму витамина К. Препараты структурно аналогичны витамину К и действуют как конкурентные ингибиторы. фермента. Термин «антагонист витамина К» является неправильным , поскольку препараты не противодействуют непосредственно действию витамина К в фармакологическом смысле, а скорее противодействуют рециркуляции витамина К.

Витамин К необходим для правильного производства определенных белков, участвующих в процессе свертывания крови. Например, необходимо карбоксилировать специфические остатки глутаминовой кислоты на протромбине. Без карбоксилирования этих остатков белок не будет формировать соответствующую конформацию тромбина, которая необходима для производства мономеров фибрина, которые полимеризуются с образованием сгустков. ^{[ 1 ]}

Действие этого класса антикоагулянтов можно обратить вспять путем введения витамина К на время пребывания антикоагулянта в организме, а суточная доза, необходимая для обратного действия, одинакова для всех препаратов этого класса. Однако в случае суперварфаринов второго поколения , предназначенных для уничтожения грызунов, устойчивых к варфарину, время введения витамина К может потребоваться продлить до нескольких месяцев, чтобы бороться с длительным временем пребывания яда. ^{[ 2 ]}

Антагонисты витамина К могут вызывать врожденные дефекты ( тератогены ). ^{[ 3 ]}

Кумарины (4-гидроксикумарины)

Кумарины (точнее, 4-гидроксикумарины ) являются наиболее часто используемыми АВК.

В медицине наиболее часто используемым АВК является варфарин . ^{[ 4 ]} Варфарин первоначально использовался как родентицид, но затем стал фармацевтическим. Со временем у некоторых грызунов выработалась устойчивость к нему. АВК «второго поколения», предназначенные для специального использования в качестве родентицидов, иногда называют суперварфаринами . Эти АВК усовершенствованы для уничтожения грызунов, устойчивых к варфарину. Усовершенствование молекулы принимает форму более крупной липофильной группы, чтобы повысить растворимость яда в жире и значительно увеличить время его действия в организме животного. ^{[ 5 ]} Однако, как описано выше, суперварфарины не ингибируют витамин К, и их действие легко ингибируется витамином К. Тем не менее, может потребоваться пероральный прием витамина К в течение периода времени, который может превышать месяц (описаны случаи, когда требовалось до девяти прием добавок витамина К в течение нескольких месяцев), чтобы противодействовать эффекту АВК второго поколения, которые имеют очень длительное время пребывания в жире животных и человека.

Более полный список кумаринов, используемых в качестве фармацевтических препаратов и родентицидов, можно найти в основной статье о 4-гидроксикумаринах .

Индиндионы

Другая группа АВК – производные 1,3-индандиона . Пиндон , хлорофацинон и дифацинон используются в качестве родентицидов. Они относятся к категории антикоагулянтов «первого поколения» и обладают эффектом, аналогичным варфарину. Их в значительной степени вытеснили антикоагулянты второго поколения, поскольку грызуны, устойчивые к варфарину, стали более распространенными. ^{[ 6 ]}

Анизиндион , флуиндион и фениндион — это пероральные антикоагулянты, действие которых аналогично варфарину. Однако индионы, как правило, более токсичны, чем варфарин, и вызывают реакции гиперчувствительности, затрагивающие многие органы и иногда приводящие к смерти. Поэтому сейчас они используются редко. ^{[ 7 ]}

