хлорофацинон
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
2-[(4-Хлорфенил)фенилацетил]-1H - инден-1,3(2H ) -дион | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.020.912 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 23 Н 15 Cl О 3 | |
| Молярная масса | 374.82 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Хлорофацинон первого поколения -антикоагулянт — родентицид . Механизм действия приводит к внутреннему кровотечению из-за нефункциональных факторов свертывания крови. Его использовали в качестве токсина для борьбы с популяциями грызунов . оно классифицируется как чрезвычайно опасное вещество В Соединенных Штатах , как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования к отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или использовать его в значительных количествах. [ 1 ]
История
[ редактировать ]Французская компания Liphatech (ранее известная как Lipha), имевшая ранее опыт создания антикоагулянтов для лечения сердечных больных, создала хлорофацинон в 1961 году и назвала его «Розол». Хлорофацинон принадлежит к группе антикоагулянтов первого поколения, впервые разработанных в 1940-1960-х годах для борьбы с грызунами в наземной среде. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Его использование начало заменяться в 1970-х годах, наряду с использованием других родентицидов этой группы, более мощными родентицидами-антикоагулянтами второго поколения, когда в нескольких исследованиях была получена информация, указывающая на развитую резистентность грызунов к варфарину (еще одному антикоагулянту первого поколения). родентицид) в Северной Европе и США, а также обнаружена перекрестная резистентность ко всем родентицидам-антикоагулянтам первого поколения. Было обнаружено, что это вызвано единственным доминантным аутосомным геном, который увеличил потребность грызунов в витамине К (витамине, выработку которого в первую очередь подавляют антикоагулянты) в двадцать раз по сравнению с нормальным количеством. [ 5 ] Несмотря на то, что его использование сократилось, хлорофацинон все еще можно купить для использования в качестве родентицида, в ситуациях, когда обычные приманки для родентицидных целей использовать невозможно. [ 6 ]
Структура и физические свойства
[ редактировать ]Хлорофацинон представляет собой органическое соединение со следующим систематическим названием: (2-[2-(4-хлорфенил)-2-фенилацетил]индан-1,3-дион. Структура состоит из ацетильной группы , соединенной с одной стороны с индандионовым кольцом. К другой стороне присоединены две фенильные группы , одна из которых содержит хлорид, содержит один оптически активный углерод и поэтому встречается в виде двух энантиомеров .
закона Генри 5,12 х 10. Константа −7 атм-м3/моль предполагает низкий потенциал испарения из воды или почвы в атмосферу. Он относительно хорошо растворяется в органических растворителях, таких как гексан (854 мг/л при 25 °C) и метанол (786 мг/л при 25 °C), по сравнению с водой (3,43 мг/л при 25 °C). [ 4 ] [ 7 ]
| Появление | Бледно-желтый порошок |
| Температура плавления | 143,0 °С |
| Заявления об опасности | H360D: Может нанести вред нерожденному ребенку.
H300: Смертельно при проглатывании. H310: Смертельно при попадании на кожу. H330: Смертельно при вдыхании H372: Вызывает повреждение крови в результате длительного или повторный контакт H410: Очень токсично для водной флоры и фауны с долгосрочными последствиями. |
| Относительная плотность | 1,4301 г/мл |
| Давление пара | 4,76 х 10 −4 Еще при 23 °C |
| Константа закона Генри | 5,12 х 10 −7 atm-m3/mol |
| Поглощение УФ/Видимого света | ~260 нм и 315 нм |
Синтез
[ редактировать ]
Хлорофацинон может синтезироваться по разным механизмам. Ниже будет обсуждаться недавно изученный механизм (рис. 1). В этом синтезе хлорфацинон синтезируется с меньшим образованием побочных продуктов по сравнению с классическими механизмами.
