✖


Jump to content

Норбормид

Норбормид
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
5-(α-Гидрокси-α-2-пиридилбензил)-7-(α-2-пиридилбензилиден)-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид
Систематическое название ИЮПАК
(10 E )-8-[гидрокси(фенил)пиридин-2-илметил]-10-[фенил(пиридин-2-ил)метилиден]-4-азатрицикло[5.2.1.0 2,6 ]дек-8-ен-3,5-дион
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.012.354 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 213-589-6
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 33 Н 25 Н 3 О 3
Молярная масса 511.570
Опасности
Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH):
Основные опасности
Токсичный
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Норбормид ( Ратикат , Шоксин ) – токсичное соединение, используемое в качестве родентицида . Он имеет несколько механизмов действия, действуя как вазоконстриктор и блокатор кальциевых каналов . [ 1 ] но избирательно токсичен для крыс и имеет относительно низкую токсичность для других видов из-за видоспецифичного действия по открытию переходных пор проницаемости в митохондриях крысы . [ 2 ]

Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах. [ 3 ]

История

[ редактировать ]

В начале 1960-х годов норбормид был разработан в качестве неантикоагулянтного крысиного яда. Однако в 1970-е годы использование этого родентицида снизилось, поскольку токсины-антикоагулянты оказались более эффективными против более широкого круга грызунов. [ 4 ] NRB убивает только грызунов рода Rattus (R. norvegicus, R. exulans и R. rattus) и оказывается умеренно безвредным для других грызунов и млекопитающих. [ 5 ] Хотя многие считают его избирательность недостатком, ученые из компании Landcare Research в Новой Зеландии ищут пути улучшения этого родентицида и разрабатывают несколько аналогов. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Структура и реакционная способность

[ редактировать ]

Норбормид представляет собой органическое соединение со следующим систематическим названием: 5-(α-гидрокси-α-2-пиридилбензил)-7-(α-2-пиридилбензилиден)-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид. Структура состоит из норборненового кольца, слитого с имидным кольцом, расположенным напротив двойной связи. Один из атомов углерода этой двойной связи соединен с другим атомом углерода, который связан с гидроксильной, пиридильной и фенильной группой. Мостиковый углерод норборненового кольца связан двойной связью с атомом углерода, к которому присоединены пиридил и фенильная группа. [ 9 ] Существует восемь возможных стереоизомеров норбормида. По экзоциклической двойной связи имеется цис/транс-изомерия. Имидное кольцо может иметь эндо- или экзо-ориентацию, а для гидроксильной группы возможны эритро- и трео-изомеры. [ 10 ] Сосудосуживающие свойства норбормида оказываются очень зависимыми от стереохимии. Только эндо-изомеры токсичны для крыс, а трео-изомеры в десять раз более эффективны, чем эритро-изомеры. [ 1 ] Было обнаружено, что цис-эндо-трео-изомер является изомером с наиболее сильными сосудосуживающими свойствами. [ 11 ] В этой структуре имеется водородная связь между гидроксильной группой и соседним пиридиновым кольцом. [ 5 ] Исследования показывают, что токсичность норбормида чувствительна к структурным изменениям, практически во всех случаях токсичность снижается за счет структурных изменений. Лишь замена NH-протона имида на определенные группы могла дать токсическую активность, сравнимую с самим норбормидом. [ 12 ]

Синтез

[ редактировать ]

Поскольку НРБ вызывает у крыс боязнь приманки и поэтому крысы часто принимают только сублетальные дозы, были проведены исследования по поиску производных НРБ, которые более токсичны, чем сам НРБ. В этом случае замены произошли только по имидной группе NRB. Общая структура каждой из этих производных показана на рисунке 4.1, где R — изменяемая группа.