См. также

Ссылки

^ Сатти, JW (июль 1980 г.). «Механизм действия витамина К: синтез Y-карбоксиглутаминовой кислоты». Критические обзоры по биохимии . 8 (2): 191–223. дои : 10.3109/10409238009105469 . ПМИД 6772376 .
^ Олмос В., Лопес С.М. (2007). «Отравление Бродифакумом с токсикокинетическими данными». Клиническая токсикология . 45 (5): 487–9. дои : 10.1080/15563650701354093 . ПМИД 17503253 . S2CID 33470724 .
^ Шефер С., Ханнеманн Д., Мейстер Р. и др. (июнь 2006 г.). «Антагонисты витамина К и исход беременности. Многоцентровое проспективное исследование». Тромб. Гемост . 95 (6): 949–57. дои : 10.1160/TH06-02-0108 . ПМИД 16732373 .
^ Анселл Дж., Хирш Дж., Хайлек Э., Джейкобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Доказательные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)» . Грудь . 133 (6 доп.): 160С–198С. дои : 10.1378/сундук.08-0670 . ПМИД 18574265 .
^ Гримингер П. (июль 1987 г.). «Антагонисты витамина К: первые 50 лет» (PDF) . Дж. Нутр . 117 (7): 1325–9. дои : 10.1093/jn/117.7.1325 . ПМИД 3302140 .
^ Обзор PINDONE НРА (PDF) (Отчет). Национальный орган регистрации сельскохозяйственных и ветеринарных химикатов, Австралия. Май 2002 г. Раздел 3.1.4 . Проверено 21 июня 2017 г.
^ Шон С. Свитман, изд. (2009). Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. «Фендион», с. 1369.

Дальнейшее чтение

Опубликованные обзоры антагонистов витамина К в 2011–2016 гг.
Рейнольдс, Мэтью Р. (февраль 2013 г.). «Прекращение применения ривароксабана: восполнение пробелов» (комментарий редакции) . Дж. Ам. Колл. Кардиол . 61 (6): 659–60. дои : 10.1016/j.jacc.2012.09.056 . ПМИД 23391197 . Проверено 5 апреля 2016 г. Авторы... наиболее вероятное объяснение наблюдаемого риска в переходный период после исследования заключается не в том, что ривароксабан обладает каким-то свойством, приводящим к рикошетному эффекту, а в том, что высокий риск... в исследовании ROCKET AF [пациенты]. ... имели существенные различия в охвате антикоагулянтами в течение этого периода, а частота событий просто отражает разоблачение их основного риска... / Хотя это объяснение довольно убедительно, данные о том, что избыточный риск инсульта после исследования у Пациенты с ривароксабаном были результатом неадекватной терапии АВК (антагонистами витамина К), остается несколько косвенным. МНО не собирались так тщательно в послесудебный период... [и] авторы не предоставляют никакой информации об использовании промежуточной терапии... с нефракционированным или низкомолекулярным гепарином... [который] не было предусмотрено протоколом исследования ни во время временных перерывов, ни в конце исследования. Частота кровотечений, сообщаемая в текущем исследовании, также противоречит здравому смыслу: если частые инсульты у пациентов с ривароксабаном были результатом недостаточной антикоагулянтной терапии в послеоперационный период, то почему у этих пациентов также был более высокий риск кровотечений? Следователям необходимо будет дополнительно изучить эту обширную базу данных испытаний, чтобы более полно понять эти проблемы.
Патель, Манеш Р.; Энн С. Хеллкамп; Юлия Лохныгина; Джонатан П. Пиччини; Чжунсинь Чжан; Сурья Моханти; Дэниел Э. Сингер; Вернер Хаке; Гюнтер Брайтхардт; Джонатан Л. Гальперин; Грэм Дж. Хэнки; Ричард К. Беккер; Кристофер К. Нессель; Скотт Д. Берковиц; Роберт М. Калифф; Кейт А.А. Фокс; Кеннет В. Махаффи (февраль 2013 г.). «Результаты отмены ривароксабана по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: анализ исследования ROCKET AF (исследование ривароксабана один раз в день, перорально, прямое ингибирование фактора Ха по сравнению с антагонизмом витамина К для профилактики инсульта и эмболии при фибрилляции предсердий)» . Дж. Ам. Колл. Кардиол . 61 (6): 651–658. дои : 10.1016/j.jacc.2012.09.057 . ПМИД 23391196 . Проверено 5 апреля 2016 г. Мы провели апостериорный анализ данных исследования ROCKET AF (исследование ривароксабана один раз в день, перорально, прямое ингибирование фактора Ха по сравнению с антагонизмом витамина К для профилактики инсульта и эмболии при фибрилляции предсердий, n = 14 624) для инсульта или не- Эмболия ЦНС в течение 30 дней после временных перерывов продолжительностью 3 дня и более, досрочное окончательное прекращение приема исследуемого препарата и переход в конце исследования на открытую терапию. / У пациентов с фибрилляцией предсердий, которые временно или навсегда прекратили прием антикоагулянтов, риск инсульта или эмболии не ЦНС был сходным с ривароксабаном или варфарином. После окончания исследования у пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с пациентами, принимавшими варфарин, наблюдался повышенный риск инсульта и эмболии, не связанной с ЦНС, что подчеркивает важность терапевтического охвата антикоагулянтами во время такого перехода.
Аньелли, Джанкарло (2005). «Предисловие: Современные проблемы ведения и лечения фибрилляции предсердий» (дополнительное предисловие) . Дополнения к Европейскому кардиологическому журналу . 7 (Приложение C, 14 апреля): C3–C4. doi : 10.1093/eurheartj/sui013 . Проверено 5 апреля 2016 г. Это приложение представляет собой первую публикацию Thrombosis Quorum (TQ), недавно созданного международного консорциума многопрофильных специалистов в области тромбозов, целью которого является повышение приоритета тромбозов. Целью TQ является удовлетворение неудовлетворенных клинических потребностей в профилактике и лечении тромбоэмболических состояний, а также содействие оптимальному ведению пациентов с этими расстройствами или риском их развития, обеспечивая междисциплинарный форум для обмена информацией и дискуссий. Этот [выпуск] включает в себя сборник новейших статей, написанных Руководящей группой TQ и соавторами, и в данном случае основное внимание уделяется ведению и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Обратите внимание: поскольку предисловию к этому выпуску уже более десяти лет, его утверждения об ограниченности доступных пероральных антикоагулянтов уже не точны.