В качестве исходного продукта в синтезе используется миндальная кислота 1 , поскольку она дешева и коммерчески доступна. Миндальная кислота реагирует с хлорбензолом 2 в присутствии SnCl 4 с образованием 85% фенилуксусной кислоты 3 . После этого фенилуксусную кислоту обрабатывают оксалилхлоридом при комнатной температуре с получением 6-хлор-2,2-дифенилацетилхлорида 4 . Для начала последней стадии синтеза, представляющей собой реакцию Фриделя-Крафтса ранее полученного соединения 4 с 1,3-индандионом 5 , очистка не требуется. Эта реакция дала конечный продукт, хлорофацинон 6 , без значительного количества дифацинона или других побочных продуктов. [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]
Хлорофацинон – родентицид-антикоагулянт первого поколения. Соединение представляет собой производное индандиона. Он действует как антагонист витамина К и оказывает антикоагулянтное действие, препятствуя печеночному синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания крови. [ 4 ] факторов свертывания крови II, VII, IX и X включает посттрансляционное карбоксилирование глутамата Синтез до γ-карбоксиглутамата ферментом γ-глутамилкарбоксилазой (GGCX). Остатки γ-карбоксиглутамата способствуют связыванию факторов свертывания крови с фосфолипидами кровеносных сосудов, тем самым ускоряя свертывание крови . Однако витамина К гидрохинон (КН 2 ) кофактор для протекания реакции карбоксилирования необходим . KH 2 превращается в эпоксид витамина K 2,3 (KO) во время реакции карбоксилирования. Кофактор KH 2 создается в рамках окислительно-восстановительного цикла витамина К. Хлорофацинон вмешивается в окислительно-восстановительный цикл витамина К, ингибируя эпоксидредуктазу витамина К (VKOR), интегральный мембранный белок, присутствующий в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Фермент играет жизненно важную роль в этом цикле. Каталитическая активность ВКОР необходима для восстановления КО до витамина К до КН 2 . Ингибирование ВКОР хлорофациноном предотвращает рециркуляцию витамина К из КО в КН 2 (рисунок 2). Поэтому поставка KH 2 в ткани уменьшится, что, в свою очередь, снизит активность карбоксилирования γ-глутамилкарбоксилазы. [ 9 ] [ 10 ] Это приводит к недостаточному карбоксилированию факторов свертывания крови, то есть они больше не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов и, таким образом, становятся биологически неактивными. [ 11 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Хлорофацинон всасывается через желудочно-кишечный тракт , а также может всасываться через кожу и дыхательную систему . [ 12 ] При пероральном приеме абсорбция хлорофацинона достигает максимума через 4–6 часов после первого приема. Период полураспада соединения составляет около 10 часов. Самые высокие концентрации хлорофацинона обнаруживаются в печени и почках. Повторное пероральное введение крысам предполагает биоаккумуляцию в печени. [ 4 ] Через 1–4 дня повторного воздействия достигается стационарная фаза. Время, необходимое для достижения устойчивой фазы, предполагает быстрое выведение хлорофацинона из организма. [ 7 ] Антикоагулянты быстро и преимущественно всасываются в кишечнике. Было обнаружено, что родентицид метаболизируется в печени. Метаболизм опосредован изоферментами цитохрома P450 кольца , и гидроксилирование также является важным этапом биотрансформации . Гидроксилирование происходит по фенильному и индандионильному кольцам. [ 13 ] эти метаболиты могут затем подвергаться конъюгации с глюкуроновой кислотой перед попаданием в системный кровоток с потенциальной энтерогепатической рециркуляцией . Печеночный метаболизм обычно двухфазный с быстрой начальной фазой и более продолжительной терминальной фазой. [ 9 ] Однако пути выведения метаболитов хлорофацинона до сих пор остаются плохо изученными. Основной путь выведения хлорофацинона — через фекалии (~95%), однако незначительное выведение (<1%) — через мочу и дыхание. 26% хлорофацинона выводится в течение восьми часов после воздействия через желчь. [ 4 ]
Эффективность
[ редактировать ]Хлорофацинон используется в качестве родентицида-антикоагулянта для борьбы с популяциями грызунов в наземной среде. Его высокая эффективность была доказана в исследованиях эффективности на крысах, мышах и бобрах. [ 14 ] [ 15 ] Из четырех токсикантов стрихнина, фосфида цинка, хлорофацинона и дифацинона эффективность хлорофацинона оказалась самой высокой в борьбе с популяциями горных бобров. Хронический прием меньших доз с течением времени оказывается более токсичным, чем острый прием той же дозы, что является общей чертой антикоагулянтов-родентицидов. [ 16 ]
Воздействие на животных