В положении R находились разные углеводородные группы. Ни один из них не был более токсичным, чем NRB, поэтому была опробована другая стратегия. Во втором исследовании были рассмотрены различные кольцевые аналоги NRB. Ни один из этих различных аналогов кольца не оказался более токсичным, чем NRB. [ 12 ] Другой тип реакции, который был изучен, - это получение пролекарств. Эти пролекарства были синтезированы, чтобы преодолеть боязнь приманки. Целью исследования было создание пролекарства, которое имело бы лучший вкус, чем НРБ, и после попадания в организм метаболизировалось до НРБ. Использовались три разные стартовые структуры, показанные на рисунках 4.2, 4.3 и 4.4. На рисунках 4.5 и 4.6 показано, как из НРБ были синтезированы исходные структуры. Только соединение 19 (рис. 4.7) было многообещающим, поскольку оно задерживало появление симптомов и было более приятным на вкус для крыс (показано на рис. 4.8), но необходимо провести дополнительные исследования этого соединения, прежде чем его можно будет использовать. [ 12 ]

Доступные формы

[ редактировать ]

Различные стереоизомеры

[ редактировать ]

При синтезе норбормида в значительном количестве образуются пять из восьми возможных стереоизомеров, а именно все эндостереоизомеры и цис-экзо-стереоизомер. Большая часть эффективности норбормида обусловлена ​​транс-эндо-трео (LD50 = 0,50 мг/кг (крыса)) и цис-эндо-трео-изомерами (LD50 = 0,15 мг/кг (крыса)). Эти два изомера составляют примерно половину коммерческой смеси. [ 12 ]

Производные

[ редактировать ]

Были проведены исследования, в которых искали производные соединения норбормида, более токсичные. Добавление или замена разных групп никогда не приводило к значительно более токсичным соединениям. В большинстве случаев были получены соединения, существенно менее токсичные. [ 12 ] Проблемой использования норбормида в качестве родентицида является боязнь приманки. Это означает, что после того, как крыса съест немного приманки, крыса заболевает и избегает токсина, а также у нее должен быть плохой вкус. Недавние исследования были направлены на поиск пролекарств норбормида, которые медленно высвобождают токсикант и тем самым задерживают токсические эффекты. Были обнаружены пролекарства, которые, по-видимому, обладают этими свойствами. Последующие исследования необходимо провести для уточнения, прежде чем использование в конечном итоге станет возможным. [ 1 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Предполагается, что механизм сосудосуживающего эффекта опосредован модуляцией притока кальция. Этот приток кальция может привести к сокращению миоцитов. Вероятно, приток кальция опосредован рецепторами, связанными с фосфолипазой C (PLC), в миоцитах периферических артерий крысы. [ 13 ] [ 14 ]

Другое исследование Серджио Бовы и др. показали, что норбормид не вызывает сокращения гладких мышц дыхательных путей, мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта. Симптомы норбормида были очень похожи на симптомы более известных блокаторов входа Ca2+. Следовательно, норбормид не только видоспецифичен, но и тканеспецифичен. [ 15 ]

Норбормид оказывает сильное воздействие на митохондрии в клетке. Следовательно, норбормид переносится через внешнюю митохондриальную мембрану (ОММ) во внутреннее митохондриальное пространство. В этом месте или в матрице он создает пору перехода проницаемости (ППП). Этот ПТП представляет собой канал внутренней митохондриальной мембраны (ВММ), открытие которого приводит к увеличению проницаемости для ионов с размером исключения около 1500 Да. [ 16 ] Транспорт норборимида осуществляется транслокационным белком (TSPO), также известным как периферический бензодиазепиновый рецептор. TSPO селективен в отношении транспорта норбормида у крыс. На рисунке 6.1 показано решающее выравнивание LPSO крысы, мыши и морской свинки. Есть несколько различий в аминокислотах, но положение 113 очень похоже у разных видов и других видов, таких как собаки, люди и куры. Если у крысы в ​​положении 113 имеется метионин (М), то у других видов имеется аминокислота лейцин. Вероятно, это связано с разным объемом транспорта между крысами и другими видами. [ 16 ]

Метаболизм

[ редактировать ]

Токсикологические свойства соединения связаны с метаболическими путями, которые часто различаются у разных видов. По этой причине наблюдалась корреляция между токсичностью и метаболизмом, что позволило получить четкое представление о клеточном метаболизме как в условиях in vitro, так и in vivo. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Эксперимент in vitro