[Vitamin_K-1] Сатти, JW (июль 1980 г.). «Механизм действия витамина К: синтез Y-карбоксиглутаминовой кислоты». Критические обзоры по биохимии . 8 (2): 191–223. дои : 10.3109/10409238009105469 . ПМИД 6772376 .

[2] Олмос В., Лопес С.М. (2007). «Отравление Бродифакумом с токсикокинетическими данными». Клиническая токсикология . 45 (5): 487–9. дои : 10.1080/15563650701354093 . ПМИД 17503253 . S2CID 33470724 .

[pmid16732373-3] Шефер С., Ханнеманн Д., Мейстер Р. и др. (июнь 2006 г.). «Антагонисты витамина К и исход беременности. Многоцентровое проспективное исследование». Тромб. Гемост . 95 (6): 949–57. дои : 10.1160/TH06-02-0108 . ПМИД 16732373 .

[pmid18574265-4] Анселл Дж., Хирш Дж., Хайлек Э., Джейкобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Доказательные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)» . Грудь . 133 (6 доп.): 160С–198С. дои : 10.1378/сундук.08-0670 . ПМИД 18574265 .

[pmid3302140-5] Гримингер П. (июль 1987 г.). «Антагонисты витамина К: первые 50 лет» (PDF) . Дж. Нутр . 117 (7): 1325–9. дои : 10.1093/jn/117.7.1325 . ПМИД 3302140 .

[6] Обзор PINDONE НРА (PDF) (Отчет). Национальный орган регистрации сельскохозяйственных и ветеринарных химикатов, Австралия. Май 2002 г. Раздел 3.1.4 . Проверено 21 июня 2017 г.

[7] Шон С. Свитман, изд. (2009). Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. «Фендион», с. 1369.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]