[ редактировать ]Хлорофацинон, принадлежащий к группе родентицидов-антикоагулянтов первого поколения, оказывает на животных те же симптомы, что и другие химические вещества этой категории. В частности, после нескольких проглатывания целевым животным (чаще всего грызуном), он нарушает свертывание крови и приводит к внутреннему кровотечению, что в конечном итоге приводит к смерти в течение 5–7 дней. Этот эффект обусловлен ингибированием родентицидом фермента витамина К(1)-2,3 эпоксидредуктазы (ВКОР), который отвечает за синтез витамина К и, следовательно, факторов свертывания крови II, VII, IX и X, факторов, имеющих решающее значение для свертывание крови, отсутствие которого со временем приводит к массовым кровоизлияниям внутри животного. Хотя внутреннее кровотечение является обычной причиной смерти при применении этой категории родентицидов, было также показано, что хлорофацинон вызывает дополнительные сердечно-легочные или неврологические симптомы у лабораторных крыс, что часто приводит к их смерти до возникновения значительного кровотечения. [ 5 ] [ 17 ]
Токсичность
[ редактировать ]Хлорофацинон классифицируется как высокотоксичное вещество при пероральном, дермальном или ингаляционном введении млекопитающим, подпадающее под категорию токсичности I. Он не вызывает раздражения кожи или глаз или кожного сенсибилизатора (категория токсичности IV). [ 4 ] При случайном воздействии на ягнят наблюдались такие симптомы, как носовое кровотечение , респираторный дистресс , а также отек лица и шеи. Вскрытие двух больных ягнят показало, что все органы имели бледный вид, особенно печень, а легкие были тяжелее, чем обычно, и имели слегка коричневатый оттенок. [ 18 ] У четырех бобров, подвергшихся воздействию хлорофацинона в дозе 2,13 ± 0,4 мг/кг, наблюдались кровотечения изо рта, одышка и судороги, бобры погибли в течение 15 дней после воздействия. [ 16 ] Исследования на крысах показали, что крысы-самцы испытывают более глубокие последствия, чем крысы-самки. Птицы не так чувствительны к хлорофацинону, как млекопитающие, но они все равно могут испытывать от него сублетальные эффекты, такие как наружное кровотечение, внутренняя гематома и увеличение времени свертывания крови. К общетоксическим симптомам относятся одышка, вялость, кровотечения из носа и уретральные кровотечения. [ 4 ]
Значения LD 50 для разных видов:
| Разновидность | Значение ЛД 50 (мг/кг) |
| Самец крысы | 3.15 |
| Самка крысы | 10.95 |
| Кролик | 0.329 |
| Чернохвостая луговая собачка | 1.94 |
| Северный боббелый | 258 |
| Красный червь | >300 |
В базе данных SENSOR-пестицидов зарегистрировано 12 случаев воздействия хлорофацинона на человека в период с 1998 по 2011 год. Один из них был случай средней степени тяжести, когда работник, занимающийся изоляцией, подвергся воздействию пыли хлорофацинона путем прикосновения и/или вдыхания ее. У рабочего возникла дрожь, лихорадка и рвота, а также респираторные, неврологические, желудочно-кишечные, почечные и сердечно-сосудистые симптомы. Другой случай произошел с домовладельцем, у которого возникла одышка и кашель после случайного вдоха хлорофацинона. Никаких оценок канцерогенности хлорофацинона не проводилось, поскольку хроническое воздействие маловероятно. [ 4 ]
Экологический риск
[ редактировать ]Чтобы контролировать популяцию таких животных, как луговые собачки , карманные суслики , горные бобры и суслики , приманку с хлорофациноном распределяют в отверстиях нор или на земле рядом с норами. Хотя каждое место обитания покрыто травой или галькой, чтобы избежать воздействия нецелевых организмов, а хлорофацинон вряд ли попадет в почву, нецелевые организмы все равно могут подвергнуться воздействию хлорофацинона при поедании приманки. Хищники также могут поедать животных, отравленных хлорофациноном, что классифицируется как вторичное воздействие, хотя для получения смертельной дозы необходимо съесть несколько отравленных животных . Концентрация антикоагулянта снижается в десять раз при вторичном воздействии и даже больше, когда хищник поедает еще и неотравленную добычу. [ 16 ] Риску заражения подвергаются в основном мелкие зерноядные животные, которые живут в одной норе с целевым животным. В исследовании, обобщенном USEPA (2004), приманки с хлорофациноном использовались для борьбы с калифорнийскими сусликами на пастбищах, а нецелевые мыши-олени и карманные мыши Сан-Хоакина были обнаружены мертвыми, причем по крайней мере 86% смертей, вероятно, были вызваны воздействием приманки. Риск воздействия хлорофацинона на птиц минимален, а воздействие на водные и наземные растения считается незначительным. [ 4 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «40 CFR: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговых плановых количеств» (PDF) (изд. от 1 июля 2008 г.). Государственная типография . Проверено 29 октября 2011 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Родентициды: история возникновения и опасности | Безопасная борьба с грызунами» . Проверено 14 марта 2024 г.