[ редактировать ]

Исследования in vitro препаратов печени крыс и других грызунов показали, что гидроксилирование является основным процессом метаболизма НРБ. Более того, метаболиты между полами крыс, по-видимому, отличались друг от друга. [ 5 ] Прежде всего, когда NRB инкубировали с фракцией S9 печени, наблюдалось несколько продуктов метаболизма. Фракция S9 определяется как «Фракция супернатанта, полученная из гомогената органа (обычно печени) центрифугированием при 9000 g в течение 20 минут в подходящей среде; эта фракция содержит цитозоль и микросомы». [ 20 ] Фракция S9 состоит из двух компонентов: компонента микросом, который включает изоформы цитохрома P450 (фаза I метаболизма) [ 21 ] и цитозольный компонент, содержащий трансферазы (метаболизм фазы II). [ 22 ] Смесь четырех активных эндо-изомеров НРБ (U, V, W и Y) после инкубации образовывала в печени S9 и цитозольных препаратах четырех основных метаболитов. Изомеры по отдельности не являются чистыми соединениями, но исследования чистого изомера V и смеси изомеров U и V показали, что каждый изомер подвергается метаболизму с образованием единого продукта у крыс. Масс-спектрометрия подтвердила, что все метаболиты имели массу, соответствующую гидроксилированному метаболиту NRB. Поскольку самки крыс более чувствительны к НРБ, чем самцы, уровень метаболитов у самок выше, чем у самцов. [ 5 ] Те же метаболиты были обнаружены у морских свинок, хотя уровень метаболизма у этих грызунов значительно ниже, чем у крыс. У мышей были обнаружены два метаболита: один метаболит V-изомера (V1), который также был обнаружен в крысиных препаратах, и другой, новый метаболит V-изомера (V2). (Рисунок 7.1) Эти данные подтверждают связь между чувствительностью к НРБ и выработкой различных типов и разных уровней метаболитов.

Эксперимент in vivo

[ редактировать ]

После сбора крови у крыс через 10 и 30 минут после перорального введения анализировали фракции плазмы и эритроцитов в поисках исходных соединений или гидроксилированных метаболитов. Однако ни того, ни другого обнаружено не было, что означает либо то, что всасывание не произошло, либо соединения подверглись быстрому выведению из организма. Образцы цельной крови определенно показали следы исходного соединения и метаболита (М3) с молекулярной массой 226 в образцах как самок, так и самцов крыс. Уровень этого метаболита оказался снова выше у самок крыс, чем у самцов. М3 не был обнаружен ни в одной другой ткани крыс или мышей. Это позволяет предположить, что М3 может образовываться микрофлорой кишечника крыс. [ 23 ] После перорального введения NRB исследование печени крыс и мышей выявило следы исходного соединения. Сравнивая уровни метаболитов у обоих полов и видов, у самок крыс было обнаружено значительно большее их количество, чем у самцов крыс или мышей. ВЭЖХ-хроматограммы препаратов печени самок и самцов крыс демонстрируют обнаружение четырех метаболитов (U1, V1, M1, M2). (Рисунок 7.2) Для их идентификации использовалась масс-спектрометрия, и это было легко сделать, поскольку содержание гидроксилированных метаболитов было на +16 а.е.м. выше, чем NRB. Эти исследования подтвердили, что метаболиты идентичны метаболитам, обнаруженным в препаратах in vitro. [ 5 ] [ 23 ] Метаболиты не были обнаружены в препаратах печени мышей. Более того, ни исходное соединение NRB, ни его метаболиты не были обнаружены в сердце после перорального введения как крысам, так и мышам. Отсутствие обнаруживаемых метаболитов означает, что НРБ способен вызывать летальный эффект при чрезвычайно низких уровнях. [ 23 ]

Побочные эффекты и воздействие на животных

[ редактировать ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Эффекты норбормида обусловлены эндо-изомерами, но экзо-изомеры R, T и X не оказали сократительного действия на гладкие мышцы артерий крысы. На мышцу оказывалось только расслабляющее воздействие. [ 5 ] В исследованиях Розковски на животных он показал, что эффекты, вызванные NRB, необратимы. [ 24 ] Другое исследование показало, что после сердечно-сосудистых эффектов у крыс, которых лечили норбормидом in vivo, наблюдалось угнетение дыхания. [ 25 ]

Воздействие на животных

[ редактировать ]

NRB особенно токсичен для крыс, но относительно безвреден для других грызунов и млекопитающих. У всех протестированных животных, а также в аорте крыс и внесосудистой гладкой мышечной ткани NRB проявляет сосудорасширяющие свойства в артериях. [ 13 ] Другим эффектом НРБ является стимуляция выработки кортикостерона и альдостерона в надпочечниках как крыс, так и мышей за счет усиления поздних стадий синтеза стероидных гормонов. [ 14 ]

Токсичность

[ редактировать ]

Уникальная токсичность NRB была определена путем проведения экспериментов на животных с использованием нескольких видов грызунов. Токсическую дозу вводили перорально. [ 26 ] Определенные в таблице данные LD50 иллюстрируют специфическую токсичность соединения. Крысы, особенно самки, испытывают действие токсина даже после введения небольшого количества НРБ. НРБ также токсичен для морских свинок и мышей, но в меньшей степени. Достоверной информации о значениях ЛД50 у человека нет. Хотя НРБ является родентицидом и особенно токсичен для бурых крыс, люди могут подвергаться воздействию НРБ при вдыхании и кожном контакте.

Воздействие Уровень острой токсичности Оральный LD50 (мг/кг)

  • Крыса (самец) 15
  • Крыса (самка) 5
  • Морская свинка 620
  • Мышь 2250

Исследования острой токсичности на крысах

[ редактировать ]

Смертельная доза NRB для крыс вызывает изменения в поведении, которые очень похожи на признаки, связанные с токсичностью цианида. Первые признаки токсичности НРБ проявляются примерно через десять минут после введения. Сначала у крыс начинают проявляться признаки повышенной двигательной активности и нарушения координации. Впоследствии задние конечности крыс ослабевают и становятся пепельными. Дыхание у них начинает затрудняться, и через короткий промежуток времени у крыс появляются серии судорожных движений. Спазм сопровождается смертью, которая наступает в течение 30 минут у лабораторных крыс-альбиносов и через два часа у диких животных. [ 24 ] После исследования изолированных сердец крыс в препаратах Лангендорфа (частый метод in vitro) NRB также оказался причиной серьезных видоизбирательных токсических эффектов на сердце крыс. [ 24 ] 2-10 мкг НРБ вводили в коронарный сосуд, что приводило к уменьшению кровотока, что сопровождалось уменьшением сердечных сокращений и снижением частоты сердечных сокращений. Крысиные сердца начали биться совершенно неравномерно. Эти необратимые эффекты были отмечены не в сердечной мышце (миокарде), как можно было ожидать, а непосредственно в коронарных артериях. [ 24 ] Кроме того, было подтверждено, что крысы, подвергнутые лечению НРБ, страдали от гипервентиляции с последующими сердечно-сосудистыми последствиями. [ 25 ] Недавние исследования продемонстрировали способность NRB активировать пору перехода митохондриальной проницаемости (MPTP) в изолированных препаратах крыс. Апоптоз и некроз клеток (помимо прочего) регулируются порами MPT. Понятно, что такая аномалия в митохондриальных мембранах приводит к проблемам клеточного метаболизма отравленного животного. [ 8 ]

Исследования токсичности на млекопитающих и птицах

[ редактировать ]