- ^ «История» . liphatech.com . Проверено 14 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Лемей А., Маккаскилл М., Уоррен Дж., Холл, Т.С., Пас Л., Делиберто С., Руэлл Э., Уимберли (март 2023 г.). «Использование хлорофацинона в борьбе с ущербом дикой природе» (PDF) .
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б Хадлер М., Бакл А. (1992). «Сорок пять лет антикоагулянтов-родентицидов – тенденции прошлого, настоящего и будущего» (PDF) . п. 36.
- ^ «Розол Трекинговый порошок» . liphatech.com . Проверено 14 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Оценка активных веществ; Продление одобрения; Отчет об оценке; Хлорофацинон» . Июль 2016.
- ^ Чук, Рене; Бартель, Александр; Штрёль, Дитер (01 января 2011 г.). «Альтернативный и эффективный путь к хлорофацинону» . Журнал естественных исследований Б. 66 (1): 95–97. дои : 10.1515/znb-2011-0116 . ISSN 1865-7117 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван ден Бринк Н.В., Эллиотт Дж.Э., Шор РФ, Раттнер Б.А. (2017). Антикоагулянты, родентициды и дикая природа . Спрингер. стр. 87–108.
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Галстук, Цзянь-Ке; Стаффорд, Даррел В. (2008), «Структура и функция эпоксидредуктазы витамина К» , Витамины и гормоны , 78 , Elsevier: 103–130, doi : 10.1016/s0083-6729(07)00006-4 , ISBN 978-0-12-374113-4 , PMID 18374192 , получено 14 марта 2024 г.
- ^ Фьюри, Брюс; Бушар, Бет А.; Фьюри, Барбара К. (1999). «Витамин К-зависимый биосинтез γ-карбоксиглутаминовой кислоты» . Кровь . 93 (6): 1798–1808. дои : 10.1182/blood.v93.6.1798.406k22_1798_1808 . ПМИД 10068650 . Проверено 14 марта 2024 г.
- ^ Ташева М. (1995). «Антикоагулянты-родентициды, критерии экологического здоровья 175» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения.
- ^ Ю, СС; Аталлах, Ю.Х.; Уитакр, DM (1 ноября 1982 г.). «Метаболизм и распределение дифацинона у крыс и мышей» . Метаболизм и распределение лекарств . 10 (6): 645–648. ISSN 0090-9556 . ПМИД 6130915 .
- ^ Уиссон, Десли А.; Куинн, Джессика Х.; Коллинз, Келли; Энгилис, Эндрю (2004). «Разработка стратегии управления по сокращению воздействия крышной крысы Rattus rattus на певчих птиц, гнездящихся в открытой чашке, в прибрежных лесах Калифорнии» . Материалы конференции по позвоночным вредителям . 21 (21). ISSN 0507-6773 .
- ^ Питт, Уильям К.; Дрисколл, Лаура К.; Сугихара, Роберт Т. (апрель 2011 г.). «Эффективность родентицидных приманок для борьбы с тремя инвазивными видами грызунов на Гавайях» . Архив загрязнения окружающей среды и токсикологии . 60 (3): 533–542. Бибкод : 2011ArECT..60..533P . дои : 10.1007/s00244-010-9554-x . ISSN 1432-0703 . ПМИД 20552335 .
- ^ Перейти обратно: а б с Арджо, Венди; Нолти, Дейл (9 мая 2004 г.). «Оценка эффективности зарегистрированных средств подземной травли для борьбы с горным бобром (Aplodontia rufa)» . Служба дикой природы Министерства сельского хозяйства США: публикации сотрудников . 23 (5): 425. Бибкод : 2004CrPro..23..425A . дои : 10.1016/j.cropro.2003.09.011 .
- ^ Пелфрен А.Ф. (2001). «Хлорофацинон – обзор | Темы ScienceDirect» .
- ^ Пьеро, Фабио Дель; Поппенга, Роберт Х. (сентябрь 2006 г.). «Воздействие хлорофацинона, вызывающее эпизоотию острого смертельного кровотечения у ягнят» . Журнал ветеринарных диагностических исследований . 18 (5): 483–485. дои : 10.1177/104063870601800512 . ISSN 1040-6387 . ПМИД 17037620 .