Представители рода Rattus очень чувствительны к НРБ, но другие животные не испытывают токсических эффектов. При более тщательном изучении доза норбормида в дозе 1000 мг/кг не вызывала каких-либо токсических признаков при пероральном введении кошкам, курам, собакам, обезьянам, мышам, свиньям и птицам. Это подтверждено в таблице ниже. Поэтому можно с уверенностью сказать, что NRB относительно безвреден для видов, не относящихся к крысам. [ 24 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Реннисон Д., Бова С., Кавалли М., Ричелли Ф., Зулиан А., Хопкинс Б., Бримбл М.А. (апрель 2007 г.). «Синтез и исследование активности аналогов крысиного селективного токсиканта норбормида». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (8): 2963–74. дои : 10.1016/j.bmc.2007.02.012 . ПМИД   17321141 .
  2. ^ Зулиан А., Петронилли В., Бова С., Даббени-Сала Ф., Карнелли Г., Кавалли М. и др. (июль 2007 г.). «Оценка молекулярной основы селективной для крыс индукции перехода митохондриальной проницаемости норбормидом» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Биоэнергетика 1767 (7): 980–8. дои : 10.1016/j.bbabio.2007.04.002 . hdl : 11577/3426374 . ПМИД   17509521 .
  3. ^ «40 CFR: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговых плановых количеств» (PDF) (изд. от 1 июля 2008 г.). Государственная типография . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2012 года . Проверено 29 октября 2011 г.
  4. ^ Телле Х.Дж. (1967). «Некоторые полевые наблюдения о приемлемости и эффективности норбормида для Rattus norvegicus». Кто/VBC . 67 (39): 10.
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж Равиндран С., Хопкинс Б., Бова С., Реннисон Д., Бримбл М., Тингл М. (январь 2009 г.). «Метаболизм норбормида in vitro в препаратах печени крыс, мышей и морских свинок». Экологическая токсикология и фармакология . 27 (1): 144–8. дои : 10.1016/j.etap.2008.09.007 . ПМИД   21783932 .
  6. ^ Бова С., Тревизи Л., Чима Л., Лучани С., Головина В., Карнелли Г. (февраль 2001 г.). «Сигнальные механизмы селективного сосудосуживающего действия норбормида на мелкие артерии крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 296 (2): 458–63. ПМИД   11160631 .
  7. ^ Кавалли М., Омичиуоло Л., Карьелли Г., Чима Л., Хопкинс Б., Бова С. (сентябрь 2004 г.). «Распределение сосудосуживающего и сосудорасслабляющего действия норбормида по сосудистому дереву крысы». Науки о жизни . 75 (18): 2157–65. дои : 10.1016/j.lfs.2004.04.022 . ПМИД   15325842 .
  8. ^ Jump up to: а б Ричелли Ф., Даббени-Сала Ф., Петронилли В., Бернарди П., Хопкинс Б., Бова С. (июнь 2005 г.). «Видоспецифическая модуляция перехода митохондриальной проницаемости норбормидом» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1708 (2): 178–86. дои : 10.1016/j.bbabio.2005.03.002 . ПМИД   15953474 .
  9. ^ Нильссон, Б., Стереохимия неактивного рацемата норбормида - селективного токсиканта для крыс. Acta Chemica Scandinavica, 1968. 22(2). ПМИД   5700784
  10. ^ Стил П.Дж., Бримбл М.А., Хопкинс Б., Реннисон Д. (май 2004 г.). «Два стереоизомера крысиного токсиканта норбормида». Acta Crystallographica Раздел C. 60 (Часть 5): o374-6. дои : 10.1107/S0108270104006845 . hdl : 10092/365 . ПМИД   15131397 .
  11. ^ Бримбл, Массачусетс, шт., 2004.
  12. ^ Jump up to: а б с д и Поос Г.И., Морбахер Р.Дж., Карсон Э.Л., Парагамян В., Пума Б.М., Расмуссен Ч.Р., Рошковски А.П. (июль 1966 г.). «Исследования структуры и активности селективного крысиного токсиканта норбормида». Журнал медицинской химии . 9 (4): 537–40. дои : 10.1021/jm00322a021 . ПМИД   5968018 .
  13. ^ Jump up to: а б Реннисон Д., Лайта О., Бова С., Кавалли М., Хопкинс Б., Линтикум Д.С., Бримбл М.А. (июль 2012 г.). «Разработка и синтез пролекарств крысиного селективного токсиканта норбормида». Биоорганическая и медицинская химия . 20 (13): 3997–4011. дои : 10.1016/j.bmc.2012.05.014 . ПМИД   22658693 .
  14. ^ Jump up to: а б Нери Г., Торторелла С., Андрейс П.Г., Бова С., Малендович Л.К., Циолковска А., Нуссдорфер Г.Г. (март 2003 г.). «Норбормид усиливает поздние этапы синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников крыс и мышей». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 84 (4): 479–83. дои : 10.1016/s0960-0760(03)00060-8 . ПМИД   12732293 . S2CID   10840313 .
  15. ^ Бова С., Кавалли М., Чима Л., Лучани С., Сапонара С., Сгарагли Г., Карьелли Г., Фузи Ф. (июнь 2003 г.). «Расслабляющие и блокирующие Ca2+-каналы свойства норбормида на несосудистых гладких мышцах крыс». Европейский журнал фармакологии . 470 (3): 185–91. дои : 10.1016/s0014-2999(03)01797-7 . ПМИД   12798957 .
  16. ^ Jump up to: а б Зулиан А., Силейките Дж., Петронилли В., Бова С., Даббени-Сала Ф., Карнелли Г., Реннисон Д., Бримбл М.А., Хопкинс Б., Бернарди П., Ричелли Ф. (декабрь 2011 г.). «Белок-транслокатор (периферический бензодиазепиновый рецептор) опосредует селективную у крыс активацию перехода митохондриальной проницаемости под действием норбормида» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Биоэнергетика 1807 (12): 1600–5. дои : 10.1016/j.bbabio.2011.08.007 . ПМИД   21889488 .
  17. ^ Митчелл-младший, Джоллоу-ди-джей, Поттер В.З., Дэвис, округ Колумбия, Джилетт-младший, Броди Б.Б. (октябрь 1973 г.). «Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 187 (1): 185–94. ПМИД   4746326 .
  18. ^ Хендерсон РФ (декабрь 1996 г.). «Видовые различия в обмене бензола» . Перспективы гигиены окружающей среды . 104 Приложение 6: 1173–5. дои : 10.1289/ehp.961041173 . ПМЦ   1469720 . ПМИД   9118889 .
  19. ^ Тингл, М.Д., Махмуд Р., Мэггс Дж.Л., Пирмохамед М., Парк Б.К. (ноябрь 1997 г.). «Сравнение метаболизма и токсичности дапсона у крыс, мышей и человека» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 283 (2): 817–23. ПМИД   9353403 .
  20. ^ Даффус Дж. Х., Нордберг М., Темплтон Д. М. (январь 2007 г.). «Словарь терминов, используемых в токсикологии, 2-е издание» . Чистая и прикладная химия . 79 (7): 1153–344. дои : 10.1351/pac200779071153 . S2CID   98296965 .
  21. ^ Грейм Х., Снайдер Р. (2008). Токсикология и оценка риска: всестороннее введение . Уайли-Интерсайенс. п. 387.
  22. ^ Фогель Г.Х. (2006). Открытие и оценка лекарств: анализы безопасности и фармакокинетики . Спрингер. п. 509.
  23. ^ Jump up to: а б с Равиндран С., Хопкинс Б., Бова С., Тингл М. (июль 2009 г.). «Метаболизм норбормида in vivo у крыс и мышей». Экологическая токсикология и фармакология . 28 (1): 147–51. дои : 10.1016/j.etap.2009.03.013 . ПМИД   21783995 .
  24. ^ Jump up to: а б с д и Рошковский А.П. (август 1965 г.). «Фармакологические свойства норбормида, селективного крысиного токсиканта». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 149 (2): 288–99. ПМИД   4953462 .
  25. ^ Jump up to: а б Елноски Дж., Лоулор Р. (сентябрь 1971 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты норбормида». Европейский журнал фармакологии . 16 (1): 117–9. дои : 10.1016/0014-2999(71)90065-3 . ПМИД   5157526 .
  26. ^ Рассел РУ. «Норбормид - специфическое для Rattus отравляющее вещество». Дж. Судебная медицина . 1965 : 80–83.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Norbormide&oldid=1224215967"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6c8fddff66e14ec253743d1c1f180b19__1715891520
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/6c/19/6c8fddff66e14ec253743d1c1f180b19.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Norbormide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)